Финеренон (Finerenonum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Финеренон
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Финеренон
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Финеренон
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Финеренон

Финеренон является нестероидным антагонистом минералокортикоидных рецепторов.

Финеренон представляет собой кристаллический порошок от белого до желтого цвета, который практически нерастворим в воде и умеренно растворим в 0,1М растворе соляной кислоты, этаноле и ацетоне.

Молекулярная масса: 378,43 Да.

Механизм действия

Финеренон является нестероидным селективным антагонистом минералокортикоидных рецепторов, которые активируются альдостероном и кортизолом и регулируют транскрипцию генов. Финеренон блокирует опосредованную минералокортикоидными рецепторами реабсорбцию натрия и чрезмерную активацию минералокортикоидных рецепторов как в эпителиальных (например, почки), так и в не эпителиальных (например, сердце и кровеносные сосуды) тканях. Считается, что чрезмерная активация минералокортикоидных рецепторов способствует фиброзу и воспалению. Финеренон обладает высокой эффективностью и селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов и не имеет значимого сродства к андрогенным, гестагенным, эстрогенным и глюкокортикоидным рецепторам.

Фармакодинамика

В ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD с участием взрослых пациентов с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2, на 4-м мес скорректированное по плацебо относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (UACR) у пациентов, рандомизированных в группу терапии финереноном, составляло 31% (95% ДИ: 29%; 34%) и 32% (95% ДИ: 30%; 35%) соответственно и оставалось стабильным на протяжении обоих исследований.

В ходе исследования ARTS DN — рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования IIb фазы по подбору оптимальной дозы с участием взрослых пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом типа 2, на 90-й день скорректированное по плацебо относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче составляло 25% и 38% у пациентов, получавших терапию финереноном соответственно в дозах 10 и 20 мг 1 раз/сут. У пациентов, получавших терапию финереноном, через 1 мес средние показатели сАД и дАД снижались на 3 мм рт. ст. и на 1–2 мм рт. ст. соответственно и оставались стабильными в дальнейшем.

Электрофизиология сердца

При дозе, в 2 раза превышающей максимальную одобренную рекомендуемую дозу, финеренон не удлиняет интервал QT в какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Показатели экспозиции финеренона увеличивались пропорционально в диапазоне доз от 1,25 до 80 мг (составляющих от 0,06 от максимальной одобренной рекомендуемой дозы до в 4 раза ее превышающих). Равновесное состояние финеренона достигалось после 2 дней применения. У пациентов после применения финеренона в дозе 20 мг расчетное среднее геометрическое значение C_max, md (multiple dose, многократное применение) в равновесном состоянии составляло 166 мкг/л, а среднее геометрическое значение AUC_τ, mdв равновесном состоянии — 718 мкг·ч/л.

Всасывание

После перорального применения финеренон полностью всасывается, но подвергается метаболизму, в результате чего абсолютная биодоступность составляет 44%. Показатели C_max финеренона достигались через 0,5–1,25 ч после его применения.

Влияние приема пищи. Одновременное применение с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров не оказывало какого-либо клинически значимого влияния на показатели AUC финеренона.

Распределение

V_ss финеренона — 52,6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови in vitro составляет 92%, преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Элиминация

Показатель конечного T_1/2 финеренона составляет примерно 2–3 ч, а системного клиренса из крови — примерно 25 л/ч.

Метаболизм. Финеренон метаболизируется преимущественно с участием фермента CYP3A4 (90%) и в меньшей степени фермента CYP2C8 (10%) с образованием неактивных метаболитов.

Выведение. Примерно 80% от введенной дозы выводится с мочой (в неизмененном виде <1%) и приблизительно 20% с калом (в неизмененном виде <0,2%).

Особые группы пациентов

Какого-либо клинически значимого влияния возраста (диапазон: от 18 до 86 лет), пола, расовой/этнической принадлежности (европеоиды, пациенты азиатского происхождения, негроиды и пациенты испанского/латиноамериканского происхождения) или массы тела (диапазон: от 54 до 126 кг) на фармакокинетические параметры финеренона не выявлено.

