Дорипенем МД (Doripenem MD)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Дорипенема моногидрат представляет собой синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно родственный бета-лактамным антибиотикам. Кристаллический порошок от белого до слегка желтовато-белого цвета. pH инфузионного раствора составляет от 4,5 до 5,5. Молекулярная масса составляет 438,52 Да.

Дорипенем представляет собой карбапенем, обладающий антибактериальной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Фармакодинамика

Было доказано, что, как и в случае с другими бета-лактамами, время, в течение которого концентрация несвязанного дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), лучше всего коррелирует с эффективностью на моделях инфекции у животных. Фармакокинетические/фармакодинамические отношения дорипенема у пациентов не оценивались.

В рандомизированном перекрестном исследовании интервала QT с контролем по плацебо и активному препарату сравнения 60 здоровым добровольцам вводили дорипенем 500 мг в/в каждые 8 ч по 4 дозы и дорипенем 1 г в/в каждые 8 ч по 4 дозы, плацебо и однократную пероральную дозу активного препарата сравнения. При дозах дорипенема 500 мг и 1 г не было обнаружено существенного влияния на интервал QTc ни при C_max в плазме, ни в любое другое время.

Фармакокинетика

Концентрации в плазме

Средние (±стандартное отклонение (СО) значения C_max и AUC_0–∞ в плазме после однократной в/в инфузии 500 мг дорипенема в течение 1 ч 24 здоровым добровольцам составили 23,0 (6,6) мкг/мл и 36,3 (8,8) мкг·ч/мл соответственно.

Фармакокинетика дорипенема (C_max и AUC) линейна в диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в введении в течение 1 ч. Не наблюдается кумуляция дорипенема после многократных в/в инфузий в дозе 500 мг или 1 г каждые 8 ч в течение 7–10 дней у пациентов с нормальной функцией почек.

Распределение

Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляет примерно 8,1% и не зависит от концентрации дорипенема в плазме. Средний V_ss (диапазон) у здоровых людей составляет 16,8 л (8,09–55,5 л), что аналогично объему внеклеточной жидкости (18,2 л).

По одобренным показаниям, дорипенем проникает в ряд жидкостей и тканей организма, в т.ч. в очаге инфекции. Концентрации дорипенема в перитонеальной и забрюшинной жидкости либо соответствуют, либо превышают концентрации, необходимые для подавления наиболее чувствительных бактерий, однако клиническая значимость этого заключения не установлена. Концентрации, достигаемые в отдельных тканях и жидкостях после введения дорипенема, показаны в таблице 1.

Таблица 1

Концентрации дорипенема в отдельных тканях и жидкостях

^aОт каждого пациента собирали только один образец, если не указано иное.

^bВремя от начала инфузии.

^cБыли собраны серийные образцы; зарегистрированные C_max.

^dДиапазон T_max.

^eНиже предела количественного определения (Below Quantifiable Limits, BQL) у 6 пациентов.

^fBQL у одного пациента.

^gМедиана (диапазон).

Метаболизм

Метаболизм дорипенема до микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом (дорипенема-М-1) происходит преимущественно посредством ДПП-I. Среднее (±СО) отношение AUC дорипенема-M-1 к дорипенему в плазме после однократного приема доз 500 мг и 1 г у здоровых добровольцев составляет 18% (7,2%).

В культуре микросом печени человека не удалось обнаружить метаболизм дорипенема in vitro, что указывает на то, что дорипенем не является субстратом для печеночных ферментов CYP450.

