Энциклопедия РЛС
 / 
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
 /  Атазанавир-КРКА

Атазанавир-КРКА (Atazanavir-KRKA)

Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Атазанавир-КРКА (капсулы, 150 мг)
Дата последней актуализации: 19.02.2024
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

КРКА-Рус

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. После вскрытия - 2 мес.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

rxlist.com, 2023.

Фармакологическая группа

Характеристика

Атазанавир является ингибитором протеазы (ИП) ВИЧ-1. Молекулярная формула атазанавира — C38H52N6O7·H2SO4, что соответствует молекулярной массе — 802,9 (соль серной кислоты). Молекулярная масса свободного основания составляет 704,9. Атазанавир представляет собой кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета. Он малорастворим в воде (4–5 мг/мл, эквивалент свободного основания), при этом водородный показатель (pH) насыщенного раствора в воде составляет около 1,9 при (24±3)°C.

Фармакология

Механизм действия

Атазанавир является антиретровирусным препаратом для лечения ВИЧ-1 (см. Микробиология).

Фармакодинамика

Кардиоэлектрофизиология. У здоровых добровольцев, получавших атазанавир, на ЭКГ наблюдалось зависимое от концентрации и дозы удлинение интервала PR. В плацебо-контролируемом исследовании AI424-076 среднее (±стандартное отклонение (СО) максимальное изменение интервала PR от значения перед дозой составило 24 (±15) мс после перорального приема 400 мг атазанавира (n=65) по сравнению с 13 (±11) мс после введения плацебо (n=67). Удлинение интервала PR в этом исследовании было бессимптомным. Информация о возможности фармакодинамического взаимодействия у людей атазанавира с другими препаратами, которые удлиняют интервал PR ЭКГ, ограничена (см. «Меры предосторожности»).

Электрокардиографические признаки атазанавира были определены в ходе клинического фармакологического исследования с участием 72 здоровых добровольцев. Пероральные дозы 400 мг (максимально рекомендуемая дозировка) и 800 мг (в 2 раза превышающая максимальную рекомендуемую дозу) сравнивались с плацебо; не наблюдалось зависящего от концентрации влияния атазанавира на интервал QTc (коррекция по формуле Фридеричиа). У 1793 пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших антиретровирусную терапию, удлинение интервала QTc было примерно равным при схемах лечения атазанавиром и препаратом сравнения. Ни у одного здорового добровольца, принимавшего атазанавир, или пациента с ВИЧ-1 в клинических исследованиях интервал QTc не превышал 500 мс (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику атазанавира оценивали как у здоровых взрослых участников исследования, так и у ВИЧ-положительных после приема атазанавира 400 мг 1 раз/сут и после приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетика атазанавира в стационарном состоянии у здоровых участников или участников с ВИЧ-1 после приема пищи

Показатель400 мг 1 раз/сут300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут
Здоровые участники (n=14)Участники с ВИЧ-1 (n=13)Здоровые участники (n=28)Участники с ВИЧ-1 (n=10)
Cmax, нг/мл
Среднее геометрическое (CV%)5199 (26)2298 (71)6129 (31)4422 (58)
Среднее (СО)5358 (1371)3152 (2231)6450 (2031)5233 (3033)
Tmax, ч
Медиана2,52,02,73,0
AUC, нг·ч/мл
Среднее геометрическое (CV%)28132 (28)14874 (91)57039 (37)46073 (66)
Среднее (СО)29303 (8263)22262 (20159)61435 (22911)53761 (35294)
T1/2, ч
Среднее (СО)7,9 (2,9)6,5 (2,6)18,1 (6,2)a8,6 (2,3)
Cmin, нг/мл
Среднее геометрическое (CV%)159 (88)120 (109)1227 (53)636 (97)
Среднее (СО)218 (191)273 (298)b1441 (757)862 (838)

an=26.

bn=12.

Всасывание

Атазанавир быстро всасывается, Tmax составляет около 2,5 ч. Атазанавир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с увеличением значений AUC и Cmax, превышающим пропорциональное дозе, в диапазоне доз от 200 до 800 мг 1 раз в сут. Устойчивое состояние достигается между 4-м и 8-м днями с кумуляцией примерно в 2,3 раза.

Влияние приема пищи. Прием атазанавира с пищей повышает биодоступность и снижает фармакокинетическую изменчивость. Однократный прием атазанавира в дозе 400 мг с легкой пищей (357 ккал, 8,2 г жира, 10,6 г белка) привел к увеличению AUC на 70%, Cmax на 57% по сравнению с состоянием натощак. Однократный прием атазанавира в дозе 400 мг с пищей с высоким содержанием жиров (721 ккал, 37,3 г жира, 29,4 г белка) привел к среднему увеличению AUC на 35% без изменения Cmax по сравнению с состоянием натощак. Прием атазанавира с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров снижал коэффициент вариации AUC и Cmax примерно на половину по сравнению с состоянием натощак.

Совместное применение однократной дозы атазанавира 300 мг и дозы ритонавира 100 мг с легкой пищей (336 ккал, 5,1 г жиров, 9,3 г белка) привело к увеличению AUC на 33%, Cmax и 24-часовой концентрации атазанавира на 40% по сравнению с состоянием натощак. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров (951 ккал, 54,7 г жира, 35,9 г белка) не влиял на AUC атазанавира по сравнению с состоянием натощак, а Cmax находилась в пределах 11% значений натощак. 24-ч концентрация после приема пищи с высоким содержанием жиров увеличивалась примерно на 33% из-за задержки всасывания; медиана Tmax увеличилась с 2,0 до 5,0 ч. Совместное применение атазанавира с ритонавиром с легкой пищей или пищей с высоким содержанием жиров снижало коэффициент вариации AUC и Cmax примерно на 25% по сравнению с состоянием натощак.

Распределение

Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови человека, причем связывание с белками не зависит от концентрации. Атазанавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином в одинаковой степени (89 и 86% соответственно). В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, принимавших атазанавир по 400 мг 1 раз/сут во время легкого приема пищи в течение 12 нед, атазанавир был обнаружен в спинномозговой жидкости и сперме. Соотношение спинномозговая жидкость/плазма для атазанавира (n=4) колебалось от 0,0021 до 0,0226; а соотношение семенная жидкость/плазма (n=5) колебалось от 0,11 до 4,42.

Метаболизм. Атазанавир активно метаболизируется у человека. Основные пути биотрансформации атазанавира у человека включали монооксигенацию и диоксигенацию. Другие второстепенные пути биотрансформации атазанавира или его метаболитов включали глюкуронидацию, N-деалкилирование, гидролиз и оксигенацию с дегидрированием. Охарактеризованы два минорных метаболита атазанавира в плазме. Ни один из метаболитов не продемонстрировал противовирусную активность in vitro. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что атазанавир метаболизируется CYP3A.

Выведение

После однократного приема 14С-атазанавира в дозе 400 мг 79 и 13% общей радиоактивности было обнаружено в кале и моче соответственно. В неизмененном виде препарат выводится с калом и мочой, примерно 20 и 7% от введенной дозы соответственно. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев (n=214) и взрослых пациентов с ВИЧ-1-инфекцией (n=13) составлял примерно 7 ч в равновесном состоянии после приема дозы 400 мг/сут с легкой пищей.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У здоровых добровольцев выведение почками неизмененного атазанавира составляло примерно 7% введенной дозы. Атазанавир изучался у взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=20), включая пациентов, находящихся на гемодиализе, при длительном приеме по 400 мг 1 раз/сут. Средняя Cmax атазанавира была на 9% ниже, AUC — на 19% выше, а Cmin — на 96% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не проходивших гемодиализ (n=10), чем у пациентов того же возраста, веса и пола с нормальной функцией почек. За 4-часовой сеанс диализа было удалено 2,1% введенной дозы. Когда атазанавир вводился до или после гемодиализа (n=10), средние геометрические значения Cmax, AUC и Cmin были примерно на 25–43% ниже по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Механизм этого снижения неизвестен. Атазанавир не рекомендуется применять пациентам с ВИЧ-1, ранее проходившим лечение, с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на гемодиализе (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Атазанавир изучался на данных взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (14 пациентов класса B по классификации Чайлда-Пью и 2 пациента класса C) после однократного приема 400 мг. Среднее значение AUC0–∞ было на 42% выше у пациентов с нарушением функции печени, чем у здоровых людей. Средний T1/2 атазанавира у пациентов с нарушением функции печени составил 12,1 ч по сравнению с 6,4 ч у здоровых людей. Снижение дозы до 300 мг рекомендуется пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью), которые ранее не сталкивались с отсутствием вирусологического ответа, поскольку ожидается повышение концентрации атазанавира. Атазанавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетика атазанавира в сочетании с ритонавиром не изучалась у пациентов с нарушением функции печени; таким образом, одновременное применение атазанавира с ритонавиром не рекомендуется пациентам с любой степенью нарушения функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Дети. Фармакокинетические параметры атазанавира в стационарном состоянии у детей, принимавших атазанавир в виде капсул, были предсказаны с помощью популяционной фармакокинетической модели и суммированы в таблице 2 по диапазонам веса, которые соответствуют рекомендуемым дозам (см. «Способ применения и дозы»).

Таблица 2

Прогнозируемая фармакокинетика атазанавира в стационарном состоянии с ритонавиром у детей с ВИЧ-1

Масса тела, диапазон в кгАтазанавир с ритонавиром, доза, мгCmax, нг/мл, среднее геометрическое (CV%)AUC, нг·ч/мл, среднее геометрическое (CV%)Cmin, нг/мл, среднее геометрическое (CV%)
От 15 до 35200/1003303 (86%)37235 (84%)538 (99%)
≥35300/1002980 (82%)37643 (83%)653 (89%)

Беременность

Фармакокинетические данные беременных женщин с ВИЧ-1, получавших капсулы атазанавира с ритонавиром, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетика атазанавира с ритонавиром в стационарном состоянии у беременных женщин с ВИЧ-1 после приема пищи

Фармакокинетический параметрАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг
2-й триместр (n=5a)3-й триместр (n=20)После родовb (n=34)
Cmax, нг/мл3078,853291,465721,21
Среднее геометрическое (CV%)(50)(48)(31)
AUC, нг·ч/мл27657,134251,561990,4
Среднее геометрическое (CV%)(43)(43)(32)
Cmin, нг/млc538,70668,481462,59
Среднее геометрическое (CV%)(46)(50)(45)

aДанные, полученные во время 2-ого триместра, ограничены.

bБыло обнаружено, что Cmax атазанавира и AUC в послеродовой период (4–12 нед) примерно на 28–43% выше, чем те, которые наблюдались ранее у небеременных пациенток с ВИЧ-1. Cmin атазанавира в плазме были примерно в 2,2 раза выше в послеродовой период по сравнению с теми, которые наблюдались ранее у небеременных пациенток с ВИЧ-1.

cCmin — через 24 ч после приема дозы.

Данные о взаимодействии лекарств

Атазанавир является метаболически зависимым ингибитором CYP3A со значением скорости инактивации фермента от 0,05 до 0,06 мин−1 и значением Ki (константа ингибирования) от 0,84 до 1,0 μМ. Атазанавир также является прямым ингибитором UGT1A1 (Ki=1,9 μМ) и CYP2C8 (Ki=2,1 μМ).

Было показано, что атазанавир in vivo не индуцирует собственный метаболизм и не усиливает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизируемых CYP3A. В исследовании с длительным приемом атазанавира он уменьшал соотношение эндогенного 6β-OH кортизола к кортизолу в моче по сравнению с исходным уровнем, что указывает на то, что выработка CYP3A не индуцировалась.

Клинически значимого взаимодействия атазанавира и субстратов CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6, CYP2A6, CYP1A2 или CYP2E1 не ожидается. Клинически значимого взаимодействия атазанавира при применении с ритонавиром и субстратами CYP2C8 не ожидается.

На основании известных метаболических профилей не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия атазанавира и дапсона, триметоприма/сульфаметоксазолома, азитромицинома или эритромицинома. Атазанавир не взаимодействует с субстратами CYP2D6 (например, нортриптилином, дезипрамином, метопрололом).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились с атазанавиром и другими ЛС, которые могут применяться одновременно, а также с некоторыми ЛС, обычно используемыми в качестве проб для фармакокинетических взаимодействий. Влияние совместного применения атазанавира с другими ЛС на AUC, Cmax и Cmin суммировано в таблицах 4 и 5. Ни диданозин в кишечнорастворимой оболочке, ни дилтиазем не оказали существенного влияния на действие атазанавира (эффект атазанавира на действие диданозина в кишечнорастворимой оболочке или дилтиазема см. в таблице 5). Атазанавир не оказывал существенного влияния на действие диданозина (при применении в виде буферизованной таблетки), ставудина или флуконазола. Информацию о клинических рекомендациях см. в разделе «Взаимодействие».

Таблица 4

Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры атазанавира при одновременном применении с другими препаратамиa