Почечная недостаточность. Не выявлено каких-либо клинически значимых различий в показателях AUC или C_max финеренона у пациентов со значениями расчетной СКФ от 15 до <90 мл/мин/1,73 м² по сравнению с таковыми у пациентов со значениями расчетной СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м². Рекомендации по режиму дозирования, установленному на основании значения расчетной СКФ и уровня калия в сыворотке крови, см. в разделе «Способ применения и дозы».

Печеночная недостаточность. Какого-либо клинически значимого изменения показателей экспозиции финеренона у пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не выявлено.

У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) средние показатели AUC финеренона повышались на 38%, а C_max оставались неизменными по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе.

Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени (класс Cпо классификации Чайлд-Пью) на показатели экспозиции финеренона не изучалось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования и подходы, основанные на использовании моделирования

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A. Предполагается, что одновременное применение итраконазола (сильного ингибитора изофермента CYP3A4) будет повышать показатели AUC финеренона на >400%.

Умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение эритромицина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) повышало средние показатели AUC и C_max финеренона на 248% и 88% соответственно. Одновременное применение верапамила (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) повышало средние показатели AUC и C_max финеренона на 170% и 122% соответственно.

Слабые ингибиторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение амиодарона (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) повышало показатели AUC финеренона на 21%.

Сильные или умеренные индукторы изоферментов CYP3A. Предполагается, что одновременное применение эфавиренза (умеренного индуктора изофермента CYP3A4) и рифампицина (сильного индуктора изофермента CYP3A4) будет снижать показатели AUC финеренона на 80% и 90% соответственно.

Субстраты изофермента CYP3A4. Одновременное применение многократных доз финеренона 40 мг 1 раз/сут с мидазоламом (чувствительным субстратом изофермента CYP3A4) повышало средние показатели AUC (мидазолама) на 31% при отсутствии влияния на показатели C_max. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров мидазолама не наблюдалось при одновременном применении с многократными дозами финеренона 20 мг 1 раз/сут.

Субстраты изофермента CYP2C8. Одновременное применение многократных доз финеренона 40 мг 1 раз/сут с репаглинидом (чувствительным субстратом изофермента CYP2C8) повышало средние показатели AUC и C_max репаглинида на 59% и 30% соответственно. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров репаглинида не наблюдалось при одновременном применении с многократными дозами финеренона 20 мг 1 раз/сут.

Другие ЛС. При одновременном применении с финереноном не наблюдалось и не прогнозировалось каких-либо клинически значимых изменений в показателях фармакокинетических параметров следующих ДВ: S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9), дигоксина (субстрата P-gp) и розувастатина (субстрата BCRP и OATP). При одновременном применении с гемфиброзилом (сильным ингибитором изофермента CYP2C8) каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров финеренона не наблюдалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Финеренон не продемонстрировал генотоксического потенциала в тесте in vitro на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), в тесте in vitro на выявление хромосомных аберраций на культивируемой линии клеток V79 китайского хомячка, а также в микроядерном тесте на мышах in vivo.

В ходе 2-летних исследований канцерогенности финеренон не продемонстрировал статистически значимого увеличения опухолевого ответа у крыс линии Wistar или у мышей линии CD1. У самцов мышей наблюдалось численное увеличение количества аденом из клеток Лейдига при дозе, при которой показатели экспозиции в 10 раз превышали показатели AUC_{unbound (несвязанной фракции)} у человека; такое увеличение не считается клинически значимым.

Применение финеренона не вызывало нарушения фертильности у самцов крыс, но вызывало нарушения фертильность у самок крыс при показателях AUC, в 9 раз превышающих максимальные показатели экспозиции у человека.