Экскреция

Дорипенем выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Средний T_1/2 дорипенема из плазмы крови у здоровых взрослых людей не пожилого возраста составляет примерно 1 ч, а средний (±СО) клиренс из плазмы составляет 15,9 (5,3) л/ч. Средний (±СО) почечный клиренс составляет 10,3 (3,5) л/ч. Величина этого значения в сочетании со значительным снижением выведения дорипенема при одновременном применении пробенецида позволяет предположить, что дорипенем подвергается как КФ, так и активной канальцевой секреции. У здоровых взрослых, которым вводилась однократная доза 500 мг дорипенема, в среднем 71 и 15% дозы выводилось с мочой в виде неизмененного вещества и метаболита с открытым кольцом соответственно в течение 48 ч. После однократного введения 500 мг меченного радиоактивным изотопом дорипенема здоровым взрослым через 1 нед с калом выводилось <1% радиоактивного вещества.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного введения дорипенема в дозе 500 мг средняя AUC дорипенема у пациентов с легкой (Cl креатинина 50–79 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью была в 1,6, 2,8 и 5,1 раза выше, чем у здоровых лиц соответствующего возраста с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥80 мл/мин) соответственно. Коррекция дозы необходима пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Однократную дозу 500 мг дорипенема вводили пациентам с терминальной хронической почечной недостаточностью либо за час до, либо через час после гемодиализа. Средняя AUC дорипенема после инфузии, следующей за гемодиализом, в 7,8 раза выше, чем у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. Среднее общее выделение дорипенема и дорипенема-М-1 в диализате после 4-часового сеанса гемодиализа составило 231 и 28 мг соответственно, или в общей сложности 259 мг (52% дозы). Информации, чтобы дать рекомендации по коррекции дозы у пациентов, находящихся на гемодиализе, недостаточно.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика дорипенема у пациентов с нарушением функции печени не установлена. Поскольку дорипенем, вероятно, не подвергается метаболизму в печени, ожидается, что фармакокинетика дорипенема не будет зависеть от печеночной недостаточности.

Пожилые пациенты. Влияние возраста на фармакокинетику дорипенема оценивали у здоровых мужчин (n=6) и женщин (n=6) в возрасте ≥66 лет. Средняя AUC_0–∞ дорипенема была на 49% выше у пожилых людей по сравнению со взрослыми непожилого возраста. Эта разница в воздействии в основном объясняется возрастными изменениями Cl креатинина. Пациентам пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек коррекция дозы не рекомендуется.

Пол. Влияние пола на фармакокинетику дорипенема оценивали у здоровых мужчин (n=12) и женщин (n=12). C_max и AUC дорипенема были одинаковыми у мужчин и женщин. Коррекция дозы в зависимости от пола не рекомендуется.

Раса. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику дорипенема исследовали с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных фаз I и II исследований. Никаких существенных различий в среднем клиренсе дорипенема между расовыми группами не наблюдалось, поэтому не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от расы.

Взаимодействие

Введение 500 мг дорипенема каждые 8 ч по 4 дозы 23 здоровым мужчинам, получавшим вальпроевую кислоту по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней, снизило среднюю C_max вальпроевой кислоты на 44,5% (с 86,1 до 47,8 мкг/мл) и среднюю C_min на 77,7% (с 55,7 до 12,4 мкг/мл) по сравнению с применением вальпроевой кислоты отдельно. Среднее значение AUC_0–τ вальпроевой кислоты также снизилось на 63%. И наоборот, C_max метаболита — глюкуронида вальпроевой кислоты увеличилась на 62,6% (с 5,19 до 8,44 мкг/мл), а среднее значение его AUC_0–τ увеличилось на 50%. Фармакокинетика дорипенема не изменялась при одновременном применении вальпроевой кислоты (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Пробенецид препятствует активной канальцевой секреции дорипенема, что приводит к повышению его концентрации в плазме. Пробенецид увеличил AUC дорипенема на 75% и продлил T_1/2 из плазмы на 53% (см. «Взаимодействие»).

Исследования in vitro на микросомах и гепатоцитах печени человека показывают, что дорипенем не ингибирует основные изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A11). Таким образом, не ожидается, что дорипенем будет ингибировать клиренс ЛС, которые метаболизируются этими метаболическими путями клинически значимым образом.

На основании исследований in vitro на культивируемых гепатоцитах человека, также не ожидается, что дорипенем будет обладать свойствами, индуцирующими ферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5 или UGT1A1.

Микробиология

Механизм действия

Дорипенем относится к классу противомикробных препаратов карбапенемов. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки бактерий. Дорипенем инактивирует несколько основных пенициллинсвязывающих белков (Penicillin-binding Protein, PBP), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки с последующей гибелью клеток. В E. coli и P. aeruginosa дорипенем связывается с PBP 2, который участвует в поддержании формы клеток, а также с PBP 3 и 4.