Сопутствующий препаратДоза сопутствующего препарата/схема приемаДоза атазанавира/схема приемаСоотношение (90% ДИ) фармакокинетических параметров атазанавира с/без совместного применения другого препарата; нет эффекта=1,00
CmaxAUCCmin
Атенолол50 мг 1 раз/сут, дни 7–11-й (n=19) и дни 19–23-й400 мг 1 раз/сут, дни 1–11-й (n=19)1,00 (0,89; 1,12)0,93 (0,85; 1,01)0,74 (0,65; 0,86)
Кларитромицин500 мг 2 раз/сут, дни 7–10-й (n=29) и дни 18–21-й400 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (n=29)1,06 (0,93; 1,20)1,28 (1,16; 1,43)1,91 (1,66; 2,21)
Диданозин (буферизованные таблетки) и ставудинbДиданозин: 200 мг×1 доза, ставудин: 40 мг×1 доза (n=31)400 мг×1 доза одновременно с диданозином и ставудином (n=31)0,11 (0,06; 0,18)0,13 (0,08; 0,21)0,16 (0,10; 0,27)
Диданозин: 200 мг×1 доза, ставудин: 40 мг×1 доза (n=32)400 мг×1 доза через 1 ч после диданозина + ставудина (n=32)1,12 (0,67; 1,18)1,03 (0,64; 1,67)1,03 (0,61; 1,73)
Эфавиренз600 мг 1 раз/сут, дни 7–20-й (n=27)400 мг 1 раз/сут, дни 1–20-й (n=27)0,41 (0,33; 0,51)0,26 (0,22; 0,32)0,07 (0,05; 0,10)
600 мг 1 раз/сут, дни 7–20-й (n=13)400 мг 1 раз/сут, дни 1–6-й (n=23), затем 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, за 2 ч до эфавиренза, дни 7–20-й (n=13)1,14 (0,83; 1,58)1,39 (1,02; 1,88)1,48 (1,24; 1,76)
600 мг 1 раз/сут, дни 11–24-й (вечером) (n=14)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (вечером) (n=22), затем 400 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–24-й (вечером), (одновременно с эфавирензом) (n=14)1,17 (1,08; 1,27)1,00 (0,91; 1,10)0,58 (0,49; 0,69)
Фамотидин40 мг 2 раз/сут, дни 7–12-й (n=15)400 мг 1 раз/сут, дни 1–6-й (n=45), дни 7–12-й (совместное применение) (n=15)0,53 (0,34; 0,82)0,59 (0,40; 0,87)0,58 (0,37; 0,89)
40 мг 2 раз/сут, дни 7–12-й (n=14)400 мг 1 раз/сут (вечером), дни 1–6-й (n=14), дни 7–12-й (через 10 ч, за 2 ч до фамотидина) (n=14)1,08 (0,82; 1,41)0,95 (0,74; 1,21)0,79 (0,60; 1,04)
40 мг 2 раз/сут, дни 11–20-й (n=14)c300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (n=46), дни 11–20-йd (совместное применение) (n=14)0,86 (0,79; 0,94)0,82 (0,75; 0,89)0,72 (0,64; 0,81)
20 мг 2 раз/сут, дни 11–17-й (n=18)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут и тенофовира дизопроксила фумарата (ДФ) 300 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (утром) (n=39), дни 11–17-й (утром) (совместное применение с фамотидином утром) (n=18)d,e0,91 (0,84; 0,99)0,90 (0,82; 0,98)0,81 (0,69; 0,94)
40 мг 1 раз/сут (вечером), дни 18–24-й (n=20)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут и тенофовира ДФ 300 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (утром) (n=39), дни 18–24-й (утром) (через 12 ч после фамотидина вечером) (n=20)e0,89 (0,81; 0,97)0,88 (0,80; 0,96)0,77 (0,63; 0,93)
40 мг 2 раз/сут, дни 18–24-й (n=18)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут и тенофовиром ДФ 300 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (утром) (n=39), дни 18–24-й (утром) (10 ч после вечернего приема фамотидина и за 2 ч до утреннего приема фамотидина) (n=18)e0,74 (0,66; 0,84)0,79 (0,70; 0,88)0,72 (0,63; 0,83)
40 мг 2 раз/сут, дни 11–20-й (n=15)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (утром) (n=46), затем 400 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–20-й (утром) (n=15)1,02 (0,87; 1,18)1,03 (0,86; 1,22)0,86 (0,68; 1,08)
Гразопревир/элбасвиргразопревир 200 мг 1 раз/сут дни 1–35-й (n=11)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–35-й (n = 11)1,12 (1,01; 1,24)1,43 (1,30; 1,57)1,23 (1,13; 1,34)
элбасвир 50 мг 1 раз/сут дни 1–35-й (n = 8)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–35-й (n = 8)1,02 (0,96; 1,08)1,07 (0,98; 1,17)1,15 (1,02; 1,29)
Кетоконазол200 мг 1 раз/сут, дни 7–13-й (n=14)400 мг 1 раз/сут, дни 1–13-й (n=14)0,99 (0,77; 1,28)1,10 (0,89; 1,37)1,03 (0,53; 2,01)
Невирапинf,g200 мг 2 раз/сут, дни 1–23-й (n=23)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 4–13-й, затем 400 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 14–23-й (n=23)h0,72 (0,60; 0,86) 1,02 (0,85; 1,24)0,58 (0,48, 0,71) 0,81 (0,65; 1,02)0,28 (0,20; 0,40) 0,41 (0,27; 0,60)
Омепразол40 мг 1 раз/сут, дни 7–12-й (n=16)i400 мг 1 раз/сут, дни 1–6-й (n=48), дни 7–12-й (n=16)0,04 (0,04; 0,05)0,06 (0,05; 0,07)0,05 (0,03; 0,07)
40 мг 1 раз/сут, дни 11–20-й (n=15)i300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–20-й (n=15)0,28 (0,24; 0,32)0,24 (0,21; 0,27)0,22 (0,19; 0,26)
20 мг 1 раз/сут, дни 17–23-й (утром) (n=13)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 7–16-й (вечером) (n=27), дни 17–23-й (вечером) (n=13)i,k0,61 (0,46; 0,81)0,58 (0,44; 0,75)0,54 (0,41; 0,71)
20 мг 1 раз/сут, дни 17–23-й (утром) (n=14)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 7–16-й (утром) (n=27), затем 400 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 17–23-й (утром) (n=14)l,m0,69 (0,58; 0,83)0,70 (0,57; 0,86)0,69 (0,54; 0,88)
Питавастатин4 мг 1 раз/сут на протяжении 5 дней300 мг 1 раз/сут на протяжении 5 дней1,13 (0,96; 1,32)1,06 (0,90; 1,26)NA
Рифабутин150 мг 1 раз/сут, дни 15–28-й (n=7)400 мг 1 раз/сут, дни 1–28-й (n=7)1,34 (1,14; 1,59)1,15 (0,98; 1,34)1,13 (0,68; 1,87)
Рифампицин600 мг 1 раз/сут, дни 17–26-й (n=16)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 7–16-й (n=48), дни 17–26-й (n=16)0,47 (0,41; 0,53)0,28 (0,25; 0,32)0,02 (0,02; 0,03)
Ритонавирn100 мг 1 раз/сут, дни 11–20-й (n=28)300 мг 1 раз/сут, дни 1–20-й (n=28)1,86 (1,69; 2,05)3.38 (3.13; 3.63)11,89 (10,23; 13.82)
Тенофовир ДФo300 мг 1 раз/сут, дни 9–16-й (n=34)400 мг 1 раз/сут, дни 2–16-й (n=34)0,79 (0,73; 0,86)0,75 (0,70; 0,81)0,60 (0,52; 0,68)
300 мг 1 раз/сут, дни 15–42-й (n=10)300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–42-й (n=10)0,72p (0,50; 1,05)0,75(0,58; 0,97)0,77p (0,54; 1,10)
Вориконазол (пациенты с хотя бы одним функциональным аллелем CYP2C19)200 мг 2 раз/сут, дни 2–3-й, 22–30-й; 400 мг 2 раз/сут, дни 1-й, 21-й (n=20)300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–30-й (n=20)0,87 (0,80; 0,96)0,88 (0,82; 0,95)0,80 (0,72; 0,90)
Вориконазол (пациенты без функционального аллеля CYP2C19)50 мг 2 раз/сут, дни 2–3-й, 22–30-й; 100 мг 2 раз/сут, дни 1-й, 21-й (n=8)300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–30-й (n=8)0,81 (0,66; 1,00)0,80 (0,65; 0,97)0,69 (0,54; 0,87)

aЕсли не указано иное, предоставленные данные приведены для условий приема после еды.

bВсе лекарства принимались натощак.

cПрименение атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут совместно с фамотидином 40 мг 2 раз/сут приводило к сходному среднему геометрическому значению Cmax атазанавира, а значения AUC и Cmin были в 1,79 и 4,46 раза выше по сравнению с приемом атазанавира 400 мг 1 раз/сут отдельно.

dАналогичные результаты были отмечены при назначении фамотидина 20 мг 2 раз/сут через 2 ч после и за 10 ч до приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг и тенофовира ДФ 300 мг.

eАтазанавир с ритонавиром и тенофовира ДФ принимались совместно после легкой еды.

fИсследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1.

gПо сравнению с полученными ранее данными о применении атазанавира 400 мг без невирапина (n=13), отношение средних геометрических значений (90% ДИ) для Cmax, AUC и Cmin составило 1,42 (0,98, 2,05), 1,64 (1,11, 2,42) и 1,25 (0,66; 2,36) соответственно для атазанавира с ритонавиром 300/100 мг; и 2,02 (1,42; 2,87), 2,28 (1,54; 3,38) и 1,80 (0,94; 3,45) соответственно для атазанавира с ритонавиром 400/100 мг.

hПараллельное групповое проектирование; n=23 для атазанавира с ритонавиром и невирапином, n=22 для атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг без невирапина. Пациенты получали невирапин до включения в исследование.

iОмепразол 40 мг назначали натощак за 2 ч до приема атазанавира.

jОмепразол 20 мг назначали за 30 мин до легкой еды утром, а атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг вечером после легкой еды, с интервалом 12 ч от омепразола.

kАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с интервалом 12 ч от омепразола в дозе 20 мг ежедневно приводили к увеличению средней геометрической AUC атазанавира (10%) и Cmin (в 2,4 раза), со снижением Cmax (29%) по сравнению с атазанавиром в дозе 400 мг 1 раз/сут при отсутствии омепразола (1–6-й дни исследования).

lОмепразол 20 мг назначали утром за 30 мин до легкой еды, а атазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут после легкой еды, через 1 ч после омепразола. Влияние на концентрации атазанавира было сходным, когда между приемом атазанавира 400 мг с ритонавиром 100 мг и приемом 20 мг омепразола проходило 12 ч.

mАтазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут при приеме с омепразолом 20 мг 1 раз/сут приводил к увеличению средней геометрической AUC атазанавира (32%) и Cmin (в 3,3 раза) и снижению Cmax (26%) по сравнению с атазанавиром 400 мг 1 раз/сут при отсутствии омепразола (1–6-й дни исследования).

nПо сравнению с историческими данными атазанавира 400 мг 1 раз/сут, прием атазанавира с ритонавиром 300/100 мг 1 раз/сут увеличивал средние геометрические значения Cmax, AUC и Cmin атазанавира на 18%, 103% и 671% соответственно.

oОбратите внимание, что аналогичные результаты наблюдались в исследованиях, где прием тенофовира ДФ и атазанавира был разделен 12 ч.

pСоотношение атазанавира с ритонавиром и тенофовира ДФ к атазанавиру с ритонавиром. Атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг приводит к более высокому воздействию атазанавира, чем атазанавир 400 мг (см. сноскуo). Средние геометрические значения фармакокинетических параметров атазанавира при одновременном применении с ритонавиром и тенофовиром ДФ составили: Cmax = 3190 нг/мл, AUC = 34459 нг·ч/мл и Cmin = 491 нг/мл. Исследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.

NA=исследование не проводилось.

Таблица 5

Лекарственное взаимодействие: фармакокинетические параметры препаратов при одновременном применении с атазанавиромa

Сопутствующий препаратДоза сопутствующего препарата/схема приемаДоза атазанавира/схема приемаСоотношение (90% ДИ) фармакокинетических параметров атазанавира с/без совместного применения другого препарата; нет эффекта=1,00
CmaxAUCCmin
Ацетаминофен1 г 2 раз/сут, дни 1–20-й (n=10)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–20-й (n=10)0,87 (0,77; 0,99)0,97 (0,91; 1,03)1,26 (1,08; 1,46)
Атенолол50 мг 1 раз/сут, дни 7–11-й (n=19) и дни 19–23-й400 мг 1 раз/сут, дни 1–11-й (n=19)1,34 (1,26; 1,42)1,25 (1,16; 1,34)1,02 (0,88; 1,19)
Кларитромицин500 мг 2 раз/сут, дни 7–10-й (n=21) и дни 18–21-й400 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й (n=21)1,50 (1,32; 1,71) ОН-кларитромицин: 0,28 (0,24, 0,33)1,94 (1,75; 2,16) ОН-кларитромицин: 0,30 (0,26; 0,34)2,60 (2,35; 2,88) ОН-кларитромицин: 0,38 (0,34; 0,42)
Диданозин (капсулы в кишечнорастворимой оболочке)b400 мг день 1 (натощак), день 8-й (после еды) (n=34)400 мг 1 раз/сут, дни 2–8-й (n=34)0,64 (0,55; 0,74)0,66 (0,60; 0,74)1,13 (0,91; 1,41)
400 мг день 1 (натощак), день 19-й (после еды) (n=31)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 9–19-й (n=31)0,62 (0,52; 0,74)0,66 (0,59; 0,73)1,25 (0,92; 1,69)
Дилтиазем180 мг 1 раз/сут, дни 7–11-й (n=28) и дни 19–23-й400 мг 1 раз/сут, дни 1–11-й (n=28)1,98 (1,78; 2,19) дезацетил-дилтиазем: 2,72 (2,44; 3,03)2,25 (2,09; 2,16) дезацетил-дилтиазем: 2,65 (2,45; 2,87)2,42 (2,14; 2,73) дезацетил-дилтиазем: 2,21 (2,02; 2,42)
Этинилэстрадиол и норэтиндронc1 раз/сут, дни 1–29-й (n=19)400 мг 1 раз/сут, дни 16–29-й (n=19)этинилэстрадиол: 1,15 (0,99; 1,32) норэтиндрон: 1.67 (1,42; 1.96)этинилэстрадиол: 1,48 (1,31; 1.68) норэтиндрон: 2,10 (1,68; 2,62)этинилэстрадиол: 1,91 (1,57; 2,33) норэтиндрон: 3,62 (2,57; 5,09)
Этинилэстрадиол и норгестиматd0,035 мг этинилэстрадиола и 0,250 мг норгестимата 1 раз/сут, дни 1–28-й (n=18), затем 0,025 мг этинилэстрадиола и 0,180 мг норгестимата 1 раз/сут, дни 29–42-йe (n=14)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 29–42-й (n=14)этинилэстрадиол: 0,84 (0,74; 0,95) 17-деацетил норгестимат:1,68 (1,51; 1,88)этинилэстрадиол: 0,81 (0,75; 0,87) 17-деацетил норгестимат:f 1,85 (1,67; 2,05)этинилэстрадиол: 0,63 (0,55; 0,71) 17-деацетил норгестимат:2,02 (1,77; 2,31)
Глекапревир/пибрентасвир300 мг глекапревир (n=12)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (n=12)≥4,06g (3,15; 5.23)≥6,53g (5,24; 8,14)≥14,3g (9,85; 20,7)
120 мг пибрентасвир (n=12)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (n=12)≥1,29g (1,15; 1,45)≥1,64g (1,48; 1,82)≥2,29g (1,95; 2,68)
Гразопревир/элбасвиргразопревир 200 мг 1 раз/сут дни 1–35-й (n=12)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут дни 1–35-й (n=12)6,24 (4,42; 8,81)10,58 (7,78, 14,39)11,64 (7,96; 17,02)
элбасвир 50 мг 1 раз/сут дни 1–35-й (n=10)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут дни 1–35-й (n=10)4,15 (3,46; 4,97)4,76 (4,07; 5,56)6,45 (5,51; 7,54)
МетадонСтабильная поддерживающая доза, дни 1–15-й (n=16)400 мг 1 раз/сут, дни 2–15-й (n=16)(R)-метадонh 0,91 (0,84; 1,0) итого: 0,85 (0,78; 0,93)(R)-метадонh 1,03 (0,95; 1,10) итого: 0,94 (0,87, 1,02)(R)-метадонh 1,11 (1,02; 1,20) итого: 1,02 (0,93; 1,12)
Невирапинi,j200 мг 2 раз/сут, дни 1–23-й (n=23)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 4–13-й, затем 400 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 14–23-й (n=23)1,17 (1,09; 1,25) 1,21 (1,11; 1,32)1,25 (1,17; 1,34) 1,26 (1,17; 1,36)1,32 (1,22; 1,43) 1,35 (1,25; 1,47)
Омепразолk40 мг разовая доза, день 7-й и день 20-й (n=16)400 мг 1 раз/сут, дни 1–12-й (n=16)1,24 (1,04; 1,47)1,45 (1,20; 1,76)NA
Рифабутин300 мг 1 раз/сут, дни 1–10-й, затем 150 мг 1 раз/сут, дни 11–20-й (n=3)600 мг 1 раз/сут,l дни 11–20-й (n=3)1,18 (0,94; 1,48) 25-О-десацетил-рифабутин: 8,20 (5,90; 11,40)2,10 (1,57; 2,79) 25-О-десацетил-рифабутин: 22,01 (15,97; 30,34)3,43 (1,98; 5,96) 25-О-десацетил-рифабутин: 75,6 (30,1; 190,0)
150 мг 2 р/нед, дни 1–15-й (n=7)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 1–17-й (n=7)2,49m (2,03; 3,06) 25-О-десацетил-рифабутин: 7,77 (6,13; 9,83)1,48m (1,19; 1.84) 25-О-десацетил-рифабутин: 10,90 (8,14, 14,61)1,40m (1,05; 1,87) 25-О-десацетил-рифабутин: 11,45 (8,15; 16,10)
Питавастатин4 мг 1 раз/сут на протяжении 5 дней300 мг 1 раз/сут на протяжении 5 дней1,60 (1,39; 1,85)1,31 (1,23; 1,39)NA
Росиглитазонn4 мг разовая доза, дни 1-й, 7-й, 17-й (n=14)400 мг 1 раз/сут, дни 2–7-й, затем 300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 8–17-й (n=14)1,08 (1,03; 1,13) 0,97 (0,91; 1,04)1,35 (1,26; 1,44) 0,83 (0,77; 0,89)NA NA
Розувастатин10 мг разовая доза300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут на протяжении 7 дней↑ семикратноo↑ трехкратноoNA
Саквинавирp (мягкие желатиновые капсулы)1200 мг 1 раз/сут, дни 1–13-й (n=7)400 мг 1 раз/сут, дни 7–13-й (n=7)4,39 (3,24; 5,95)5,49 (4,04; 7,47)6,86 (5,29; 8,91)
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир400 мг софосбувир разовая доза (n=15)300 мг со 100 мг ритонавира разовая доза (n=15)1,29 (1,09; 1,52) метаболит софосбувира GS–331007 1,05 (0,99; 1,12)1,40 (1,25; 1,57) метаболит софосбувира GS–331007 1,25 (1,16; 1,36)NA
100 мг велпатасвир разовая доза (n=15)300 мг со 100 мг ритонавира разовая доза (n=15)1,29 (1,07; 1,56)1,93 (1,58; 2,36)NA
100 мг воксилапревир разовая доза (n=15)300 мг со 100 мг ритонавира разовая доза (n=15)4,42 (3,65; 5.35)4,31 (3,76; 4.93)NA
Тенофовир ДФq300 мг 1 раз/сут, дни 9–16-й (n=33) и дни 24–30-й (n=33)400 мг 1 раз/сут, дни 2–16-й (n=33)1,14 (1,08; 1,20)1,24 (1,21; 1,28)1,22 (1,15; 1,30)
300 мг 1 раз/сут, дни 1–7-й (вечером) (n=14) дни 25–34-й (вечером) (n=12)300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 25–34-й (утром) (n=12)r1,34 (1,20; 1,51)1,37 (1,30; 1,45)1,29 (1,21, 1,36)
Вориконазол (пациенты с хотя бы одним функциональным аллелем CYP2C19)200 мг 2 раз/сут, дни 2–3-й; 22–30-й; 400 мг 2 раз/сут, дни 1-й, 21-й (n=20)300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–30-й (n=20)0,90 (0,78; 1,04)0,67 (0,58; 0,78)0,61 (0,51; 0,72)
Вориконазол (пациенты без функционального аллеля CYP2C19)50 мг 2 раз/сут, дни 2–3-й; 22–30-й; 100 мг 2 раз/сут, дни 1-й, 21-й (n=8)300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут, дни 11–30-й (n=8)4,38 (3,55; 5.39)5,61 (4,51; 6.99)7,65 (5,71; 10,2)
Ламивудин и зидовудин150 мг ламивудин и 300 мг зидовудин 2 раз/сут, дни 1–12-й (n=19)400 мг 1 раз/сут, дни 7–12-й (n=19)ламивудин: 1,04 (0,92; 1,16) зидовудин: 1,05 (0.88; 1,24) зидовудина глюкуронид: 0,95 (0,88; 1,02)ламивудин: 1,03 (0,98; 1,08) зидовудин: 1,05 (0,96; 1,14) зидовудина глюкуронид: 1,00 (0,97; 1,03)ламивудин: 1,12 (1,04; 1,21) зидовудин: 0,69 (0,57; 0,84) зидовудина глюкуронид: 0,82 (0,62; 1,08)