Клинические исследования

Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом типа 2

Исследования FIDELIO-DKD (NCT: 02540993) и FIGARO-DKD (NCT: 02545049) представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые исследования с участием взрослых пациентов с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2. Для участия в исследовании FIDELIO-DKD пациентам необходимо было иметь либо соотношение альбумина к креатинину в моче от 30 до <300 мг/г, показатель расчетной СКФ от 25 до <60 мл/мин/1,73 м² и диабетическую ретинопатию, либо соотношение альбумина к креатинину в моче ≥300 мг/г и показатель расчетной СКФ от 25 до <75 мл/мин/1,73 м², для соответствия критериям включения. Для участия в исследовании FIGARO-DKD пациентам необходимо было иметь соотношение альбумина к креатинину в моче от 30 до <300 мг/г и показатель расчетной СКФ от 25 до 90 мл/мин/1,73 м², или соотношение альбумина к креатинину в моче ≥300 мг/г и показатель расчетной СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м².

Из обоих исследований были исключены пациенты с диагностированным значимым недиабетическим заболеванием почек. На момент проведения обследования все пациенты должны были иметь уровень калия в сыворотке крови ≤4,8 мЭкв/л и получать соответствующую стандартам клинической практики базовую терапию, включая терапию максимально переносимой дозой ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина. Пациенты с клиническим диагнозом хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса и стойкими симптомами (классы II–IV по классификации NYHA) были исключены. Начальная доза финеренона определялась на основании показателей расчетной СКФ, полученных при обследовании (10 мг 1 раз/сут для пациентов с показателем расчетной СКФ от 25 до <60 мл/мин/1,73 м² и 20 мг 1 раз/сут для пациентов с показателем расчетной СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²). В ходе исследования дозу финеренона можно было титровать; целевая доза составляла 20 мг/сут.

Первичной целью исследования FIDELIO-DKD было определить, снижает ли применение финеренона частоту устойчивого снижения показателя расчетной СКФ на ≥40%, почечной недостаточности (определяемой как длительный диализ, трансплантация почки или устойчивое снижение показателя расчетной СКФ до <15 мл/мин/1,73 м²) или наступления смерти по причине почечной недостаточности. Вторичной конечной точкой являлся комбинированный показатель, включающий время до первого случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью.

Первичной целью исследования FIGARO-DKD было определить, сокращает ли применение финеренона период времени до первого случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. Вторичной конечной точкой являлся комбинированный показатель, включающий время до развития почечной недостаточности, устойчивого снижения показателя расчетной СКФ на ≥40% по сравнению с исходным уровнем в течение по крайней мере 4 нед или время до наступления смерти по причине почечной недостаточности.

В ходе исследования FIDELIO-DKD в общей сложности 5674 пациента были рандомизированы в отношении терапии финереноном (N=2833) или применения плацебо (N=2841); медиана периода последующего наблюдения составляла 2,6 года. Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 66 лет; 70% пациентов были мужского пола. В общей популяции исследования 63% пациентов были европеоидами, 25% — азиатского происхождения и 5% — негроидами. На исходном уровне средний показатель расчетной СКФ составлял 44 мл/мин/1,73 м², при этом у 55% пациентов показатель расчетной СКФ составлял <45 мл/мин/1,73 м². Медиана значений соотношения альбумина к креатинину в моче составляла 852 мг/г; средний уровень HbA_1c составлял 7,7%; а средний показатель АД составлял 138/76 мм рт. ст. Приблизительно 46% пациентов имели в анамнезе атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, а 8% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. На исходном уровне 99,8% пациентов получали терапию ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина. Приблизительно 97% пациентов получали терапию противодиабетическими ЛС (инсулином — 64,1%, бигуанидами — 44%, агонистами рецепторов ГПП-1 — 7%, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — 5%), 74% — получали терапию статинами, а 57% — антитромботическими ЛС.