Механизм(ы) резистентности

Механизмы бактериальной резистентности, влияющие на дорипенем, включают инактивацию ДВ ферментами, гидролизующими карбапенем, мутантными или приобретенными PBP, снижение проницаемости внешней мембраны и активный отток. Дорипенем стабилен к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением карбапенемгидролизующих бета-лактамаз. Хотя возможна перекрестная резистентность, некоторые изоляты, резистентные к другим карбапенемам, могут быть чувствительны к дорипенему.

Взаимодействие с другими противомикробными препаратами

Исследования синергизма дорипенема in vitro показали, что дорипенем в незначительной степени способен противодействовать другим антибиотикам (например, левофлоксацину, амикацину, триметопримсульфаметоксазолу, даптомицину, линезолиду и ванкомицину), а они, в свою очередь, быть антагонистами дорипенема. Было показано, что дорипенем активен в отношении большинства изолятов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. «Применение»).

Факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

Факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus constellatus, Streptococcus intermedius.

Анаэробные микроорганизмы: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Peptostreptococcus micros.

По крайней мере 90% следующих микроорганизмов in vitro демонстрируют МИК, меньшую или равную пороговой точке чувствительности для дорипенема для микроорганизмов того же типа, показанных в таблице 2. Безопасность и эффективность дорипенема при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были установлены в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только изоляты, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes.

Факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Serratia marcescens.

Методы тестирования чувствительности

Методы разведения

Количественные методы используются для определения МИК противомикробных ЛС. Эти МИК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным соединениям. МИК следует определять с использованием стандартизированной процедуры. Стандартизированные процедуры основаны на методе разведения (бульон или агар) или его эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка дорипенема. Значения МИК следует интерпретировать в соответствии с критериями, представленными в таблице 2.

Методы диффузии

Количественные методы, требующие измерения диаметра зон, обеспечивают воспроизводимую оценку чувствительности бактерий к противомикробным соединениям. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используются бумажные диски, пропитанные 10 мкг дорипенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к дорипенему. Результаты следует интерпретировать в соответствии с критериями, указанными в таблице 2.

Анаэробные методы

Для анаэробных бактерий чувствительность к дорипенему, как к МИК, следует определять с помощью стандартизированных методов тестирования. Полученные значения МИК следует интерпретировать в соответствии с критериями, указанными в таблице 2.

Таблица 2

Критерии интерпретации результатов теста на чувствительность к дорипенему

^aОтсутствие на момент исследования устойчивых изолятов не позволяет интерпретировать какие-либо результаты, кроме «чувствительный». Изоляты, показавшие результаты МИК или дисковой диффузии, указывающие на «нечувствительность», должны быть подвергнуты дополнительному тестированию.

Показатель «чувствительный» указывает на то, что противомикробное средство, вероятно, будет подавлять рост патогена, если противомикробное соединение в крови достигнет обычно достижимых концентраций.

Контроль качества

Стандартизированные процедуры тестирования чувствительности требуют использования микроорганизмов лабораторного контроля для отслеживания эффективности расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, а также методов, которыми пользуются лица, выполняющие тест. Стандартный порошок дорипенема должен обеспечивать значения МИК, указанные в таблице 3. Для методов диффузии с использованием диска дорипенема 10 мкг должны быть достигнуты критерии, указанные в таблице 3.

Таблица 3

Допустимые диапазоны контроля качества для тестирования чувствительности

^aЭтот микроорганизм может использоваться для проверки результатов теста на чувствительность при тестировании микроорганизмов группы Streptococcus anginosus.

Клинические исследования

Осложненные внутрибрюшные инфекции

В общей сложности 946 взрослых с осложненными внутрибрюшными инфекциями были рандомизированы и получали исследуемые ЛС в двух идентичных многонациональных многоцентровых двойных слепых исследованиях, в которых сравнивали дорипенем (500 мг, вводимые в течение 1 ч каждые 8 ч) и меропенем (1 г, вводимый в течение 3–5 мин каждые 8 ч). Обе схемы позволяли перейти на пероральный прием амоксициллина/клавуланата (875/125 мг 2 раз/сут) после как минимум 3 дней в/в терапии, в общей сложности 5–14 дней в/в и перорального лечения. В исследование были включены пациенты с осложненным аппендицитом или другими сложными внутрибрюшными инфекциями, включая перфорацию кишечника, холецистит, абсцесс внутрибрюшного или паренхиматозного органа и генерализованный перитонит.