aЕсли не указано иное, предоставленные данные приведены для условий приема после еды.

b400 мг диданозина (капсулы в кишечнорастворимой оболочке) и атазанавир вводили вместе с пищей в дни 8-й и 19-й.

cПри дальнейшей нормализации дозы этинилэстрадиола 25 мкг с атазанавиром относительно этинилэстрадиола 35 мкг без атазанавира соотношение средних геометрических (90% ДИ) для Cmax, AUC и Cmin составили 0,82 (0,73; 0,92), 1,06 (0,95; 1,17) и 1,35 (1,11; 1,63) соответственно.

dПри дальнейшей нормализации дозы этинилэстрадиола 35 мкг и атазанавира с ритонавиром относительно этинилэстрадиола 25 мкг без атазанавира с ритонавиром соотношение средних геометрических значений (90% ДИ) для Cmax, AUC, и Cmin составило 1,17 (1,03; 1,34), 1,13 (1,05; 1,22) и 0,88 (0,77; 1,00) соответственно.

eУ всех испытуемых был 28-дневный вводный период; один полный цикл применения Орто Три-Циклен®. Орто Три-Циклен® содержит 35 мкг этинилэстрадиола. Орто Три-Циклен® ЛО содержит 25 мкг этинилэстрадиола. Результаты были нормализованы до дозы этинилэстрадиола 35 мкг.

f17-деацетилноргестимат является активным компонентом норгестимата.

gСообщается о влиянии атазанавира с ритонавиром на первую дозу глекапревира и пибрентасвира.

h(R)-метадон — активный изомер метадона.

iИсследование проводилось у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией.

jПациенты получали невирапин до включения в исследование.

kОмепразол использовался в качестве метаболической пробы для CYP2C19. Омепразол давали через 2 ч после атазанавира на 7-й день; и давали отдельно через 2 ч после легкого приема пищи на 20-й день.

lНерекомендуемая терапевтическая доза атазанавира.

mПо сравнению с рифабутином в дозе 150 мг 1 раз/сут с 1-го по 10-й дни (n=14). Рифабутин и 25-О-десацетил-рифабутин вместе: AUC 2,19 (1,78, 2,69).

nРосиглитазон используется в качестве пробного субстрата для CYP2C8.

oСреднее соотношение (с/без приема сопуствующего препарата). ↑ указывает на увеличение воздействия розувастатина.

pКомбинация атазанавира и саквинавира в дозе 1200 мг 1 раз/сут оказывала суточное воздействие саквинавира, аналогичное значениям, полученным при стандартной терапевтической дозе саквинавира в дозе 1200 мг 3 раз/сут. Однако Cmax примерно на 79% выше, чем при стандартной дозе саквинавира (мягкие желатиновые капсулы) в дозе 1200 мг 3 раз/сут.

qОбратите внимание, что аналогичные результаты наблюдались в исследовании, в котором между введением тенофовира ДФ и атазанавира прошло 12 ч.

rВведение тенофовира ДФ и атазанавира было временно разделено 12-ю ч.

NA=исследование не проводилось.

Микробиология

Механизм действия

Атазанавир представляет собой азапептидный ИП ВИЧ-1. Соединение избирательно ингибирует вирусспецифический процессинг вирусных полипротеинов Gag и Gag-Pol в клетках, инфицированных ВИЧ-1, тем самым предотвращая образование зрелых вирионов.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Атазанавир проявляет активность против ВИЧ-1 со средней эффективной концентрацией 50% (EC50) в отсутствие человеческой сыворотки от 2 до 5 нМ против различных лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1, выращенных в мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах, клетках CEM-SS и клетках МТ-2.

Атазанавир проявляет активность против изолятов ВИЧ-1 группы М подтипов A, B, C, D, AE, AG, F, G и J в культуре клеток. Атазанавир проявляет переменную активность против изолятов ВИЧ-2 (1,9–32 нМ), при этом значения EC50 превышают значения изолятов EC50 на фоне вирусологической неудачи. Исследования противовирусной активности комбинации двух препаратов с атазанавиром не выявили антагонизма в культуре клеток с ИП (ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз и невирапин), НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир ДФ и зидовудин), ингибитор слияния ВИЧ-1 энфувиртид и два соединения, используемые при лечении вирусного гепатита, адефовир и рибавирин, без повышенной цитотоксичности.

Резистентность

В клеточной культуре. Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к атазанавиру были отобраны в культуре клеток и получены у пациентов, получавших атазанавир или атазанавир с ритонавиром. Изоляты ВИЧ-1 со сниженной в 93–183 раза чувствительностью к атазанавиру из трех различных вирусных штаммов были отобраны в культуре клеток через 5 мес. Мутации в этих вирусах ВИЧ-1, которые способствовали резистентности к атазанавиру, включают I50L, N88S, I84V, A71V и M46I. Изменения наблюдались также в местах расщепления протеазы вследствие выбора ЛС. Рекомбинантные вирусы, содержащие мутацию I50L без других основных мутаций ИП, нарушали рост и проявляли повышенную чувствительность в культуре клеток к другим ИП (ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир). Мутации I50L и I50V приводили к избирательной резистентности к атазанавиру и ампренавиру соответственно и не вызывали перекрестной резистентности.

Клинические исследования пациентов, ранее не проходивших лечения

Сравнение атазанавира, усиленного ритонавиром, и атазанавира без усиления. В исследовании AI424-089 сравнивали атазанавир 300 мг 1 раз/сут с ритонавиром 100 мг и атазанавиром 400 мг 1 раз/сут при введении с ламивудином и ставудином пролонгированного действия у пациентов с ВИЧ-1, ранее не получавших лечения. Сводная информация о количестве вирусологических неудач и изолятов вирусологической неудачи с резистентностью к атазанавиру в каждой группе представлена в таблице 6.

Таблица 6

Сводная информация о вирусологических неудачахa на 96-й нед исследования AI424-089: сравнение усиленного ритонавиром атазанавира и атазанавира без усиления: рандомизированные пациенты

ПоказательАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг (n=95)Атазанавир 400 мг (n=105)
Вирусологическая неудача (≥50 копий/мл) на 96-й нед15 (16%)34 (32%)
Вирусологическая неудача с данными о генотипах и фенотипах517
Изоляты с вирусологической неудачей и резистентностью к атазанавиру на 96-й нед0/5 (0%)b4/17 (24%)b
Изоляты с вирусологической неудачей с появлением I50L на 96-й недc0/5 (0%)b2/17 (12%)b
Изоляты с вирусологической неудачей и резистентностью к ламивудину на 96-й нед2/5 (40%)b11/17 (65%)b

aВирусологическая неудача включает пациентов, у которых никогда не наблюдалось подавление вирусной нагрузки до 96-й нед и в ходе исследования на 96-й нед, у которых наблюдался вирусологический рецидив или прекращение лечения из-за недостаточного ответа на вирусную нагрузку.

bПроцент изолятов с вирусологической неудачей, имеющих генотипические и фенотипические данные.

cСмесь I50I/L возникла у двух других пациентов, принимавших атазанавир в дозе 400 мг. Ни один из изолятов не обладал фенотипической устойчивостью к атазанавиру.

Клинические исследования пациентов, ранее не проходивших лечение, получавших атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг. В 3-й фазе исследования AI424-138 генотипический и фенотипический анализы после лечения проводились на образцах, полученных от пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача (РНК ВИЧ-1 ≥400 копий/мл) или было прекращено лечение до достижения эффекта подавления атазанавиром с ритонавиром (n=39; 9%) и лопинавиром/ритонавиром (n=39; 9%) в течение 96 нед лечения. В группе атазанавира с ритонавиром у одного из изолятов с вирусологической неудачей наблюдалось снижение чувствительности к атазанавиру в 56 раз, возникающее при терапии с развитием резистентных к ИП мутаций L10F, V32I, K43T, M46I, A71I, G73S, I85I/V, и L90M. Мутация M184V, связанная с устойчивостью к НИОТ, также возникла в процессе лечения данного изолята, что привело к формированию резистентности к эмтрицитабину. Два изолята с вирусологической неудачей при лечении атазанавиром с ритонавиром на исходном уровне имели исходную фенотипическую резистентность к атазанавиру и определяемые Международным обществом борьбы со СПИД (The International AIDS Society, IAS) основные мутации, связанные с резистентностью к ИП. Мутация I50L возникла в ходе исследования в одном из изолятов с вирусологической неудачей и была связана с 17-кратным снижением чувствительности к атазанавиру по сравнению с исходным уровнем, а другой такой изолят с исходной устойчивостью к атазанавиру и мутациями ИП (M46M/I и I84I/V) имел дополнительные основные мутации, обусловленные IAS PI (V32I, M46I и I84V) и возникающие при лечении атазанавиром, что связано с 3-кратным снижением чувствительности к атазанавиру по сравнению с исходным уровнем. У пяти изолятов, при лечении которых случилась вирусологическая неудача в группе атазанавира с ритонавиром, развилась фенотипическая резистентность к эмтрицитабину с появлением мутации M184I (n=1) или M184V (n=4) во время терапии, и ни у одного из них не развилась фенотипическая резистентность к тенофовира ДФ. В группе лопинавир/ритонавир у одного из изолятоов с вирусологической неудачей наблюдалось 69-кратное снижение чувствительности к лопинавиру, появившееся при терапии с развитием мутаций ИП L10V, V11I, I54V, G73S и V82A в дополнение к исходным мутациям ИП L10L/I, V32I, I54I/V, A71I, G73G/S, V82V/A, L89V и L90M. У шести изолятов с вирусологической неудачей лопинавира/ритонавира развилась мутация M184V и фенотипическая резистентность к эмтрицитабину, а у двух развилась фенотипическая резистентность к тенофовира ДФ.

Клинические исследования пациентов, ранее не проходивших лечение, получавших атазанавир 400 мг без ритонавира. В устойчивых к атазанавиру донорских изолятах, полученных у пациентов, ранее не проходивших лечение и у которых наблюдалась вирусологическая неудача при лечении атазанавиром 400 мг без ритонавира, часто развивалась мутация I50L (в среднем после 50 нед терапии атазанавиром), часто в сочетании с мутацией A71V, но также развивались одна или несколько других мутаций ИП (например, V32I, L33F, G73S, V82A, I85V или N88S) с мутацией I50L или без нее. У пациентов, ранее не проходивших лечение, вирусные изоляты, в которых развилась мутация I50L, без других основных мутаций ИП, демонстрировали фенотипическую устойчивость к атазанавиру, но сохраняли в культуре клеток чувствительность к другим ИП (ампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир); однако клинических данных, подтверждающих влияние мутации I50L на эффективность впоследствии вводимых ИП, нет.

Клинические исследования пациентов, ранее проходивших лечение. В исследованиях пациентов, проходивших лечение, получавших атазанавир или атазанавир с ритонавиром, у большинства устойчивых к атазанавиру изолятов, полученных у пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача, развивались мутации, которые были связаны с резистентностью к множественным ИП и демонстрировали снижение чувствительности к множественным ИП. Наиболее распространенные мутации протеазы, развивающиеся в вирусных изолятах, полученных у пациентов, которые лечились атазанавиром 300 мг 1 раз/сут и ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (вместе с тенофовиром ДФ и НИОТ), включали V32I, L33F/V/I, E35D/G, M46I/L, I50L, F53L/V, I54V, A71V/T/I, G73S/T/C, V82A/T/L, I85V и L89V/Q/M/T. Другие мутации, которые развились при лечении атазанавиром с ритонавиром, включая E34K/A/Q, G48V, I84V, N88S/D/T и L90M, развились менее чем в 10% исследуемых изолятов. Как правило, если в исходном состоянии в ВИЧ-1 пациента присутствовали множественные мутации резистентности к ИП, резистентность к атазанавиру развивалась посредством мутаций, связанных с резистентностью к другим ИП, и могла включать развитие мутации I50L. Мутация I50L была обнаружена у пациентов, проходивших лечение, у которых наблюдалась вирусологическая неудача после длительного лечения. Изменения в местах расщепления протеазы также возникали при лечении атазанавиром, но их наличие не коррелировало с уровнем резистентности к атазанавиру.