В ходе исследования FIGARO-DKD в общей сложности 7352 пациента были рандомизированы в отношении терапии финереноном (N=3686) или применения плацебо (N=3666); период последующего наблюдения составлял 3,4 года. По сравнению с исследованием FIDELIO-DKD, в исследовании FIGARO-DKD показатель расчетной СКФ на исходном уровне был выше (средний показатель расчетной СКФ составлял 68 мл/мин/1,73 м², при этом у 62% пациентов показатель расчетной СКФ был ≥60 мл/мин/1,73 м²) и медиана значений соотношения альбумина к креатинину в моче была ниже (308 мг/г). В остальном исходные характеристики пациентов и базовой терапии в обоих исследованиях были сходны.

Согласно результатам исследования FIDELIO-DKD, приведенным в таблице 1, применение финеренона снижало частоту достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей устойчивое снижение показателя расчетной СКФ на ≥40%, почечной недостаточности или наступления смерти по причине почечной недостаточности (отношение рисков: 0,82; 95% ДИ: 0,73; 0,93); p=0,001). Эффект лечения (разницу между группами терапии) отражало снижение частоты устойчивого снижения показателя расчетной СКФ на ≥40% и прогрессирования до почечной недостаточности. В ходе исследования произошло несколько случаев наступления смерти по причине почечной недостаточности. Применение финеренона также снижало частоту достижения вторичной комбинированной конечной точки, включающей показатели периода времени до наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (отношение рисков: 0,86; 95% ДИ: 0,75; 0,99; p=0,034) (см. таблицу 1). Эффект лечения отражало снижение частоты наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. Эффект лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам в целом был сопоставим во всех подгруппах.

Согласно результатам исследования FIGARO-DKD, приведенным в таблице 1, применение финеренона снижало частоту достижения первичной комбинированной конечной точки, включающей показатели времени до наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности (отношение рисков: 0,87; 95% ДИ: 0,76; 0,98; p=0,026). Эффект лечения был обусловлен в основном влиянием на частоту госпитализации в связи с сердечной недостаточностью, хотя в эффект лечения также вносил вклад показатель частоты наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений. Эффект лечения по первичной комбинированной конечной точке в целом был сопоставим во всех подгруппах, включая пациентов с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них. Результаты по вторичной комбинированной конечной точке, связанной с почечной недостаточностью, также приведены в таблице 1.

Таблица 1

Анализ данных по первичным и вторичным конечным точкам, определяемым по времени до наступления события (и их отдельным компонентам), полученных в ходе исследований 3-й фазы FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD

N = количество пациентов, n = количество пациентов с событием.

*Значение p: двустороннее значение p, рассчитанное с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

Примечание: время до наступления первого события анализировали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Для пациентов с несколькими событиями в комбинированной конечной точке учитывалось только первое событие. Суммы количества первых событий по отдельным компонентам не равны количеству событий в комбинированной конечной точке.

Сердечная недостаточность (показатель ФВЛЖ ≥40%)

Исследование FINEARTS-HF (NCT: 04435626) представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с участием взрослых пациентов с сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA) с подтвержденным показателем ФВЛЖ ≥40%. На момент проведения обследования и рандомизации пациенты должны были иметь показатель расчетной СКФ ≥25 мл/мин/1,73 м² и уровень калия в сыворотке крови ≤5,0 мЭкв/л, а также получать основное медикаментозное лечение по поводу сердечной недостаточности, включая применение диуретиков. Первичной конечной точкой являлся комбинированный показатель, включающий наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и общее количество (первичных и повторных) событий, связанных с сердечной недостаточностью, которые включали госпитализацию в связи с сердечной недостаточностью и неотложные обращения за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью.