Дорипенем не уступал меропенему в отношении показателей клинического излечения у пациентов, данные которых подлежат микробиологическому исследованию (МИ), т.е. у пациентов с чувствительными патогенами, изолированными на исходном уровне и без серьезных отклонений от протокола при визите оценки излечения (ВОИ), через 25–45 дней после завершения терапии. Дорипенем также не уступал меропенему у микробиологически модифицированной совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (Microbiologically Modified Intention-To-Treat, mMITT), т.е. пациентов, у которых исходные патогены были изолированы независимо от чувствительности. Клинические показатели излечения при ВОИ по популяциям пациентов представлены в таблице 4. Микробиологические показатели излечения при ВОИ в зависимости от возбудителя у пациентов, данные которых подлежат МИ, представлены в таблице 5.

Таблица 4

Частота клинического излечения в III фазе двух исследований у взрослых пациентов с осложненными внутрибрюшными инфекциями

^a500 мг, вводимые в течение 1 ч каждые 8 ч.

^bn = число вылеченных пациентов в указанной группе; N = количество пациентов в указанной группе.

^c1 г, вводимый в течение 3–5 мин каждые 8 ч.

^dМИ = пациенты, данные которых подлежат микробиологическому исследованию.

^emMITT = микробиологические модифицированные пациенты, рандомизированные согласно назначенному лечению

Таблица 5

Показатели микробиологического излечения при инфицировании возбудителем у взрослых, данные которых подлежат МИ, с осложненными внутрибрюшными инфекциями

^aN = количество уникальных исходных изолятов.

^bn = количество патогенов, признанных излеченными.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

В общей сложности 1171 взрослый пациент с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит (49% пациентов, данные которых подлежат МИ), был рандомизирован и получил исследуемые ЛС в двух многоцентровых международных исследованиях. Осложненный пиелонефрит, т.е. пиелонефрит, провоцирующий анатомические или функциональные отклонения, развился у 17% больных пиелонефритом. Одно исследование было двойным слепым и сравнивало дорипенем (500 мг, вводимые в течение 1 ч каждые 8 ч) с в/в введением левофлоксацина (250 мг, вводимые каждые 24 ч). Второе исследование было несравнительным, но в остальном имело схожий дизайн. Оба исследования допускали возможность перехода на пероральный прием левофлоксацина (250 мг каждые 24 ч) после как минимум 3 дней в/в терапии, в общей сложности 10 дней лечения. Пациентам с подтвержденной сопутствующей бактериемией разрешалось вводить левофлоксацин в дозе 500 мг (в/в или перорально, в зависимости от необходимости) в общей сложности на протяжении 10–14 дней лечения.

Дорипенем не уступал левофлоксацину в отношении показателей микробиологической эрадикации у пациентов, данные которых подлежат МИ, т.е. у пациентов с изолированными исходными уропатогенами, без серьезных отклонений от протокола и посева мочи при ВОИ через 5–11 дней после завершения терапии. Дорипенем также не уступал левофлоксацину у mMITT, т.е. у пациентов с посевом мочи перед лечением. Общие показатели микробиологической эрадикации при ВОИ и 95% ДИ для сравнительного исследования представлены в таблице 6. Показатели микробиологической эрадикации при ВОИ по возбудителям у пациентов, данные которых подлежат МИ, представлены в таблице 7.

Таблица 6

Показатели микробиологической эрадикации по данным III фазы сравнительного исследования у взрослых с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

^a500 мг, вводимые в течение 1 ч каждые 8 ч.

^bn = число вылеченных пациентов в указанной популяции; N = количество пациентов в указанной популяции.

^c250 мг, вводимые в/в каждые 24 ч.

^dМИ = пациенты, данные которых подлежат микробиологическому исследованию.

^emMITT = микробиологические модифицированные пациенты, рандомизированные согласно назначенному лечению.