Клинические исследования пациентов детского возраста в исследованиях AI424-397 (PRINCE I) и AI424-451 (PRINCE II). Появившаяся за время лечения мутация аминокислоты в протеазе с резистентностью к атазанавиру с ритонавиром M36I была обнаружена в вирусе одного пациента среди терапевтических неудач в AI424-397. Кроме того, в вирусах, выявленных у одного пациента каждый, возникли 3 известные мутации, обусловливающие резистентность для других ИП (L19I/R, H69K/R и I72I/V). У этих вирусов не наблюдалось снижения чувствительности к атазанавиру, ритонавиру или атазанавиру в сочетании с ритонавиром. В исследовании AI424-451 мутации G16E, V82A/I/T, I84V и/или L90M, обусловливающие резистентность к атазанавиру с ритонавиром, возникли в вирусах двух пациентов. Популяция вируса, включающая мутации M46M/V, V82V/I, I84I/V и L90L/M, приобрела фенотипическую резистентность к ритонавиру (кратность фенотипического изменения ритонавира составила 3,5; пороговое значение ритонавира составило 2,5-кратное изменение). Однако эти мутации не привели к фенотипической резистентности к атазанавиру (кратность фенотипического изменения атазанавира <1,8, пороговое значение для атазанавира — 2,2-кратное изменение). Вторичные мутации аминоксимлот, включая V11V/I, D30D/G, E35E/D, K45K/R, L63P/S и I72I/T, обусловливающие резистентность к ИП, также возникли в вирусах каждого пациента. Q61D и Q61E/G возникли в вирусах двух пациентов, у которых лечение атазанавиром с ритонавиром оказалось неэффективным. В вирусах, выявленных у 9 пациентов в двух исследованиях развились мутации, обусловливающие резистентность к НИОТ: K65K/R (n=1), M184V (n=7) и T215I (n=1).

Перекрестная резистентность. Наблюдалась перекрестная резистентность у ИП. Базовый фенотипический и генотипический анализ клинических изолятов из клинических исследований атазанавира с участием пациентов, ранее принимавших ИП, показал, что изоляты, перекрестно резистентные к нескольким ИП, были перекрестно резистентны к атазанавиру. Более 90% изолятов с мутациями, включающими I84V или G48V, были устойчивы к атазанавиру. Более 60% изолятов, содержащих L90M, G73S/T/C, A71V/T, I54V, M46I/L или мутацию в V82 были устойчивы к атазанавиру, а 38% изолятов с мутацией D30N в дополнение к другим мутациям, были устойчивы к атазанавиру. Изоляты, устойчивые к атазанавиру, также имели перекрестную устойчивость к другим ИП: более 90% изолятов были устойчивы к индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру и саквинавиру и 80% были устойчивы к ампренавиру. У пациентов, ранее проходивших лечение, устойчивые к ИП вирусные изоляты, у которых в дополнение к другим мутациям, обусловливающим резистентность к ИП, развилась мутация I50L, также были перекрестно устойчивы к другим ИП.

Анализы исходного генотипа/фенотипа и вирусологических результатов. Генотипический и/или фенотипический анализ исходного вируса может помочь определить чувствительность к атазанавиру перед началом терапии атазанавиром с ритонавиром. Связь между вирусологическим ответом через 48 нед, количеством и типом первичных мутаций, обусловливающих резистентность к ИП, обнаруженных в исходных изолятах ВИЧ-1, полученных у пациентов, ранее принимавших антиретровирусные препараты и получающих атазанавир с ритонавиром 1 раз/сут или лопинавир/ритонавир (препарат с фиксированной дозой) 2 раз/сут в исследовании AI424-045 показана в таблице 7. В целом, как количество, так и тип исходных мутаций ИП влияли на частоту ответа у пациентов, ранее проходивших лечение. В группе атазанавира с ритонавиром у пациентов наблюдались более низкие показатели ответа при наличии 3 или более исходных мутаций ИП, включая мутации в положениях 36, 71, 77, 82 или 90, по сравнению с пациентами с 1–2 мутациями ИП.

Таблица 7

Ответ РНК ВИЧ-1 по количеству и типу исходных мутаций ИП у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, в исследовании AI424A045, анализ после лечения

Количество и тип исходных мутаций, обусловливающих резистентность ИПa
Вирусологический ответ=ВИЧ РНК <400 копий/млb
Атазанавир с ритонавиром (n=110)Лопинавир/ритонавирc (n=113)
3 или более первичных мутаций ИП, включаяd:
D30N75% (6/8)50% (3/6)
M36I/V19% (3/16)33% (6/18)
M46I/L/T24% (4/17)23% (5/22)
I54V/L/T/M/A31% (5/16)31% (5/16)
A71V/T/I/G34% (10/29)39% (12/31)
G73S/A/C/T14% (1/7)38% (3/8)
V77I47% (7/15)44% (7/16)
V82A/F/T/S/I29% (6/21)27% (7/26)
I84V/A11% (1/9)33% (2/6)
N88D63% (5/8)67% (4/6)
L90M10% (2/21)44% (11/25)
Количество исходных первичных мутаций ИПa
Все пациенты, получавшие лечение58% (64/110)59% (67/113)
0–2 замены ИП75% (50/67)75% (50/67)
3–4 замены ИП41% (14/34)43% (12/28)
5 и более замен ИП0% (0/9)28% (5/18)

aПервичные мутации включают любые изменения в D30, V32, M36, M46, I47, G48, I50, I54, A71, G73, V77, V82, I84, N88 и L90.

bРезультаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку подгруппы были небольшими.

cПрименяется в виде препарата с фиксированной дозой.

dНедостаточно данных (n<3) для мутаций ИП V32I, I47V, G48V, I50V и F53L.

Частота ответа пациентов, ранее проходивших антиретровирусную терапию, в исследовании AI424-045 анализировалась по исходному фенотипу (сдвиг чувствительности в клеточной культуре относительно эталонной, таблица 8). Анализ основан на выборочной популяции: 62% пациентов получали лекарства по схеме приема на основе ННИОТ до включения в исследование по сравнению с 35%, получавших лекарства по схеме приема на основе ИП. Для определения клинически значимых предельных значений для атазанавира необходимы дополнительные данные.

Таблица 8

Исходный фенотип по результатам у пациентов, проходивших антиретровирусную терапию, в исследовании AI424-045, анализ состояния лечения

Исходный фенотипaВирусологический ответ=ВИЧ-1 РНК <400 копий/млb
Атазанавир с ритонавиром (n=111)Лопинавир/ритонавирc(n=111)
0–271% (55/78)70% (56/80)
>2–553% (8/15)44% (4/9)
>5–1013% (1/8)33% (3/9)
>1010% (1/10)23% (3/13)

aВосприимчивость к кратным изменениям в клеточной культуре по сравнению с диким типом.

bРезультаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку подгруппы были небольшими.

cПрименяется в виде препарата с фиксированной дозой.

Клинические исследования

Взрослые пациенты без предшествующей антиретровирусной терапии. Исследование AI424-138: 96-недельное исследование, сравнивающее противовирусную эффективность и безопасность атазанавира или лопинавира/ритонавира в сочетании с фиксированной дозой тенофовира ДФ/эмтрицитабина у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, ранее не получавших лечения. Исследование AI424-138 (NCT00272779) представляло собой 96-недельное открытое рандомизированное многоцентровое исследование, в котором сравнивали атазанавир (300 мг 1 раз/сут) с ритонавиром (100 мг 1 раз/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раз/сут в качестве препарата с фиксированной дозой), каждый в сочетании с препаратом с фиксированной дозой тенофовиром ДФ/эмтрицитабином (300/200 мг 1 раз/сут) у 878 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Средний возраст испытуемых составлял 36 лет (диапазон: 19–72), 49% составляли представители европеоидной расы, 18% — негроидной, 9% — монголоидной, 23% — латиноамериканцы/метисы/представители смешанной расы и 68% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ в плазме составляло 204 клеток/мм3 (диапазон: от 2 до 810 клеток/мм3), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,94·log10 копий/мл (диапазон: от 2,60 до 5,88·log10 копий/мл). Ответ на лечение и результаты на 96-й нед представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты лечения на 96-й нед у взрослых, ранее не получавших лечения (исследование AI424-138)

РезультатАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг (1 раз/сут) и тенофовиром ДФ/эмтрицитабином (1 раз/сут)a (n=441), 96 недЛопинавир/ритонавирb 400/100 мг (2 раз/сут) с тенофовиром ДФ/эмтрицитабином (1 раз/сут)a (n=437), 96 нед
Ответившие на терапию пациентыc,d,e75%68%
Вирусологическая неудачаf17%19%
Возобновление симптомов8%10%
Отсутствие эффекта подавления на 96-й нед9%9%
Смерть1%1%
Лечение прервано в связи с нежелательной реакцией3%5%
Лечение прервано по другим причинамg4%7%

aВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

bВ виде препарата с фиксированной дозой: 400 мг лопинавира/100 мг ритонавира (2 раз/сут).

cПациенты достигли уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 96-й нед. Сверхчувствительный анализ Roche Amplicor®, v1,5.

dПредварительный анализ ITT на 48-й нед с использованием рандомизированной когорты: атазанавир с ритонавиром 78% и лопинавир/ритонавир 76% (оценка разницы: 1,7% (95% ДИ: -3,8%, 7,1%).

eПредварительный анализ ITT на 48 нед-й с использованием рандомизированной когорты: атазанавир с ритонавиром 74% и лопинавиром/ритонавиром 68% (оценка разницы: 6,1% (95% ДИ: 0,3%, 12,0%).

fВключает рецидив вируса и неспособность достичь подтвержденного уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение 96-й нед.

gВключает потерю пациента для последующего наблюдения, выбывание пациента, несоблюдение требований, нарушение протокола и другие причины.

Через 96 нед терапии доля ответивших среди пациентов с высокой вирусной нагрузкой (т.е. с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл) была сопоставима для группы атазанавира с ритонавиром (165 из 223 пациентов, 74%) и группы лопинавира/ритонавира (148 из 222 пациентов, 67%). Через 96 нед среднее увеличение числа CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 261 клеток/мм3 для группы атазанавира с ритонавиром и 273 клеток/мм3 для группы лопинавира/ритонавира.

Исследование AI424-034. Атазанавир 1 раз/сут по сравнению с эфавирензом 1 раз/сут, каждый в сочетании с ламивудином/зидовудином в фиксированных дозах 2 раз/сут. Исследование AI424-034 (NCT00013897) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в котором сравнивали атазанавир (400 мг 1 раз/сут) с эфавиренцем (600 мг 1 раз/сут), каждый в сочетании с препаратом с фиксированной дозой ламивудина/зидовудина (150/300 мг) 2 раз/сут у 810 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Средний возраст испытуемых составлял 34 года (диапазон: от 18 до 73 лет), 36% составляли латиноамериканцы, 33% — представители европеоидной расы и 65% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 321 клеток/мм3 (диапазон: от 64 до 1424 клеток/мм3), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,8·log10 копий/мл (диапазон: от 2,2 до 5,9·log10 копий/мл). Ответ на лечение и результаты до 48-й нед представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты рандомизированного лечения в течение 48-й нед у взрослых, ранее не получавших лечения (исследование AI424-034)

РезультатАтазанавир 400 мг 1 раз/сут и ламивудин/зидовудинd (n=405)Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут и ламивудин/зидовудинd (n=405)
Ответившие на терапию пациентыa67% (32%)62% (37%)
Вирусологическая неудачаb20%21%
Возобновление симптомов17%16%
Отсутствие эффекта подавления на 48-й нед3%5%
Смерть — <1%
Лечение прервано в связи с нежелательной реакцией5%7%
Лечение прервано по другим причинамc8%10%

aПациенты, у которых образовалась и сохранилась подтвержденная РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (<50 копий/мл) на 48-й нед. Анализ Roche Amplicor® HIV-1 Monitor™, версия теста 1.0 или 1.5 в зависимости от географического положения.

bВключает рецидив вируса и неспособность достичь подтвержденного уровня РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл в течение 48-й нед.

cВключает потерю пациента для последующего наблюдения, выбывание пациента, несоблюдение требований, нарушение протокола и другие причины.

dВ виде препарата с фиксированной дозой: ламивудин 150 мг/зидовудин 300 мг 2 раз/сут.

Через 48 нед терапии доля пациентов, ответивших на лечение, с высокой вирусной нагрузкой (т.е. исходным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100000 копий/мл) была сопоставима для групп, принимавших атазанавир и эфавиренз. Среднее увеличение количества клеток CD4+ по сравнению с исходным уровнем составило 176 клеток/мм3 для группы атазанавира и 160 клеток/мм3 для группы эфавиренза.

Исследование AI424-008: атазанавир 400 мг 1 раз/сут по сравнению с атазанавиром 600 мг 1 раз/сут и нелфинавиром 1250 мг 2 раз/сут, каждый в комбинации со ставудином и ламивудином 2 раз/сут. Исследование AI424-008 (идентификатор NCT недоступен) представляло собой 48-нед рандомизированное многоцентровое исследование, слепое по дозе атазанавира, в котором сравнивали атазанавир в двух уровнях дозы (400 мг и 600 мг 1 раз/сут) с нелфинавиром (1250 мг 2 раз/сут), каждый в сочетании со ставудином (40 мг) и ламивудином (150 мг) 2 раз/сут у 467 пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Средний возраст испытуемых составлял 35 лет (диапазон: от 18 до 69 лет), 55% составили представители европеоидной расы, а 63% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 295 клеток/мм3 (диапазон: от 4 до 1003 клеток/мм3), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,7 log10 копий/мл (диапазон: от 1,8 до 5,9 log10 копий/мл). Ответ на лечение и результаты до 48-й нед представлены в таблице 11.

Таблица 11

Результаты рандомизированного лечения в течение 48-й нед у взрослых, ранее не получавших лечения (исследование AI424-008)

РезультатАтазанавир 400 мг 1 раз/сут с ламивудином и ставудином (n=181)Нелфинавир 1250 мг 2 раз/сут с ламивудином и ставудином (n=91)
Ответившие на терапию пациентыa67% (33%)59% (38%)
Вирусологическая неудачаb24%27%
Возобновление симптомов14%14%
Отсутствие эффекта подавления до 48-й нед10%13%
Смерть<1%-
Лечение прервано в связи с нежелательной реакцией1%3%
Лечение прервано по другим причинамc7%10%

aПациенты, у которых образовалась и сохранилась подтвержденная РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (<50 копий/мл) на 48-й нед. Анализ Roche Amplicor® HIV-1 Monitor™, версия теста 1.0 или 1,5 в зависимости от географического положения.

bВключает рецидив вируса и неспособность достичь подтвержденного уровня РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл в течение 48-й нед.

cВключает потерю пациента для последующего наблюдения, выбывание пациента, несоблюдение требований, нарушение протокола и другие причины.

Через 48 нед терапии среднее увеличение числа CD4+ клеток по сравнению с исходным уровнем составило 234 клеток/мм3 для группы, принимавшей атазанавир 400 мг, и 211 клеток/мм3 для группы, принимавшей нелфинавир.

Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию

Исследование AI424-045: атазанавир 1 раз/сут с ритонавиром 1 раз/сут по сравнению с атазанавиром 1 раз/сут и саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы) 1 раз/сут, а также по сравнению с лопинавиром/ритонавиром 2 раз/сут, каждый в комбинации с тенофовиром ДФ и одним НИОТ. Исследование AI424-045 (NCT00035932): рандомизированное многоцентровое исследование, в котором сравнивались атазанавир (300 мг 1 раз/сут) с ритонавиром (100 мг 1 раз/сут) и атазанавир (400 мг 1 раз/сут) с мягкими желатиновыми капсулами саквинавира (1200 мг 1 раз/сут) и лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раз/сут в виде препарата с фиксированной дозой), каждый в сочетании с тенофовиром ДФ и одним НИОТ, у 347 (из 358 рандомизированных) пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность схем высокоактивной антиретровирусной терапии, содержащих ИП, ННИОТ и НИОТ. Среднее время предшествующего приема антиретровирусных препаратов составило 139 нед для ИП, 85 нед для ННИОТ и 283 нед для НИОТ. Средний возраст составил 41 год (диапазон: от 24 до 74 лет), 60% составили представители европеоидной расы, а 78% — мужчины. Среднее исходное количество клеток CD4+ составляло 338 клеток/мм3 (диапазон: от 14 до 1543 клеток/мм3), а средний исходный уровень РНК ВИЧ-1 в плазме составлял 4,4 log10 копий/мл (диапазон: от 2,6 до 5,88 log10 копий/мл). Результаты лечения на 48-й нед в группах лечения атазанавира с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром представлены в таблице 12. Атазанавир с ритонавиром и лопинавиром/ритонавиром были сходными по показателю первичного результата эффективности — усредненной по времени разнице в изменении от исходного уровня ВИЧ-1. Исследование AI424-045 не было достаточно масштабным, чтобы сделать окончательный вывод о том, что атазанавир с ритонавиром и лопинавир/ритонавир эквивалентны по показателю вторичной эффективности в пропорциях ниже нижнего предела количественного определения РНК ВИЧ-1 (см. Микробиология, таблицы 7 и 8).

Таблица 12

Результаты лечения в течение 48 нед в исследовании AI424-045 (пациенты с предшествующим опытом антиретровирусной терапии)

РезультатАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг один раз/сут, тенофовиром ДФ и 1 НИОТ (n=119)Лопинавир/ритонавир (400/100 мг) два раз/сут и тенофовир ДФ и 1 НИОТ (n=118)Различияa (атазанавир- лопинавир/ритонавир)b (ДИ)
Изменение РНК ВИЧ-1 по сравнению с исходным уровнем, log10 копий/млc−1,58−1,70+0,12c (−0.17; 0,41)
Изменение CD4+ по сравнению с исходным уровнем (клеток/мм3)e116123−7 (−67; 52)
Процент ответивших на лечение пациентовe
РНК ВИЧ-1 <400 копий/млc55%57%−2,2% (−14.8%; 10,5%)
РНК ВИЧ-1 <50 копий/млc38%45%−7,1% (−19.6%; 5.4%)

aУсредненная по времени разница для РНК ВИЧ-1 на 48-й нед; разница на 48-й нед в процентном содержании РНК ВИЧ-1 и средних изменениях CD4+, атазанавир с ритонавиром по сравнению с лопинавиром/ритонавиром; ДИ=97,5% доверительный интервал изменения РНК ВИЧ-1; в противном случае ДИ=95%.

bПрименяется в виде препарата с фиксированной дозой.

cАнализ Roche Amplicor® HIV-1 Monitor™, версия теста 1.5.

dОбусловленный протоколом показатель первичного результата эффективности.

eНа основе результатов измерения количества CD4+ клеток на исходном уровне и на 48-й нед (атазанавир с ритонавиром, n=85; лопинавир/ритонавир, n=93).

fПациенты, у которых образовалась и сохранилась подтвержденная РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл (<50 копий/мл) на 48-й нед.

Ни у одного пациента в группе атазанавира, получавшей лечение ритонавиром, и у трех пациентов в группе лечения лопинавиром/ритонавиром во время исследования не возникло впервые событие категории C по классификации Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Center for Disease Control and Prevention, CDC).

В исследовании AI424-045 среднее изменение по сравнению с исходным уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме при приеме атазанавира 400 мг с саквинавиром (n=115) составляло −1,55 log10 копий/мл, а усредненная по времени разница в изменении уровней РНК ВИЧ-1 по сравнению с лопинавиром/ритонавиром составила 0,33. Соответствующее среднее увеличение количества клеток CD4+ составило 72 клетки/мм3. Через 48 нед лечения доля пациентов в этой группе лечения с плазменной РНК ВИЧ-1 <400 (<50) копий/мл составила 38% (26%). В этом исследовании одновременное применение атазанавира и саквинавира не обеспечило адекватной эффективности (см. «Взаимодействие»).

В исследовании AI424-045 также сравнивались изменения показателей липидов по сравнению с исходным уровнем (см. «Побочные действия»).

Исследование AI424-043 (NCT00028301): исследование AI424-043 представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование, в котором сравнивали атазанавир (400 мг 1 раз/сут) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раз/сут в виде препарата с фиксированной дозой), каждое в комбинации с двумя НИОТ у 300 пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неэффективность только одного предшествующего режима, содержащего ИП. Через 48 нед доля пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме <400 (<50) копий/мл составила 49% (35%) для пациентов, рандомизированных в группу атазанавира (n=144), и 69% (53%) для пациентов, рандомизированных в группу лопинавир/ритонавир (n=146).

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило −1,59 log10 копий/мл в группе лечения атазанавиром и −2,02 log10 копий/мл в группе лопинавира/ритонавира. По результатам этого исследования, атазанавир без ритонавира уступал по эффективности лопинавиру/ритонавиру у пациентов, ранее получавших ИП с предшествующей вирусологической неудачей, и не рекомендуется таким пациентам.

Исследования применения капсул атазанавира у детей

Исследование AI424-040; PACTG 1020A (NCT00006604). Оценка фармакокинетики, безопасности, переносимости и вирусологического ответа капсул атазанавир была основана на данных открытого многоцентрового клинического исследования, в котором участвовали пациенты в возрасте от 6 до 21 года. В этом исследовании 105 пациентов (43 ранее не принимавших антиретровирусные препараты и 62 ранее принимавших антиретровирусные препараты) получали капсульную форму атазанавира 1 раз/сут с ритонавиром или без него в сочетании с двумя НИОТ.

Были оценены 105 пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет), получавших капсульную форму атазанавира с ритонавиром или без него. Используя анализ «по намеченному лечению», общая доля пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, ранее их получавших, с РНК ВИЧ-1 <400 копий/мл на 96-й нед составила 51% (22/43) и 34% (21/43) соответственно. Общая доля лиц, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и пациентов, ранее их получавших, с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на 96-й нед составила 47% (20/43) и 24% (15/62) соответственно. Среднее увеличение абсолютного числа CD4+ по сравнению с исходным уровнем через 96 нед терапии составило 335 клеток/мм3 у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты, и 220 клеток/мм3 у пациентов, ранее их получавших.

Показания к применению

Атазанавир показан в сочетании с другими антиретровирусными средствами для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых и детей в возрасте от 3 мес и старше, с массой тела ≥5 кг.

Противопоказания

Атазанавир противопоказан:

- пациентам с ранее выявленной клинически значимой гиперчувствительностью (например, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема или токсикодермия) к атазанавиру (см. «Меры предосторожности»);

- при одновременном применении с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от CYP3A или UGT1A1 и для которых повышенные концентрации взаимодействующих препаратов в плазме связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями (таблица 13);

- при одновременном применении с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A и могут привести к снижению воздействия и потере эффективности атазанавира (таблица 13).

В таблице 13 представлены препараты, противопоказанные к совместному применению с атазанавиром.

Таблица 13

Препараты, противопоказанные к применению с атазанавиром (информация в таблице относится к атазанавиру с ритонавиром или без него, если не указано иное)

Класс лекарственного препаратаПрепараты внутри класса, противопоказанные к применению с атазанавиром
Альфа1-адреноблокаторыАлфузозин
Антиаритмические средстваАмиодарон (с ритонавиром), хинидин (с ритонавиром)
Противотуберкулезные средстваРифампин
Противоопухолевые средстваИринотекан
НейролептикиЛуразидон (с ритонавиром), пимозид
БензодиазепиныТриазолам, мидазолам для перорального примененияa
Производные алкалоидов спорыньиДигидроэрготамин, эрготамин, эргоновин, метилэргоновин
ПрокинетикиЦизаприд
Противовирусные препараты прямого действия против гепатита СЭльбасвир/гразопревир, глекапревир/пибрентасвир
Гомеопатические препаратыЗверобой (Hypericum perforatum)
Липидмодифицирующий препаратыЛовастатин, симвастатин, ломитапид
Ингибитор ФДЭ-5Силденафилb для лечения легочной артериальной гипертензии
ИПИндинавир
НИОТНевирапин

aСм. «Взаимодействие» (таблица 23), где описано парентеральное введение мидазолама.

bСм. «Взаимодействие» (таблица 23), где описано применение силденафила при эректильной дисфункции.

Ограничения к применению

Атазанавир не рекомендуется использовать у детей в возрасте до 3 мес из-за риска ядерной желтухи (см. Особые группы пациентов).

При использовании атазанавира с ритонавиром у пациентов, уже проходивших лечение, следует руководствоваться количеством исходных мутаций, вызвавших резистентность к первичному ИП (см. Микробиология).

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности атазанавир принимается только по назначению. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поскольку ВИЧ может передаваться через грудное молоко, следует избегать грудного вскармливания.

Во время беременности атазанавир следует принимать с ритонавиром.

Побочные действия

Следующие побочные действия более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- нарушения сердечной проводимости;

- сыпь;

- гипербилирубинемия;

- хроническая болезнь почек (ХБП);

- мочекаменная и желчнокаменная болезни.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в ходе исследований одного препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой побочных реакций, наблюдаемых в ходе исследований другого препарата, и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Побочные действия у взрослых пациентов, ранее не проходивших лечения

Результаты исследования безопасности атазанавира у взрослых, ранее не проходивших лечения, основаны на данных клинических исследований с участием 1625 пациентов с ВИЧ-1. 536 пациентов получали атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг, и 1089 пациентов получали атазанавир 400 мг или более (без ритонавира). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, желтуха/желтушность склер и сыпь. Отдельные клинические нежелательные реакции средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% пациентов, ранее не получавших лечения, которые в ходе исследования получили комбинированную терапию, включающую атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг и атазанавир 400 мг (без ритонавира), представлены в таблицах 14 и 15 соответственно.

Таблица 14

Отдельные побочные реакцииa средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследовании AI424-138b

Побочные реакции96 недc атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг (1 раз/сут) и тенофовира ДФ/эмтрицитабиндомd (n=441)96 недc лопинавира/ритонавираd 400 мг/100 мг (2 раз/сут) и тенофовира ДФ/эмтрицитабинаe (n=437)
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота4%8%
Желтуха/желтушность склер5%*
Диарея2%12%
Со стороны кожи и придатков кожи
Сыпь3%2%

*Нет данных от указанной группы лечения.

aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.

bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

cМедиана времени лечения.

dПрименяется в виде фиксированной дозы.

eВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ, 200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

Таблица 15

Отдельные побочные реакцииa средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследованиях AI424-034, AI424-007 и AI424-008b

Побочные реакцииИсследование AI424-034Исследования AI424-007, AI424-008
64 недc атазанавир 400 мг (1 раз/сут) с ламивудином/зидовудином (n=404)64 недc эфавиренз 600 мг (1 раз/сут) с ламивудином/зидовудиномe (n=401)120 недc,d атазанавир 400 мг (1 раз/сут) со ставудином и ламивудином или диданозином (n=279)73 недc,d нелфинавир 750 мг 3 раз/сут или 1250 мг 2 раз/сут со ставудином и ламивудином или диданозином (n=191)
Организм в целом
Головная боль6%6%1%2%
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота14%12%6%4%
Желтуха/желтизна склер7%*7%*
Рвота4%7%3%3%
Боль в животе4%4%4%2%
Диарея1%2%3%16%
Со стороны нервной системы
Бессонница3%3%<1%*
Головокружение2%7%<1%*
Симптомы поражения периферической нервной системы<1%1%4%3%
Со стороны кожи и придатков кожи
Сыпь7%10%5%1%

*Нет данных от указанной группы лечения.

aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.

bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

cМедиана времени лечения.

dВключает долгосрочное наблюдение.

eВ виде препарата с фиксированной дозой: 150 мг ламивудина/300 мг зидовудина 2 раз/сут.

Побочные действия у взрослых пациентов, ранее проходивших лечение

Результаты исследования безопасности атазанавира у взрослых с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, основаны на данных клинических исследований с участием 119 пациентов с ВИЧ-1. Наиболее частыми побочными реакциями являлись желтуха/желтушность склер и миалгия. Отдельные клинические нежелательные реакции средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≤2% пациентов, проходивших лечение, получавших атазанавир с ритонавиром, представлены в таблице 16.

Таблица 16

Отдельные побочные реакцииa средней или тяжелой степени интенсивности, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследовании AI424-045b

Побочные реакции48 недатазанавир с ритонавиром 300/100 мг (1 раз/сут), тенофовиром ДФ и НИОТ (n=119)48 недлопинавир/ритонавир 400/100 мг (2 раз/сутd), тенофовир ДФ и НИОТ (n=118)
Организм в целом
Лихорадочное состояние2%*
Со стороны пищеварительной системы
Желтуха/желтизна склер9%*
Диарея3%11%
Тошнота3%2%
Со стороны нервной системы
Депрессия2%<1%
Со стороны костно-мышечной системы
Миалгия4%*

*Нет данных от указанной группы лечения.

aВключает явления возможного, вероятного, определенного или неизвестного отношения к схеме лечения.

bНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

cМедиана времени лечения.

dВ виде препарата с фиксированной дозой.

Лабораторные отклонения у пациентов, ранее не проходивших лечение

Процент взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, которые получали комбинированную терапию, включая атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг или атазанавир 400 мг (без ритонавира) с лабораторными отклонениями 3–4-й степени, представлен в таблицах 17 и 18 соответственно.

Таблица 17

Лабораторные отклонения 3–4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследовании AI424-138a

ПеременнаяПределe96 недb атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг (1 раз/сут) и тенофовиром ДФ/эмтрицитабиномc (n=441)96 недb лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг(2 раз/сут) и тенофовир ДФ/эмтрицитабинd (n=437)
БиохимияВерхний 
АСТ≥5,1×ВПН3%1%
АЛТ≥5,1×ВПН3%2%
Общий билирубин≥2,6×ВПН44%<1%
Липаза≥2,1×ВПН2%2%
Креатин-киназа≥5,1×ВПН8%7%
ОХС≥240 мг/дл11%25%
ГематологияНижний 
Нейтрофилы<750 клеток/мм35%2%

aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

bМедиана времени лечения.

cПрименяется в виде фиксированной дозы.

dВ виде препарата с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ, 200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

eВПН=верхний предел нормы.