В исследовании FINEARTS-HF были проведен анализ данных 6001 пациента; 3003 пациента были рандомизированы в отношении терапии финереноном, а 2998 — в отношении применения плацебо; медиана периода последующего наблюдения составляла 2,7 года. В исследование были включены 3247 (54%) пациентов с событием сердечной недостаточности, произошедшим в течение последних 3 мес, в том числе 1219 (20%) пациентов, рандомизированных во время госпитализации или в течение 7 дней после события сердечной недостаточности. Начальная доза финеренона составляла 10 мг у пациентов с показателем расчетной СКФ ≥25 до <60 мл/мин/1,73 м² и 20 мг у пациентов с показателем расчетной СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м²; в обеих группах дозу титровали до достижения целевой дозы в 20 и 40 мг соответственно. На 6-м мес приблизительно 65% пациентов достигли их целевой дозы. В популяции исследования 79% пациентов были европеоидами, 17% — азиатского происхождения и 1,5% — негроидами. На момент включения в исследование средний возраст пациентов составлял 72 года; 46% пациентов были женского пола. На исходном уровне средний показатель ФВЛЖ составлял 53%, при этом у 64% пациентов показатель ФВЛЖ был ≥50%; 69% и 30% пациентов были отнесены ко II и III классу по классификации NYHA соответственно. Средний показатель АД составлял 129/75 мм рт. ст., а средний ИМТ — 30 кг/м². Медиана показателя NT-proBNP (N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида) составлял 1041 пг/мл, а средний показатель расчетной СКФ — 62 мл/мин/1,73 м², при этом у 48% пациентов показатель расчетной СКФ был <60 мл/мин/1,73 м². На момент проведения обследования/на исходном уровне фибрилляция предсердий была выявлена на ЭКГ у 38% пациентов; 41% пациентов имели сахарный диабет. Большинство пациентов (87%) получали терапию петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ или АРА (79% пациентов), или АРА и ингибитором неприлизина (9% пациентов), а 14% пациентов получали терапию ингибиторами SGLT2.

Применение финеренона снижало риск достижения первичной комбинированной конечной точки по сравнению с таковым при применении плацебо (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,74; 0,95; p=0,007) (см. таблицу 2). При графической оценке кривые событий для финеренона и плацебо расходились на ранних сроках и продолжали расходиться в течение всего периода исследования. Применение финеренона снижало риск достижения вторичной конечной точки — общего количества событий, связанных с сердечной недостаточностью (госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью) — по сравнению с таковым при применении плацебо (ОР 0,82; 95% ДИ: 0,71; 0,94; p=0,006). Эффект лечения (разница между группами терапии) по первичной конечной точке был сходным во всех заранее определенных подгруппах, включая пол, показатель ФВЛЖ, класс по классификации NYHA, показатель расчетной СКФ; период времени, прошедший с момента последнего события сердечной недостаточности; терапию ингибиторами SGLT2 и наличие сахарного диабета.

Таблица 2

Анализ данных по первичной конечной точке (и ее отдельным компонентам) и вторичной конечной точке, полученных в ходе исследования 3 фазы FINEARTS-HF

n = количество пациентов с событием; RR (rate ratio) = отношение частот; HR (hazard ratio) = отношение рисков.

*Общее количество событий, связанных с сердечной недостаточностью (госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью), являлось заранее определенной вторичной конечной точкой.

Финеренон показан для снижения риска:

- устойчивого снижения показателя расчетной СКФ, развития терминальной стадии почечной недостаточности, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у взрослых пациентов с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2;

- наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, необходимости госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью с показателем ФВЛЖ ≥40%.

Применение финеренона противопоказано у пациентов:

- с гиперчувствительностью к финеренону (см. «Побочные действия»);

- одновременно получающих терапию сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. «Взаимодействие»);

- с надпочечниковой недостаточностью.