Таблица 7

Показатели микробиологической эрадикации инфицирующих возбудителей у микробиологически оцениваемых взрослых с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

^aДанные сравнительных и несравнительных исследований.

^bN = количество уникальных исходных изолятов.

^cn = количество возбудителей с благоприятным исходом (эрадикацией).

Осложненные внутрибрюшные инфекции

Дорипенем показан в качестве монотерапии для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus и Peptostreptococcus micros.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Дорипенем показан в качестве монотерапии для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванный Escherichia coli, в т.ч. при сопутствующей бактериемии, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.

Чтобы уменьшить развитие резистентных бактерий и сохранить эффективность дорипенема и других антибактериальных препаратов, дорипенем следует использовать только для лечения инфекций, которые доказано или с высокой вероятностью вызваны чувствительными бактериями. При наличии информации о бактериологическом посеве и чувствительности, их следует учитывать при выборе и изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных эмпирический выбор терапии могут определять местная эпидемиология и особенности чувствительности бактерий.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Дорипенем противопоказан пациентам с серьезной гиперчувствительностью к дорипенему или другим препаратам того же класса в анамнезе, а также пациентам, у которых наблюдаются анафилактические реакции на бета-лактамы.

Беременность

Дорипенем не обладает тератогенным действием и не оказывает влияния на окостенение, задержку развития или массу плодов после в/в введения во время органогенеза в дозах до 1 г/кг/сут у крыс и 50 мг/кг/сут у кроликов (на основании AUC, по меньшей мере в 2,4 и 0,8 раза превышающей воздействие на человека при введении дозы 500 мг каждые 8 ч соответственно). Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, дорипенем следует использовать во время беременности только в случае явной необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли дорипенем с грудным молоком. Поскольку многие ДВ выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении дорипенема кормящим женщинам.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделах «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»:

- анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности;

- судороги;

- взаимодействие с вальпроатом натрия;

- Clostridium difficile-ассоциированная диарея (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD);

- развитие резистентных бактерий.

Побочные реакции в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного ЛС, нельзя сравнивать напрямую с показателями в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В ходе клинических исследований 1338 взрослых пациентов получали лечение дорипенемом (1076 пациентам вводился дорипенем в дозе 500 мг в течение 1 ч каждые 8 ч, 262 пациентам — в дозе 500 мг в течение 4 ч каждые 8 ч); у некоторых пациентов после парентеральной терапии следовал переход на пероральные противомикробные препараты (см. Клинические исследования). Средний возраст пациентов, получавших дорипенем, составил 54 года (диапазон 18–90 лет) в сравнительном исследовании осложненных инфекций мочевыводящих путей, 46 лет (диапазон 18–94 лет) в объединенном сравнительном исследовании осложненных внутрибрюшных инфекций и 56 лет (диапазон 18–94 лет) в III фазе других исследований. В сравнительном исследовании осложненных инфекций мочевыводящих путей преобладали женщины (62%), а в сравнительном исследовании осложненных внутрибрюшных инфекций и III фазе других исследований — мужчины (63 и 75%) соответственно. В III фазе пяти контролируемых по препаратам сравнения исследований пациенты, получавшие дорипенем, преимущественно относились к европеоидной расе (79%).

Наиболее частыми побочными реакциями на ЛС (≥5%), наблюдавшимися в III фазе пяти клинических исследований дорипенема, с контролем по препарату сравнения, были анемия, головная боль, тошнота, диарея, сыпь, флебит и повышение уровня энзимов печени. В ходе клинических исследований нежелательные явления привели к отмене дорипенема у 4,1% (55 из 1338) пациентов по сравнению с 4,3% (58 из 1325) пациентов, получавших препарат сравнения.

Побочные реакции, возникшие с частотой ≥1% при введении дорипенема в дозе 500 мг каждые 8 ч, перечислены в таблице 8. Реакции гиперчувствительности, связанные с в/в введением исследуемого препарата, возникали с частотой <1%.

Таблица 8

Побочные реакции с частотой встречаемости (%) ≥1% в III фазе контролируемых клинических исследований

^aК препаратам сравнения относятся пиперациллин/тазобактам (4,5 г каждые 8 ч) и имипенем (500 мг каждые 6 ч или 1 г каждые 8 ч).