Таблица 18

Лабораторные отклонения 3–4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения, в исследованиях AI424-034, AI424-007, и AI424-008a

ПеременнаяПределdИсследование AI424-034Исследования AI424-007, AI424-008
64 недb атазанавир 400 мг 1 раз/сут и ламивудин/зидовудинe (n=404)64 недb эфавиренз 600 мг 1 раз/сут и ламивудин/зидовудинe (n=401)120 недb,c атазанавир 400 мг 1 раз/сут со ставудином и ламивудином или со ставудином и диданозином (n=279)73 недb,c нелфинавир 750 мг 3 раз/сут или 1250 мг 2 раз/сут со ставудином и ламивудином или со ставудином и диданозином (n=191)
БиохимияВерхний 
АСТ≥5,1×ВПН2%2%7%5%
АЛТ≥5,1×ВПН4%3%9%7%
Общий билирубин≥2,6×ВПН35%<1%47%3%
Амилаза≥2,1×ВПН**14%10%
Липаза≥2,1×ВПН<1%1%4%5%
Креатин-киназа≥5,1×ВПН6%6%11%9%
ОХС≥240 мг/дл6%24%19%48%
ТГ≥751 мг/дл<1%3%4%2%
ГематологияНижний 
Hb<8,0 г/дл5%3%<1%4%
Нейтрофилы<750 клеток/мм37%9%3%7%

*Нет данных от указанной группы лечения.

aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

bМедиана времени лечения.

cВключает долгосрочное наблюдение.

dВПН=верхний предел нормы.

eВ виде препарата с фиксированной дозой: ламивудина 150 мг, зидовудина 300 мг 2 раз/сут.

Изменение уровня липидов по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ВИЧ-1, ранее не проходивших лечения

Для исследований AI424-138 и AI424-034 изменения по сравнению с исходным уровнем Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, общий холестерин (ОХС) и триглицериды (ТГ) показаны в таблицах 19 и 20 соответственно.

Таблица 19

Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-138

ПоказательАтазанавир с ритонавиромa,bЛопинавир/ритонавирb,c
Исходный уровень мг/дл (n=428e)Неделя 48Неделя 96Исходный уровень мг/дл (n=424e)Неделя 48Неделя 96
мг/дл (n=372e)Изменениеd (n=372e)мг/дл (n=342e)Изменениеd (n=342e)мг/дл (n=335e)Изменениеd (n=335e)мг/дл (n=291e)Изменениеd (n=291e)
Хс-ЛПНПf92105+14%105+14%93111+19%110+17%
Хс-ЛПВПf3746+29%44+21%3648+37%46+29%
ОХСf149169+13%169+13%150187+25%186+25%
ТГf126145+15%140+13%129194+52%184+50%

aАтазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидоснижающие агенты применялись в 1% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 1% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 48-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 8% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 2% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 96-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 10% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 3% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром.

cЛопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг) 2 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой 300 мг тенофовира ДФ/200 мг эмтрицитабина 1 раз/сут.

dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне, так и на 48-й или 96-й нед, а не просто разницу между исходным уровнем и средними значениями на 48-й или 96-й нед соответственно.

eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.

fГолодание.

Таблица 20

Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-034

ПоказательИсходный уровень, мг/дл (n=383e)Атазанавирa,b нед 48, мг/дл (n=283e)Нед 48, изменениеd (n=272e)Исходный уровень, мг/дл (n=378e)Эфавирензb,c, нед 48, мг/дл (n=264e)Нед 48, изменениеd (n=253e)
Хс-ЛПНПf9898+1%98114+18%
Хс-ЛПВП3943+13%3846+24%
ОХС164168+2%162195+21%
ТГf138124−9%129168+23%

aАтазанавир 400 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг 2 раз/сут.

bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидснижающие агенты применялись в 0% случаев в группе лечения эфавирензом и в <1% в группе лечения атазанавиром. В течение 48-й нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 3% случаев в группе лечения эфавирензом и в 1% в группе лечения атазанавиром.

cЭфавиренз 600 мг 1 раз/сут с препаратом с фиксированной дозой: ламивудина 150 мг/зидовудина 300 мг 2 раз/сут.

dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне, так и на 48-й нед, а не просто разницу средних значений исходного уровня и 48-й нед.

eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.

fГолодание.

Лабораторные отклонения у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение

Процент взрослых пациентов с ВИЧ-инфекцией, которые ранее проходили лечение, получали комбинированную терапию, включая атаназавир с ритонавиром, и имели лабораторные отклонения 3–4-й степени тяжести, представлен в таблице 21.

Таблица 21

Лабораторные отклонения 3–4-й степени, зарегистрированные у ≥2% взрослых пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение, в исследовании AI424-045a

ПеременнаяПределc48 недb атазанавир с ритонавиром 300/100 мг (1 раз/сут), тенофовиром ДФ и НИОТ (n=119)48 недb лопинавир/ритонавир 400/100 мг (2 раз/сут)d, тенофовир ДФ и НИОТ (n=118)
БиохимияВерхний 
АСТ≥5,1×ВПН3%3%
АЛТ≥5,1×ВПН4%3%
Общий билирубин≥2,6×ВПН49%<1%
Липаза≥2,1×ВПН5%6%
Креатин-киназа≥5,1×ВПН8%8%
ОХС≥240 мг/дл25%26%
ТГ≥751 мг/дл8%12%
Глюкоза≥251 мг/дл5%<1%
ГематологияНижний 
Тромбоциты<50,000 клеток/мм32%3%
Нейтрофилы<750 клеток/мм37%8%

aНа основании схемы приема лекарств, включающей атазанавир.

bМедиана времени лечения.

cВПН=верхний предел нормы.

dВ виде препарата с фиксированной дозой.

Изменение уровня липидов по сравнению с исходным уровнем у пациентов с ВИЧ-1, ранее проходивших лечение

Изменения по сравнению с исходным уровнем Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, ОХС и ТГ показаны в таблице 22 (исследование AI424-045). Наблюдаемая степень дислипидемии была меньше при приеме атазанавира с ритонавиром, чем при приеме лопинавира/ритонавира. Однако клиническое влияние данных результатов не было обнаружено.

Таблица 22

Значения уровней липидов, среднее изменение по сравнению с исходным уровнем, исследование AI424-045

ПоказательАтазанавир с ритонавиромa,bЛопинавир/ритонавирb,c
Исходный уровень, мг/дл (n=111e)Нед 48, мг/дл (n=75e)Нед 48, изменениеd (n=74e)Исходный уровень, мг/дл (n=108e)Нед 48, мг/дл (n=76e)Нед 48, изменениеd (n=73e)
Хс-ЛПНПf10898−10%104103+1%
Хс-ЛПВП4039−7%3941+2%
ОХС188170−8%181187+6%
ТГf215161−4%196224+30%

aАтазанавир 300 мг 1 раз/сут с ритонавиром, тенофовиром ДФ и 1 НИОТ.

bЗначения, полученные после начала применения препаратов, снижающих уровень липидов в сыворотке, не были включены в эти анализы. Изначально сывороточные липидоснижающие агенты применялись в 4% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 4% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром. В течение 48 нед сывороточные липидоснижающие средства применялись в 19% случаев в группе лечения лопинавиром/ритонавиром и в 8% в группе лечения атазанавиром и ритонавиром.

cЛопинавир/ритонавир (400/100 мг) в виде препарата с фиксированной дозой, 2 раз/сут с тенофовиром ДФ и 1 НИОТ.

dИзменение по сравнению с исходным уровнем представляет собой среднее значение изменений по сравнению с исходным уровнем для пациентов со значениями как на исходном уровне, так и на 48-й нед, а не просто разницу средних значений исходного уровня и 48-й нед.

eКоличество пациентов с измеренным уровнем Хс-ЛПНП.

fГолодание.

Побочные действия у детей с ВИЧ-1-инфекцией

Безопасность и переносимость капсул атазанавира с ритонавиром и без него были установлены у детей с инфекцией ВИЧ-1 в возрасте ≥6 лет в ходе открытого многоцентрового клинического исследования PACTG 1020A.

Результаты исследования безопасности атазанавира у детей с ВИЧ-инфекцией (в возрасте от 6 до 18 лет), принимавших капсульную форму, в целом был аналогичен тому, который наблюдался в клинических исследованиях атазанавира у взрослых. Наиболее частыми нежелательными явлениями 2–4-й степени (≥5%, независимо от причины), зарегистрированными у детей, были кашель (21%), лихорадка (18%), желтуха/желтушность склер (15%), сыпь (14%), рвота (12%), диарея (9%), головная боль (8%), периферические отеки (7%), боль в конечностях (6%), заложенность носа (6%), боль в ротоглотке (6%), свистящее дыхание (6%) ) и ринорея (6%). Бессимптомная атриовентрикулярная блокада второй степени наблюдалась у <2% пациентов. Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3–4-й степени, возникавшими у детей, которые принимали атазанавир, были повышение общего билирубина (≥3,2 мг/дл, 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%). Все остальные отклонения лабораторных показателей 3–4-й степени встречались с частотой менее 3%.

Пострегистрационный период применения

Следующие побочные действия были выявлены во время пострегистрационного периода применения атазанавира. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно группы неопределенной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Организм в целом: отеки.

ССС: атриовентрикулярная блокада второй степени, атриовентрикулярная блокада третьей степени, блокада левой ножки пучка Гиса, удлинение интервала QTc (см. «Меры предосторожности»).

Пищеварительная система: панкреатит.

Печеночная система: нарушения функции печени.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь (см. «Меры предосторожности»), холецистит, холестаз.

Нарушения со стороны метаболической системы и питания: сахарный диабет, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).

Костно-мышечная система: артралгия.

Мочевыделительная система: нефролитиаз (см. «Меры предосторожности»), интерстициальный нефрит, гранулематозный интерстициальный нефрит, ХБП (см. «Меры предосторожности»).

Кожа и придатки кожи: алопеция, пятнисто-папулезная сыпь (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), зуд, ангионевротический отек.

Взаимодействие

Влияние атазанавира на другие препараты

Атазанавир является ингибитором CYP3A и UGT1A1. Совместное применение атазанавира и препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A или UGT1A1, может привести к повышению концентрации другого препарата в плазме, что может усилить или продлить его терапевтические и побочные эффекты. Атазанавир является слабым ингибитором CYP2C8. Использование атазанавира без ритонавира не рекомендуется при одновременном применении с препаратами, сильно зависящими от CYP2C8, с узкими терапевтическими индексами (например, паклитаксел и репаглинид). При одновременном применении атазанавира с ритонавиром и субстратами CYP2C8 клинически значимого взаимодействия не ожидается (см. «Фармакология», таблица 2). Степень лекарственного взаимодействия, опосредованного CYP3A, может измениться при одновременном применении атазанавира с ритонавиром. См. полную информацию о назначении ритонавира для получения информации о взаимодействии препарата с ритонавиром.

Влияние других препаратов на атазанавир

Атазанавир является субстратом CYP3A4, поэтому препараты, индуцирующие CYP3A4, могут снижать концентрацию атазанавира в плазме и его терапевтический эффект. Растворимость атазанавира снижается с увеличением pH. Ожидается снижение концентрации атазанавира в плазме, если вместе с ним вводятся ИПП, антациды, буферные препараты или антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (см. «Способ применения и дозы»).

Утвержденные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия

В таблице 23 представлены рекомендации по дозированию у взрослых в зависимости от лекарственного взаимодействия с атазанавиром. Эти рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия лекарств, либо на прогнозируемых взаимодействиях из-за ожидаемого масштаба взаимодействия и вероятности серьезных реакций или потери эффективности.

Таблица 23

Утвержденные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия: изменение дозы или режима дозирования может быть рекомендовано на основании исследований лекарственного взаимодействияa или прогнозируемых взаимодействий (информация в таблице относится к атазанавиру с ритонавиром или без него, если не указано иное)