Беременность

Обзор рисков. Какие-либо доступные данные по применению финеренона у женщин в период беременности, позволяющие оценить ассоциированный с его применением риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. Результаты исследований на животных продемонстрировали токсическое действие на внутриутробное развитие при показателях экспозиции, приблизительно в 2 раза превышающих ожидаемые показатели экспозиции у человека (см. Данные, полученные на животных). Клиническая значимость подобных результатов не определена.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетальной токсичности на крысах применение финеренона приводило к снижению массы плаценты и признакам токсического действия на плод, включая снижение массы тела плода и замедление оссификации, при дозе 10 мг/кг/сут, оказывающей токсическое действие на организм самок, что соответствует показателям AUC_unbound, по крайней мере в 7 раз превышающим таковые у человека. При дозе 30 мг/кг/сут наблюдалось повышение частоты нарушений развития внутренних органов и скелета (незначительный отек, укорочение пуповины, незначительно увеличенный родничок), а у одного плода наблюдались множественные пороки развития, включая редкий порок развития (двойная дуга аорты), при показателях AUC_unbound, примерно в 10 раз превышающих таковые у человека при дозе 40 мг и примерно в 25 раз превышающих таковые у человека при дозе 20 мг. Дозы, при которых не наблюдалось каких-либо нарушений (низкая доза у крыс, высокая доза у кроликов), обеспечивали 4–5-кратный запас по безопасности по отношению к показателям AUC_unbound, ожидаемым у человека.

В ходе исследования токсического действия на пре- и постнатальное развитие у крыс, подвергавшихся воздействию в период беременности и лактации, наблюдалось повышение смертности потомства и другие нежелательные эффекты (снижение массы тела детенышей, задержка развертывания ушных раковин) при показателях экспозиции, примерно в 2 или 4 раза превышающих показатели AUC_unbound, ожидаемые у человека при дозах 40 и 20 мг соответственно. Кроме того, у потомства наблюдалось незначительное повышение двигательной активности при отсутствии других нейроповеденческих изменений, начиная с показателей экспозиции, примерно в 2 или 4 раза превышающих показатели AUC_unbound, ожидаемые у человека при дозах 40 и 20 мг соответственно. Доза, при которой не наблюдалось каких-либо нарушений, обеспечивала примерно 2-кратный запас по безопасности по отношению к показателям AUC_unbound, ожидаемым у человека при дозе 20 мг, и находилась в пределах диапазона терапевтических значений при дозе 40 мг.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии финеренона или его метаболита в женском грудном молоке, его (их) влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. В ходе исследования токсического действия на пре- и постнатальное развитие у крыс наблюдалось повышение смертности потомства и снижение массы тела детенышей при показателях экспозиции, примерно в 2 раза превышающих показатели AUC_unbound, ожидаемые у человека. Подобные результаты свидетельствуют о том, что финеренон присутствует в молоке лактирующих крыс (см. Беременность). Если финеренон присутствует в молоке лактирующих животных, есть вероятность, что он будет присутствовать и в женском грудном молоке. В связи с потенциальным риском для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при экспозиции финеренона, следует избегать грудного вскармливания во время терапии финереноном и в течение 1 дня после ее завершения.

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза финеренона зависит от показателя расчетной СКФ пациента:

- ≥60 мл/мин/1,73 м² — 20 мг, перорально, 1 раз/сут;

- ≥25 и <60 мл/мин/1,73 м² — 10 мг, перорально, 1 раз/сут;

- <25 мл/мин/1,73 м² — начинать применение финеренона не рекомендуется.

Для пациентов, у которых возникают трудности при применении финеренона в виде таблеток (не могут проглотить таблетку целиком), допускается измельчение таблетки и смешивание полученного порошка с водой или мягкой пищей, например яблочным пюре, непосредственно перед применением (см. «Фармакология»).

Следующий серьезный побочный эффект описан в разделе «Меры предосторожности»:

- гиперкалиемия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Хроническая болезнь почек, ассоциированная с сахарным диабетом типа 2. Безопасность применения финеренона у пациентов с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2, оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых базовых исследований 3-й фазы FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, в которых в общей сложности 6510 пациентов получали терапию финереноном в дозе 10 или 20 мг 1 раз/сут со средней продолжительностью лечения 2,2 и 2,9 года соответственно.