^bВключая предпочтительные термины (повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня печеночных ферментов и повышение уровня трансаминаз) и значения лабораторных тестов (АЛТ или АСТ ≤ВГН на исходном уровне и >5×ВГН в конце лечения).

В I фазе исследования здоровых добровольцев, получавших дорипенем в дозах, превышающих одобренную дозу 500 мг каждые 8 ч в течение 10–14 дней, частота появления сыпи была выше, чем у добровольцев, получавших 500 мг каждые 8 ч. Сыпь исчезла в течение 10 дней после прекращения приема дорипенема.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения дорипенема. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно в популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием дорипенема.

Кровь и лимфатическая система: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Иммунная система: анафилаксия.

Нервная система: припадок.

Почки: почечная недостаточность/отказ.

Дыхательная система: интерстициальная пневмония.

Кожа: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Вальпроевая кислота

Совместное применение дорипенема с вальпроевой кислотой приводит к падению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови ниже терапевтического диапазона, что увеличивает риск эпилептических припадков. Хотя механизм этого взаимодействия до конца не изучен, данные исследований in vitro и на животных позволяют предположить, что дорипенем может ингибировать гидролиз метаболита — глюкуронида вальпроевой кислоты (VPA-g) обратно в вальпроевую кислоту, тем самым снижая ее концентрацию в плазме. Это согласуется с данными о случаях применения других карбапенемов, где концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижались при одновременном применении с карбапенемами. Если применение дорипенема необходимо, следует рассмотреть возможность дополнительной противосудорожной терапии. Фармакокинетика дорипенема не изменялась при совместном применении с вальпроевой кислотой (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Пробенецид

Пробенецид препятствует активной канальцевой секреции дорипенема, что приводит к повышению концентрации дорипенема в плазме (см. «Фармакология»). Совместное применение пробенецида с дорипенемом не рекомендуется.

В случае передозировки дорипенема его применение следует прекратить и назначить общее поддерживающее лечение.

Дорипенем можно удалить с помощью гемодиализа. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым вводили дорипенем в дозе 500 мг, среднее общее выделение дорипенема и дорипенема-М-1 в диализате после 4-часового сеанса гемодиализа составило 259 мг (52% дозы). Информация об использовании гемодиализа для лечения передозировки отсутствует (см. «Фармакология»).

В/в.

Рекомендуемая доза дорипенема составляет 500 мг, вводится каждые 8 ч путем в/в инфузии в течение 1 ч пациентам в возрасте ≥18 лет.

Повышенная смертность при вентиляторассоциированной бактериальной пневмонии. В клиническом исследовании пациентов с вентиляторассоциированной бактериальной пневмонией, в котором сравнивались дорипенем с имипенемом, умерло больше пациентов, получавших дорипенем (31/135, 23%), чем получавших имипенем (22/132, 16,7%) по результатам 28-дневной общей летальности в совокупности всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (Intent-to-Treat, ITT). Частота клинических ответов также была ниже в группе дорипенема. Дорипенем не одобрен для лечения вентиляторассоциированной бактериальной пневмонии.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о серьезных, иногда летальных случаях гиперчувствительности (анафилактических реакциях) и серьезных кожных реакциях у пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики. Эти реакции чаще возникают у людей с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Прежде чем начать терапию дорипенемом, следует провести тщательное обследование, чтобы определить, была ли у пациента ранее реакция гиперчувствительности на другие карбапенемы, цефалоспорины, пенициллины или другие аллергены. Если дорипенем назначается пациенту с аллергией на пенициллин или другой бета-лактам, следует соблюдать осторожность, поскольку четко описана перекрестная реактивность среди бета-лактамных антибиотиков.

При возникновении аллергической реакции на дорипенем следует прекратить его прием. Серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) требуют неотложной помощи по клиническим показаниям.