Класс сопутствующих препаратов: специфические препаратыВлияние на концентрацию атазанавира или сопутствующего препаратаКомментарий
Противовирусные средства от ВИЧ
НИОТ: буферизованные препараты диданозина, капсулы в кишечнорастворимой оболочке↓ Атазанавир
↓ Диданозин
Совместное применение атазанавира с буферизованными таблетками диданозина приводило к заметному снижению воздействия атазанавира. Рекомендуется назначать атазанавир (во время еды) за 2 ч до или через 1 ч после приема с буферизованными препаратами диданозина. Совместное применение диданозина в кишечнорастворимой оболочке и атазанавира с пищей приводит к снижению воздействия диданозина. Таким образом, атазанавир и диданозин в кишечнорастворимой оболочке следует назначать в разное время
НИОТ: тенофовира ДФ↓ Атазанавир
↑ Тенофовир
Тенофовир ДФ может снижать AUC и Cmin атазанавира. При совместном применении с тенофовиром ДФ у взрослых рекомендуется назначать атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг и тенофовиром ДФ 300 мг (все в виде однократной суточной дозы во время еды). Атазанавир повышает концентрацию тенофовира. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Более высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, включая нарушения функции почек. Пациентов, получающих атазанавир и тенофовир ДФ, следует наблюдать на предмет побочных реакций, связанных с тенофовиром
ННИОТ: эфавиренз↓ АтазанавирЭфавиренз снижает воздействие атазанавира.
У взрослых пациентов, ранее не проходивших лечение. Если атазанавир сочетается с эфавирензом, атазанавир 400 мг (две капсулы по 200 мг) следует назначать с ритонавиром 100 мг одновременно 1 раз/сут с пищей, а эфавиренз 600 мг следует назначать 1 раз/сут натощак, предпочтительно перед сном.
У взрослых пациентов, ранее проходивших лечение. Совместное применение атазанавира с эфавирензом у пациентов, ранее проходивших лечение, не рекомендуется из-за снижения воздействия атазанавира
Невирапин↓ Атазанавир
↑ Невирапин
Совместное применение атазанавира с невирапином противопоказано. Это связано со значительным снижением воздействия атазанавира, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. Присутствует потенциальный риск побочных действий, связанных с невирапином, из-за повышенного воздействия невирапина (см. «Противопоказания»)
ИП: саквинавир (мягкие желатиновые капсулы)↑ СаквинавирСоответствующие рекомендации по дозированию комбинации с ритонавиром или без него с точки зрения эффективности и безопасности не установлены. В клиническом исследовании саквинавир 1200 мг при совместном применении с атазанавиром 400 мг и тенофовиром ДФ 300 мг (все вводились 1 раз/сут) и нуклеозидными аналогами — ингибиторами обратной транскриптазы не обеспечили достаточной эффективности (см. Клинические исследования)
Индинавир — Совместное применение атазанавира с индинавиром противопоказано. И атазанавир, и индинавир связаны с непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемией (см. «Противопоказания»)
Ритонавир↑ АтазанавирЕсли атазанавир применяется совместно с ритонавиром, взрослым рекомендуется назначать атазанавир 300 мг 1 раз/сут и ритонавир 100 мг 1 раз/сут во время еды. См. полную информацию о назначении ритонавира для получения информации о взаимодействии препарата с ритонавиром
Другие↑ Другой ИПХотя это и не изучалось, ожидается, что совместное применение атазанавира с ритонавиром и дополнительным ИП увеличит воздействие другого ИП. Такое совместное применение не рекомендуется
Противовирусные средства от гепатита С
Элбасвир/гразопревир↑ ГразопревирСовместное применение атазанавира с гразопревиром противопоказано. Возникающее в результате увеличение концентрации гразопревира в плазме может привести к увеличению риска повышения АЛТ (см. «Противопоказания»)
Глекапревир/пибрентасвир↑ Глекапревир
↑ Пибрентасвир
Совместное применение атазанавира с глекапревиром/пибрентасвиром противопоказано. Это может увеличить риск повышения АЛТ из-за увеличения концентраций глекапревира и пибрентасвира (см. «Противопоказания»)
Воксилапревир/софосбувир/велпатасвир↑ ВоксилапревирСовместное применение с атазанавиром не рекомендуется
Другие вещества
Альфа1-адреноблокаторы: алфузозин↑ АлфузозинСовместное применение атазанавира с алфузозином противопоказано. Возникающее в результате увеличение концентрации алфузозина в плазме может привести к гипотонии (см. «Противопоказания»)
Антациды и буферизованные препараты↓ АтазанавирОжидается снижение концентрации атазанавира в плазме, если антациды, включая буферизованные препараты, назначаются вместе с атазанавиром. Атазанавир следует принимать за 2 ч до или через 1 ч после приема этих препаратов
Антиаритмические средства: амиодарон, хинидин, бепридил, лидокаин (системный)↑ Амиодарон, бепридил, лидокаин (системный), хинидинОдновременное применение атазанавира с ритонавиром и хинидином или амиодароном противопоказано. Это связано с возможностью существенного увеличения системного воздействия хинидина или амиодарона, что может привести к серьезным или опасным для жизни реакциям, таким как сердечные аритмии (см. «Противопоказания»). Совместное применение с атазанавиром может вызывать серьезные и/или опасные для жизни нежелательные явления, но это не изучалось. Необходима осторожность и рекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию этих препаратов, если они применяются одновременно с атазанавиром
Антикоагулянты: варфарин↑ ВарфаринСовместное применение с атазанавиром может вызвать серьезное и/или опасное для жизни кровотечение и не изучалось. Рекомендуется контролировать МНО
Пероральные антикоагулянты прямого действия: бетриксабан, дабигатран, эдоксабан↑ Бетриксабан
↑ Дабигатран
↑ Эдоксабан
Совместное применение атазанавира с ритонавиром, сильным ингибитором CYP3A4/P-gp, с бетриксабаном, дабигатраном или эдоксабаном может привести к усилению воздействия соответствующего перорального антикоагулянта прямого действия (ПАПД), что может привести к повышенному риску кровотечения. Рекомендуется обратиться к соответствующей инструкции по назначению ПАПД относительно инструкций по дозировке при совместном применении с ингибиторами P-gp
РивароксабанАтазанавир с ритонавиром
↑ Ривароксабан
Совместное применение атазанавира с ритонавиром и ривароксабаном не рекомендуется. Сопутствующее лечение препаратами, которые сочетают в себе способность ингибировать P-gp и сильно ингибировать CYP3A4, такие как ритонавир, увеличивает воздействие ривароксабана и может повысить риск кровотечения
Атазанавир
↑ Ривароксабан
Совместное применение атазанавира, ингибитора CYP3A4, и ривароксабана может привести к усилению воздействия ривароксабана и повысить риск кровотечения. Рекомендуется тщательный контроль при совместном применении атазанавира с ривароксабаном
АпиксабанАтазанавир с ритонавиром
↑ Апиксабан
Совместное применение атазанавира с ритонавиром, сильным ингибитором CYP3A4/P-gp, и апиксабаном может привести к усилению воздействия апиксабана, повышая риск кровотечения. Рекомендуется обратиться к инструкциям по дозированию апиксабана при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp в информации о назначении апиксабана
↑ АпиксабанСовместное применение атазанавира, ингибитора CYP3A4, и апиксабана может привести к усилению воздействия апиксабана, увеличивая риск кровотечения. Рекомендуется тщательный контроль при совместном применении апиксабана с атазанавиром
Антидепрессанты: трициклические антидепрессанты↑ Трициклические антидепрессантыСовместное применение с атазанавиром может привести к серьезным и/или опасным для жизни нежелательным явлениям и не изучалось. Рекомендуется контролировать концентрацию этих препаратов, если они применяются одновременно с атазанавиром
Тразодон↑ ТразодонСовместное применение тразодона и атазанавира с ритонавиром или без него может повысить концентрацию тразодона в плазме. При совместном применении тразодона с ритонавиром наблюдались тошнота, головокружение, гипотония и обмороки. Если тразодон используется с ингибитором CYP3A4, таким как атазанавир, эту комбинацию следует применять с осторожностью и рассмотреть возможность применения более низкой дозы тразодона
Противоэпилептические средства: карбамазепин↓ Атазанавир с ритонавиром
↑ Карбамазепин
Концентрации атазанавира в плазме могут снижаться при применении карбамазепина с атазанавиром без ритонавира. Совместное применение карбамазепина и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Ритонавир может повышать концентрацию карбамазепина в плазме. Если пациенты, начинающие прием атазанавира с ритонавиром, были титрованы до стабильной дозы карбамазепина, может потребоваться снижение дозы карбамазепина
Фенитоин, фенобарбитал↓ Атазанавир с ритонавиром
↓ Фенитоин
↓ Фенобарбитал
Концентрации атазанавира в плазме могут снижаться при совместном применении фенитоина или фенобарбитала с атазанавиром без ритонавира. Совместное применение фенитоина или фенобарбитала и атазанавира без ритонавира не рекомендуется. Ритонавир может снижать уровни фенитоина и фенобарбитала в плазме. При одновременном применении атазанавира с ритонавиромя, фенитоином или фенобарбиталом может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала
Ламотриджин↓ ЛамотриджинСовместное применение ламотриджина и атазанавира с ритонавиром может снизить концентрацию ламотриджина в плазме и потребовать коррекции дозы ламотриджина. Ожидается, что одновременное применение ламотриджина и атазанавира без ритонавира не приведет к снижению концентрации ламотриджина в плазме. При совместном применении с атазанавиром без ритонавира коррекции дозы ламотриджина не требуется
Противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазолАтазанавир с ритонавиром:
↑ Кетоконазол
↑ Итраконазол
Совместное применение кетоконазола изучалось только с атазанавиром без ритонавира (незначительное увеличение AUC и Cmax атазанавира). Из-за влияния ритонавира на кетоконазол высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/день) следует применять с осторожностью при применении атазанавира с ритонавиром
ВориконазолАтазанавир с ритонавиром у пациентов с функциональным аллелем CYP2C19:
↓ Вориконазол
↓ Атазанавир с ритонавиром у пациентов без функционального аллеля CYP2C19:
↑ Вориконазол
↓ Атазанавир
Применение вориконазола у пациентов, получающих атазанавир с ритонавиром, не рекомендуется, за исключением случаев, когда оценка пользы/риска для пациента оправдывает применение вориконазола. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет побочных реакций, связанных с вориконазолом, и снижения эффективности вориконазола или атазанавира во время сопутствующего применения вориконазола и атазанавира с ритонавиром. Совместное применение вориконазола с атазанавиром (без ритонавира) может повлиять на концентрацию атазанавира; однако данные отсутствуют
Средства против подагры: колхицин↑ КолхицинНе рекомендуется одновременное применение атазанавира с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью. Рекомендуемая доза колхицина для взрослых при применении с атазанавиром:
- лечение обострений подагры: 0,6 мг (1 таблетка) за 1 прием, затем 0,3 мг (полтаблетки) через 1 ч. Повторять не раньше, чем через 3 дня;
- профилактика обострений подагры: если исходный режим составлял 0,6 мг 2 раз/сут, его следует скорректировать до 0,3 мг 1 раз/сут. Если исходный режим составлял 0,6 мг один раз/сут, его следует скорректировать до 0,3 мг 1 раз через день;
- лечение семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ): максимальная суточная доза — 0,6 мг (можно назначать по 0,3 мг 2 раз/сут)
Антимикобактериальные средства: рифампицин↓ АтазанавирСовместное применение атазанавира с рифампицином противопоказано. Рифампицин существенно снижает концентрацию атазанавира в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности (см. «Противопоказания»)
Рифабутин↑ РифабутинРекомендуется снижение дозы рифабутина до 75% (например, на 150 мг через день или 3 раза в неделю). Оправдан усиленный контроль побочных реакций, связанных с рифабутином, включая нейтропению
Противоопухолевые средства: иринотекан↑ ИринотеканСовместное применение атазанавира с иринотеканом противопоказано. Атазанавир ингибирует UGT1A1 и может влиять на метаболизм иринотекана, что приводит к увеличению токсичности иринотекана (см. «Противопоказания»)
Нейролептики: пимозид↑ ПимозидСовместное применение атазанавира с пимозидом противопоказано. Это связано с возможностью возникновения серьезных и/или опасных для жизни реакций, таких как сердечная аритмия (см. «Противопоказания»)
ЛуразидонАтазанавир с ритонавиром
↑ луразидон
Атазанавир
↑ луразидон
Атазанавир с ритонавиром. Совместное применение луразидона, атазанавира и ритонавира противопоказано. Это связано с возможностью возникновения серьезных и/или опасных для жизни реакций (см. «Противопоказания»).
Атазанавир без ритонавира. Если одновременное применение необходимо, следует уменьшить дозу луразидона. Следует обратиться к инструкции по назначению луразидона при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4
Кветиапин↑ КветиапинНачало применения атазанавира с ритонавиром у пациентов, принимающих кветиапин. Рассмотрите альтернативную антиретровирусную терапию, чтобы избежать увеличения воздействия кветиапина. Если совместное применение необходимо, уменьшите дозу кветиапина до 1/6 от текущей дозы и следите за нежелательными реакциями, связанными с кветиапином. Рекомендации по мониторингу побочных реакций см. в инструкции по назначению кветиапина.
Начало применения кветиапина у пациентов, принимающих атазанавир с ритонавиром. Обратитесь к инструкции по назначению кветиапина, чтобы узнать начальную дозировку и титрацию дозы кветиапина
Бензодиазепины: мидазолам (перорально), триазолам↑ Мидазолам
↑ Триазолам
Совместное применение атазанавира с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано. Триазолам и пероральный мидазолам активно метаболизируются CYP3A4. Атазанавир может вызывать значительное повышение концентрации этих бензодиазепинов, что может привести к серьезным и/или опасным для жизни реакциям, таким как продолжительный или усиленный седативный эффект или угнетение дыхания (см. «Противопоказания»)
Мидазолам для парентерального примененияb↑ МидазоламСовместное применение парентерального мидазолама с атазанавиром может повысить концентрацию мидазолама в плазме. Одновременное применение следует проводить в условиях, обеспечивающих тщательное клиническое наблюдение и соответствующее медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы данного препарата
БКК: дилтиазем↑Дилтиазем и дезацетил-дилтиаземПрименять с осторожностью. Следует рассмотреть возможность снижения дозы дилтиазема на 50%. Рекомендуется ЭКГ-наблюдение. Совместное применение дилтиазема и атазанавира с ритонавиром не изучалось
Фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил↑ БККПрименять с осторожностью. Следует рассмотреть возможность титрации дозы БКК. Рекомендуется ЭКГ-наблюдение
Антагонисты рецепторов эндотелина: бозентан↓ Атазанавир
↑ Бозентан
Концентрации атазанавира в плазме могут снижаться при применении бозентана с атазанавиром без ритонавира. Совместное применение бозентана и атазанавира без ритонавира не рекомендуется.
Совместное применение бозентана у взрослых пациентов, принимающих атазанавир с ритонавиром: пациентам, получающим атазанавир с ритонавиром в течение как минимум 10 дней, следует начать с бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз/сут или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.
Совместное применение атазанавира с ритонавиром у взрослых пациентов, принимающих бозентан: следует прекратить прием бозентана как минимум за 36 ч до начала приема атазанавира с ритонавиром. Как минимум через 10 дней после начала приема атазанавира с ритонавиром возобновите прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз/сут или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости
Производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эрготамин, эргоновин, метилэргоновин↑ Производные алкалоидов спорыньиСовместное применение атазанавира с производными алкалоидов спорыньи противопоказано. Это связано с возможностью серьезных и/или опасных для жизни реакций, таких как острая токсичность спорыньи, характеризующаяся спазмом периферических сосудов и ишемией конечностей и других тканей (см. «Противопоказания»)
Вещества, регулирующие моторику ЖКТ: цизаприд↑ ЦизапридСовместное применение атазанавира с цизапридом противопоказано. Это связано с возможностью возникновения серьезных и/или опасных для жизни реакций, таких как сердечная аритмия (см. «Противопоказания»)
Гомеопатические препараты: зверобой (Hypericum perforatum)↓ АтазанавирСовместный прием препаратов, содержащих зверобой, с атазанавиром противопоказан. Это может привести к утрате терапевтического эффекта атазанавира и развитию резистентности (см. «Противопоказания»)
Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, корректирующие липидный обмен: ловастатин, симвастатин↑ Ловастатин
↑ Симвастатин
Совместное применение атазанавира с ловастатином или симвастатином противопоказано. Это связано с возможностью возникновения серьезных реакций, таких как миопатия, включая рабдомиолиз (см. «Противопоказания»)
Аторвастатин, розувастатин↑ Аторвастатин
↑ Розувастатин
Рекомендуется тщательно титровать дозу аторвастатина и использовать минимально необходимую дозу. Доза розувастатина не должна превышать 10 мг/сут. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при применении ИП ВИЧ, включая атазанавир, в сочетании с этими препаратами
Другие препараты, корректирующие липидный обмен: ломитапид↑ ЛомитапидСовместное применение атазанавира с ломитапидом противопоказано. Это связано с потенциальным риском значительного повышения уровня трансаминаз и гепатотоксичности, связанной с увеличением концентрации ломитапида в плазме. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром (см. «Противопоказания»)
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов↓ АтазанавирКонцентрации атазанавира в плазме существенно снижались при одновременном применении атазанавира в дозе 400 мг 1 раз в сут с фамотидином в дозе 40 мг 2 раза в сут у взрослых, что могло привести к утрате терапевтического эффекта и развитию резистентности.
У взрослых пациентов, ранее не получавших лечения: атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут во время еды следует назначать одновременно и/или как минимум через 10 ч после приема дозы блокатора H2-гистаминовых рецепторов (H2RA). Доза H2RA, от ≈ дозе фамотидина 20 мг 1 раз/сут, до дозы, ≈ дозе фамотидина 40 мг 2 раз/сутдень, может использоваться с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг у пациентов, ранее не получавших лечения.
ИЛИ
Пациентам с непереносимостью ритонавира атазанавир 400 мг 1 раз/сут во время еды следует назначать как минимум за 2 ч до и как минимум через 10 ч после приема дозы H2RA. Ни одна разовая доза H2RA не должна превышать дозу, ≈ дозе фамотидина 20 мг, а общая суточная доза не должна превышать дозу, ≈ дозе фамотидина 40 мг. Применение атазанавира без ритонавира у беременных не рекомендуется.
У взрослых пациентов, ранее проходивших лечение: каждый раз, когда H2RA назначается пациенту, получающему атазанавир с ритонавиром, доза H2RA не должна превышать дозу, ≈ дозе фамотидина 20 мг 2 раз/сут, а дозы атазанавира с ритонавиром следует назначать одновременно и/или как минимум через 10 ч после дозы H2RA.
- Атазанавир 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (все в виде однократной дозы во время еды) при приеме с H2RA.
- Атазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (все в виде однократной дозы во время еды) при приеме одновременно с тенофовиром ДФ и H2RA.
- Атазанавир 400 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут (все в виде однократной дозы во время еды) при приеме с тенофовиром ДФ или H2RA для беременных во втором и третьем триместре. Атазанавир не рекомендуется беременным пациенткам во втором и третьем триместре беременности, принимающим атазанавир одновременно с тенофовиром ДФ и H2RA
Гормональные контрацептивы: этинилэстрадиол и норгестимат или норэтиндрон↓ Этинилэстрадиол
↑ Норгестиматc
↑ Этинилэстрадиол
↑ Норэтиндронd
С осторожностью применять пероральные контрацептивы одновременно с атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром.
Если атазанавир с ритонавиром применяются одновременно с пероральными контрацептивами, рекомендуется, чтобы пероральные контрацептивы содержали не менее 35 мкг этинилэстрадиола.
Если атазанавир применяется без ритонавира, пероральный контрацептив должен содержать не более 30 мкг этинилэстрадиола. Потенциальные риски для безопасности включают существенное увеличение воздействия прогестерона. Долгосрочные последствия увеличения концентрации гестагенного агента неизвестны и могут увеличить риск инсулинорезистентности, дислипидемии и акне.
Совместное применение атазанавира или атазанавира и ритонавиром с другими гормональными контрацептивами (например, противозачаточными пластырями, противозачаточными вагинальными кольцами или инъекционными контрацептивами) или пероральными контрацептивами, содержащими прогестагены, кроме норэтиндрона/норгестимата/менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось; поэтому рекомендуются альтернативные методы контрацепции
Иммунодепрессанты: циклоспорин, сиролимус, такролимус↑ ИммунодепрессантыРекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию данных иммунодепрессантов при одновременном применении с атазанавиром
Ингаляционный бета-агонист: салметерол↑ СалметеролСовместное применение салметерола с атазанавиром не рекомендуется. Одновременное применение салметерола и атазанавира может привести к повышенному риску сердечно-сосудистых побочных действий, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, ощущение сильного сердцебиения и синусовую тахикардию
Ингаляционный/назальный стероид: флутиказонАтазанавир
↑ Флутиказон
Совместное применение флутиказона пропионата и атазанавира (без ритонавира) может повысить концентрацию флутиказона пропионата в плазме. Использовать с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказона пропионата, особенно при длительном применении
Атазанавир с ритонавиром
↑ Флутиказон
Одновременное применение флутиказона пропионата и атазанавира с ритонавиром может повысить концентрацию флутиказона пропионата в плазме, что приведет к значительному снижению концентрации кортизола в сыворотке. Сообщалось об общем действии кортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, во время пострегистрационного периода применения у пациентов, которые получали ритонавир и которым ингаляционно или интраназально вводился флутиказона пропионат. Совместное применение флутиказона пропионата и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск общих побочных эффектов кортикостероидов (см. «Меры предосторожности»)
Макролидные антибиотики: кларитромицин↑ Кларитромицин
↓ 14-OH
Кларитромицин
↑ Атазанавир
Повышенные концентрации кларитромицина могут вызвать удлинение интервала QTc, поэтому следует рассмотреть возможность снижения дозы кларитромицина на 50% при его одновременном применении с атазанавиром. Кроме того, значительно снижаются концентрации активного метаболита 14-ОН кларитромицина; рекомендуется рассмотреть возможность альтернативной терапии при всех показаниях, за исключением инфекций, вызванных комплексом Mycobacterium avium. Совместное применение атазанавира с ритонавиром и кларитромицина не изучалось
Опиоиды: бупренорфин↑ Бупренорфин
↑ Норбупренорфин
Совместное применение бупренорфина и атазанавира с ритонавиром или без него увеличивает концентрацию бупренорфина и норбупренорфина в плазме. Совместное применение атазанавира с ритонавиром и бупренорфином требует клинического наблюдения седативного и когнитивного эффектов. Можно рассмотреть возможность снижения дозы бупренорфина. Ожидается, что одновременное применение бупренорфина и атазанавира с ритонавиром не приведет к снижению концентрации атазанавира в плазме. Совместное применение бупренорфина и атазанавира без ритонавира может снизить концентрацию атазанавира в плазме. Совместное применение атазанавира и бупренорфина без ритонавира не рекомендуется
Ингибиторы ФДЭ-5: силденафил, тадалафил, варденафил↑ Силденафил
↑ Тадалафил
↑ Варденафил
Совместное применение с атазанавиром не изучалось, но может привести к увеличению побочных действий, связанных с ингибитором ФДЭ-5, включая гипотензию, обмороки, нарушения зрения и приапизм.
Применение ингибиторов ФДЭ-5 при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ):совместное применение атазанавира с силденафилом для лечения ЛАГ противопоказано (см. «Противопоказания»). Для применения тадалафила с атазанавиром рекомендуется следующая коррекция дозы.
Совместное применение тадалафила у пациентов, получающих атазанавир (с ритонавиром или без него). Пациентам, получающим атазанавир (с ритонавиром или без него) в течение как минимум 1 нед, рекомендуется начать прием тадалафила с дозы 20 мг 1 раз/сут. Увеличение до 40 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.
Совместное применение атазанавира (с ритонавиром или без него) у пациентов, получающих тадалафил. Избегайте применения тадалафила при начале лечения атазанавиром (с ритонавиром или без него). Прекратите прием тадалафила минимум за 24 ч до начала приема атазанавира (с ритонавиром или без него). Минимум через неделю после начала приема атазанавира (с ритонавиром или без него) возобновите прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз/сут. Возможно увеличение дозы до 40 мг 1 раз/сутдень в зависимости от индивидуальной переносимости.
Использование ингибиторов ФДЭ-5 при эректильной дисфункции: используйте силденафил с осторожностью в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 ч с усиленным наблюдением нежелательных реакций. Используйте тадалафил с осторожностью в сниженных дозах по 10 мг каждые 72 ч с усиленным наблюдением нежелательных реакций.
Атазанавир с ритонавиром: используйте варденафил с осторожностью в сниженных дозах не более 2,5 мг каждые 72 ч с усиленным наблюдением нежелательных реакций.
Атазанавир: используйте варденафил с осторожностью в сниженных дозах (не более 2,5 мг каждые 24 ч) с усиленным наблюдением нежелательных реакций
ИПП: омепразол↓ АтазанавирКонцентрации атазанавира в плазме существенно снижались при применении атазанавира 400 мг или атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг 1 раз/сут вместе с омепразолом 40 мг 1 раз/сут у взрослых, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
У взрослых пациентов, ранее не получавших лечения: доза ингибитора протонной помпы (ИПП) не должна превышать дозу, ≈ дозе омепразола 20 мг, и должна быть принята примерно за 12 ч до приема атазанавира 300 мг с ритонавиром 100 мг.
У взрослых пациентов, ранее проходивших лечение: не рекомендуется применять ИПП у пациентов, ранее проходивших лечение атазанавиром