В целом возникновение серьезных побочных эффектов наблюдалось у 32% пациентов, получавших терапию финереноном, и у 34% пациентов, получавших плацебо, в ходе исследования FIDELIO-DKD; в ходе исследования FIGARO-DKD были получены аналогичные результаты. Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло также у сходного процента пациентов в обоих исследованиях (6–7% пациентов, получавших терапию финереноном, и 5–6% пациентов, получавших плацебо).

Наиболее часто возникающим побочным эффектом, о котором сообщалось у ≥10% пациентов, была гиперкалиемия (см. «Меры предосторожности»). В обоих исследованиях частота случаев госпитализации в связи с развитием гиперкалиемии в группе терапии финереноном составляла 0,9% по сравнению с 0,2% в группе плацебо. В обоих исследованиях развитие гиперкалиемии привело к окончательному прекращению терапии у 1,7% пациентов, получавших терапию финереноном, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо.

Данные по побочным эффектам, наблюдавшимся с более высокой частотой при применении финеренона, чем при применении плацебо, и возникавшим по крайней мере у 1% пациентов, получавших терапию финереноном, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥1% пациентов, получавших терапию финереноном, и с более высокой частотой чем при применении плацебо (объединенные данные исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD)

Сердечная недостаточность с показателем ФВЛЖ ≥40%. Безопасность применения финеренона у пациентов с сердечной недостаточностью (показатель ФВЛЖ ≥40%) оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового базового исследования 3-й фазы FINEARTS-HF, в котором в общей сложности 2993 пациента получали терапию финереноном в дозах 10, 20 или 40 мг 1 раз/сут со средней продолжительностью лечения 2,3 года.

Общий профиль безопасности применения финеренона в исследовании FINEARTS-HF в значительной степени соответствовал побочным эффектам, о которых сообщалось у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом типа 2 (см. таблицу 3). Однако в ходе исследования FINEARTS-HF о побочных эффектах, связанных с ухудшением функции почек, более часто сообщалось в группе терапии финереноном (18% пациентов) по сравнению с группой плацебо (12% пациентов). Наиболее часто возникавшие побочные эффекты включали нарушение функции почек (7% пациентов по сравнению с 4%), снижение показателя расчетной СКФ (5% пациентов по сравнению с 4%), острое повреждение почек (4% пациентов по сравнению с 2%) и почечную недостаточность (3% пациентов по сравнению с 2%). В большинстве случаев побочные эффекты были легкой или средней степени тяжести. Такие побочные эффекты привели к изменению дозы у 9% пациентов, получавших терапию финереноном, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.

Частота случаев госпитализации в связи с возникновением побочных эффектов, связанных с ухудшением функции почек, составила 2,0% в группе терапии финереноном по сравнению с 1,3% в группе плацебо.

Лабораторные исследования. Начало применения финеренона может вызвать первоначальное небольшое повышение уровня креатинина в крови (среднее изменение <0,1 мг/дл) и небольшое снижение показателя расчетной СКФ (среднее изменение 2–3 мл/мин), которое происходит в течение первых 4 нед после начала терапии, а затем стабилизируется. Такие изменения были обратимы после прекращения терапии. Начало применения финеренона также может вызвать небольшое повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Такое повышение, по-видимому, уменьшается с течением времени.

Данные пострегистрационного периода

О следующих дополнительных побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения финеренона. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией финеренона.

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, кожная сыпь и крапивница.

Влияние других ЛС на финеренон

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Финеренон является субстратом изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 приводит к повышению показателей экспозиции финеренона (см. «Фармакология»), что может увеличить риск развития побочных эффектов финеренона. Одновременное применение финеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует избегать одновременного употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4. Финеренон является субстратом изофермента CYP3A4. Одновременное применение с умеренным или слабым ингибитором изофермента CYP3A4 приводит к повышению показателей экспозиции финеренона (см. «Фармакология»), что может увеличить риск развития побочных эффектов финеренона. Уровень калия в сыворотке крови следует контролировать в начале применения финеренона или при изменении дозы финеренона или умеренного или слабого ингибитора изофермента CYP3A4, а также, при необходимости, корректировать дозу финеренона.