Судороги. Сообщалось о возникновении судорог во время лечения дорипенемом (см. Опыт пострегистрационного применения). В клинических исследованиях получавшие дорипенем пациенты с нарушениями ЦНС (например, инсульт или судороги) в анамнезе, с нарушенной функцией почек и пациенты, получавшие дозы более 500 мг каждые 8 ч, подвергались большему риску возникновения судорог.

Взаимодействие с вальпроевой кислотой. Из-за лекарственного взаимодействия у пациентов с судорожными расстройствами, контролируемыми вальпроевой кислотой или вальпроатом натрия, при одновременном применении дорипенема повышается риск возникновения эпилептических припадков. Снижение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови ниже терапевтического диапазона концентраций (50–100 мкг/мл) наблюдалось через 12 ч после начала приема дорипенема у здоровых добровольцев, одновременно получавших оба ЛС. Аналогичное лекарственное взаимодействие с другими антибактериальными препаратами карбапенема и вальпроевой кислоты было описано в опубликованных описаниях клинических случаев. В некоторых из этих описаний увеличение дозы вальпроевой кислоты или вальпроата натрия не приводило к повышению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке. Альтернативную антибактериальную терапию следует рассмотреть для пациентов, получающих вальпроевую кислоту или вальпроат натрия. Если применение дорипенема необходимо, следует рассмотреть возможность дополнительной противосудорожной терапии (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»).

CDAD. Сообщалось о случаях CDAD при применении практически всех антибактериальных препаратов, степень тяжести которой может варьировать от легкой диареи до летального колита.

Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки и может привести к избыточному росту C. difficile.

C. difficile вырабатывает токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Штаммы C. difficile, продуцирующие гипертоксин, вызывают повышенную заболеваемость и летальность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивы к противомикробной терапии, и может потребоваться колэктомия. Вероятность CDAD следует учитывать у всех пациентов, у которых возникает диарея после применения антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, поскольку сообщалось о возникновении CDAD в течение 2 мес после применения антибактериальных препаратов.

Если подозревается или подтверждается CDAD, необходимо прекратить текущее применение антибиотиков, не направленных против C. difficile. По клиническим показаниям следует назначить соответствующую коррекцию дефицита и возмещение потери жидкости и электролитов, белковые добавки, лечение антибиотиками C. difficile и хирургическое обследование (см. «Побочные действия»).

Развитие резистентных к дорипенему бактерий. Маловероятно, что назначение дорипенема при отсутствии подтвержденной или предполагаемой бактериальной инфекции принесет пользу пациенту, но увеличит риск развития резистентных к дорипенему бактерий.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности. В связи с короткой продолжительностью лечения и периодическим клиническим применением долгосрочные исследования канцерогенности дорипенема не проводились.

Дорипенем не продемонстрировал доказательств мутагенной активности в стандартных тестах, которые включали анализ бактериальной обратной мутации, анализ хромосомных аберраций с клетками фибробластов легких китайского хомячка и микроядерный анализ костного мозга мышей.

В/в введение дорипенема не оказало неблагоприятного воздействия на общую фертильность исследуемых самцов и самок крыс или постнатальное развитие и репродуктивную функцию потомства при дозах до 1 г/кг/сут (на основе AUC, более чем в 1,5 раза превышающей воздействие на человека при введении дозы 500 мг каждые 8 ч).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

Пожилые пациенты. Из общего числа участников клинических исследований дорипенема 28% были в возрасте ≥65 лет, а 12% — в возрасте ≥75 лет. Показатели клинического излечения при осложненных внутрибрюшных инфекциях и осложненных инфекциях мочевыводящих путей были несколько ниже у пациентов в возрасте ≥65 лет, а также в подгруппе пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет. Результаты были схожими в группах лечения дорипенемом и препаратом сравнения.

Известно, что дорипенем в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на дорипенем может быть выше у пациентов с нарушением функции почек или преренальной азотемией. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек или преренальная азотемия, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и рекомендуется мониторинг функции почек.

У пациентов пожилого возраста наблюдались более высокие концентрации дорипенема в плазме по сравнению с более молодыми пациентами. Увеличение воздействия в основном было связано с возрастными изменениями функции почек (см. «Фармакология»).

Общих различий в безопасности у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек требуется коррекция дозы (см. «Фармакология») и следует контролировать функцию почек.