Сильные и умеренные индукторы изофермента CYP3A4. Финеренон является субстратом изофермента CYP3A4. Одновременное применение финеренона с сильным или умеренным индуктором изофермента CYP3A4 приводит к снижению показателей экспозиции финеренона (см. «Фармакология»), что может снизить эффективность финеренона. Одновременного применения финеренона с сильными или умеренными индукторами изофермента CYP3A4 следует избегать.

Влияние финеренона на другие ЛС

Субстраты изофермента CYP2C8. Финеренон, применяемый в дозе 40 мг, является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. Финеренон, применяемый в дозе 40 мг, повышает показатели экспозиции ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (см. «Фармакология»), что может увеличить риск развития побочных эффектов, связанных с этими субстратами. При одновременном применении финеренона в дозе 40 мг с такими субстратами следует более часто контролировать состояние пациентов на предмет возникновения побочных эффектов, вызванных чувствительными субстратами изофермента CYP2C8, поскольку даже незначительные изменения их концентрации могут привести к развитию серьезных побочных эффектов.

ЛС, оказывающие влияние на уровень калия в сыворотке крови

У пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС или добавками, повышающими уровень калия в сыворотке крови, требуется более частый контроль уровня калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).

В случае подозрения на передозировку терапию финереноном следует незамедлительно прекратить. Наиболее вероятным проявлением передозировки является гиперкалиемия. При развитии гиперкалиемии следует проводить стандартное лечение.

Маловероятно, что финеренон будет эффективно выводиться из организма путем гемодиализа, учитывая, что его фракция, связанная с белками плазмы крови, составляет примерно 90%.

Гиперкалиемия

Применение финеренона может вызывать гиперкалиемию (см. «Побочные действия»).

Риск развития гиперкалиемии увеличивается с ухудшением функции почек и еще больше возрастает у пациентов с более высоким уровнем калия на исходном уровне или с наличием других факторов риска развития гиперкалиемии. Перед началом терапии финереноном у всех пациентов необходимо определить уровень калия в сыворотке крови и показатель расчетной СКФ и в соответствии с полученными результатами подобрать дозу (см. «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию финереноном при уровне калия в сыворотке крови >5,0 мЭкв/л.

Следует периодически определять уровень калия в сыворотке крови во время терапии финереноном и соответствующим образом корректировать его дозу. Проведение более частого контроля может потребоваться у пациентов с риском развития гиперкалиемии, в т.я. у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, которые способны снижать выведение калия или повышать уровень калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»).

Ухудшение функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью

У пациентов с сердечной недостаточностью применение финеренона может вызывать ухудшение функции почек. Серьезные побочные эффекты, ассоциированные с ухудшением функции почек, включая случаи, требующие госпитализации, наблюдались редко (см. «Побочные действия»).

Перед началом применения финеренона или в период титрации дозы у всех пациентов необходимо определить показатель расчетной СКФ и в соответствии с полученными результатами подобрать дозу (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с сердечной недостаточностью и показателем расчетной СКФ <25 мл/мин/1,73 м² начинать терапию финереноном не рекомендуется.

У пациентов с сердечной недостаточностью в период проведения поддерживающей терапии финереноном следует периодически определять показатель расчетной СКФ. Для пациентов, у которых наблюдается клинически значимое ухудшение функции почек, следует рассмотреть возможность отсрочки повышения дозы финеренона или временного прекращения терапии финереноном.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения финеренона у детей и подростков в возрасте <18 лет не установлены.

Пожилой возраст. Из 6510 пациентов, получавших терапию финереноном в рамках исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, 55% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 14% — в возрасте 75 лет и старше. Из 2993 пациентов, получавших терапию финереноном в рамках исследования FINEARTS-HF, 79% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 43% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения финеренона между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) применения финеренона следует избегать.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не рекомендуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня калия в сыворотке крови (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2026.