aСтепень взаимодействия см. в разделе «Фармакология», таблицах 4 и 5.

bСм. «Противопоказания» в таблице 6 для перорального приема мидазолама.

cВ сочетании с атазанавиром 300 мг и ритонавиром 100 мг 1 раз/сут.

dВ сочетании с атазанавиром 400 мг 1 раз/сут.

Препараты, не взаимодействующие с атазанавиром

При одновременном применении атазанавира с метадоном, флуконазолом, ацетаминофеном, атенололом или НИОТ ламивудином или зидовудином клинически значимых лекарственных взаимодействий не наблюдалось (см. «Фармакология», таблицы 4 и 5).

Передозировка

Данные исследований острой передозировки атазанавира у людей ограничены. Разовые дозы до 1200 мг (в 3 раза превышающие МРДЧ в 400 мг) принимались здоровыми людьми без каких-либо симптоматических побочных эффектов. Однократная передозировка 29,2 г атазанавира у пациента с ВИЧ-1-инфекцией (в 73 раза превышающая рекомендованную дозу в 400 мг) была связана с блокадой ножек пучка Гиса и удлинением интервала PR. Данные реакции прошли самостоятельно. При применении доз атазанавира, приводящих к сильному воздействию атазанавира, может наблюдаться желтуха из-за непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (без связанных изменений показателей функции печени) или удлинения интервала PR (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Лечение передозировки атазанавира должно состоять из общих поддерживающих мер, включая наблюдение за жизненно важными функциями и ЭКГ, а также клиническим статусом пациента. При наличии показаний выведение неабсорбированного атазанавира следует проводить путем вызывания рвоты или промывания желудка. Для выведения неабсорбированного препарата также можно использовать активированный уголь. Специфического антидота при передозировке атазанавира не существует. Поскольку атазанавир активно метаболизируется в печени и хорошо связывается с белками, диализ вряд ли будет полезен для значительного выведения этого препарата.

Способ применения и дозы

Перорально.

Принимать во время еды.

Рекомендуемая пероральная дозировка атазанавира зависит от истории лечения пациента и использования других сопутствующих препаратов. При одновременном применении с антагонистами H2-рецепторов или ингибиторами протонной помпы (ИПП) может потребоваться разделение доз (см. «Взаимодействие»).

Эффективность и безопасность атазанавира с ритонавиром при применении ритонавира в дозах более 100 мг 1 раз/сут не установлена. Применение более высоких доз ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (реакции со стороны ССС, гипербилирубинемия) и поэтому не рекомендуется. При использовании ритонавира лицам, назначающим препарат, следует ознакомиться с полной информацией о назначении ритонавира.

Диагностика до начала и во время лечения атазанавиром

Лабораторное исследование почек следует проводить всем пациентам до начала приема атазанавира и продолжать на протяжении всего лечения. Лабораторное исследование почек должно включать определение уровня креатинина в сыворотке, расчетный Cl креатинина и анализ мочи с микроскопическим исследованием (см. «Меры предосторожности»). Лабораторные исследования печени следует проводить у пациентов с основным заболеванием печени до начала приема атазанавира и продолжать на протяжении всего лечения (см. «Меры предосторожности»).

Меры предосторожности

Нарушения сердечной проводимости

Как показали наблюдения, атазанавир удлиняет интервал PR ЭКГ у некоторых пациентов. У здоровых людей и у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших атазанавир, отклонения в AV-проводимости были бессимптомны и обычно ограничивались AV-блокадой первой степени. Сообщалось о AV-блокаде второй степени и других нарушениях проводимости (см. «Побочные действия» и «Передозировка»). В клинических исследованиях, включавших ЭКГ, бессимптомная AV-блокада первой степени наблюдалась у 5,9% пациентов, получавших атазанавир (n=920), 5,2% пациентов, получавших лопинавир/ритонавир (n=252), 10,4% пациентов, получавших нелфинавир (n=48), и 3,0% субъектов, принимавших эфавиренз (n=329). В исследовании AI424-045 бессимптомная AV-блокада первой степени наблюдалась у 5% (6/118) пациентов, принимавших атазанавир с ритонавиром, и у 5% (6/116) пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, у которых во время исследования проводились измерения ЭКГ. Из-за ограниченного клинического опыта у пациентов с ранее сформированным поражением проводящей системы (например, выраженная AV-блокада первой степени, AV-блокада второй или третьей степени) у этих пациентов следует рассмотреть возможность ЭКГ-наблюдения (см. «Фармакология»).

Тяжелые кожные реакции

В контролируемых клинических исследованиях сыпь (всех степеней, независимо от причины) наблюдалась примерно у 20% пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших атазанавир. Среднее время появления сыпи в клинических исследованиях составляло 7,3 нед, а средняя продолжительность сыпи — 1,4 нед. Сыпь, как правило, представляла собой макулопапулезные кожные высыпания легкой или умеренной степени тяжести. Побочные реакции, возникшие во время лечения, в виде сыпи средней или тяжелой степени (встречающиеся с частотой ≥2%), представлены для отдельных клинических исследований (см. «Побочные действия»). Появление сыпи у пациентов чаще всего не приводило к прекращению приема атазанавира. Частота прекращения лечения из-за сыпи в клинических исследованиях составляла <1%. У пациентов, получавших атазанавир, были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной эритемы и токсидермии, включая медикаментозную сыпь, эозинофилию и синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS) (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»). Следует прекратить прием атазанавира при появлении сыпи тяжелой степени.

Пациенты с фенилкетонурией

Фенилаланин может быть вреден для пациентов с фенилкетонурией. Пероральный порошок атазанавир содержит фенилаланин (компонент аспартама). Каждая упаковка перорального порошка атазанавира содержит 35 мг фенилаланина. Капсулы атазанавира не содержат фенилаланин.

Гепатотоксичность

Пациенты с сопутствующей вирусной инфекцией гепатита В, С или отмеченным повышением уровня трансаминаз до начала лечения могут подвергаться повышенному риску развития дальнейшего повышения уровня трансаминаз или декомпенсации печени. У таких пациентов лабораторное исследование печени следует проводить до начала терапии атазанавиром и во время лечения (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и Особые группы пациентов).

ХБП

В течение пострегистрационного периода сообщалось о ХБП у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших атазанавир с ритонавиром или без него. Сообщения включали подтвержденные биопсией случаи гранулематозного интерстициального нефрита, связанного с отложением кристаллов атазанавира в почечной паренхиме. Следует рассмотреть альтернативы атазанавира для пациентов с высоким риском заболеваний почек или с уже существующими заболеваниями почек. Лабораторное исследование почек (включая сывороточный уровень креатинина, расчетный Cl креатинина и анализ мочи с микроскопическим исследованием) должно проводиться у всех пациентов до начала терапии атазанавиром и продолжаться во время лечения атазанавиром. Консультация специалиста рекомендуется пациентам, у которых во время приема атазанавира были подтверждены отклонения лабораторных показателей почек. У пациентов с прогрессирующим заболеванием почек можно рассмотреть возможность прекращения приема атазанавира (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Мочекаменная и желчнокаменная болезни

В течение пострегистрационного периода у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, получавших терапию атазанавиром, были зарегистрированы случаи мочекаменной и/или желчнокаменной болезни. Некоторым пациентам потребовалась госпитализация для дополнительного лечения, а у некоторых возникли осложнения. Поскольку об этих явлениях сообщалось добровольно во время клинической практики, оценить их частоту невозможно. При появлении признаков или симптомов мочекаменной и/или желчнокаменной болезни можно рассмотреть временное прерывание или прекращение терапии (см. «Побочные действия»).

Риск серьезных побочных реакций, обусловленных лекарственным взаимодействием

Начало применения атазанавира с ритонавиром, ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих препараты, метаболизирующиеся CYP3A, или начало приема препаратов, метаболизирующихся CYP3A, у пациентов, которые уже получают атазанавир с ритонавиром, может повысить в плазме концентрацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A. Начало приема препаратов, ингибирующих или индуцирующих CYP3A, может увеличивать или уменьшать концентрацию атазанавира с ритонавиром соответственно. Эти взаимодействия могут привести к клинически значимым побочным реакциям, потенциально ведущим к тяжелым, опасным для жизни или фатальным событиям в результате более сильного воздействия сопутствующих препаратов; клинически значимым побочным реакциям вследствие более сильного воздействия атазанавира с ритонавиром; потере терапевтического эффекта атазанавира с ритонавиром и возможному развитию резистентности. В таблице 23 приведены меры по предотвращению или сдерживанию развития этих возможных и известных значимых лекарственных взаимодействий, включая рекомендации по дозированию (см. «Взаимодействие»). Перед началом терапии атазанавиром с ритонавиром и во время нее стоит изучить возможность взаимодействия лекарств и следить за побочными реакциями, связанными с сопутствующим приемом препаратов (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Гипербилирубинемия

У большинства пациентов, принимающих атазанавир, наблюдается бессимптомное повышение уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина, связанное с ингибированием УДФ-ГТ. Гипербилирубинемия обратима после прекращения приема атазанавира. Повышение уровня печеночных трансаминаз, возникающее при гипербилирубинемии, следует оценить на предмет альтернативной причины болезни. Долгосрочных показателей безопасности для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение общего билирубина, превышающее ВГН более чем в 5 раз, нет. Антиретровирусную терапию, альтернативную атазанавиру, можно рассмотреть, если желтуха или желтизна склер, связанные с повышением билирубина, представляют собой косметические проблемы для пациентов. Снижение дозы атазанавира не рекомендуется, поскольку долгосрочная эффективность сниженных доз не установлена (см. «Побочные действия»).

Сахарный диабет/гипергликемия

В течение пострегистрационного наблюдения за пациентами с ВИЧ-1-инфекцией, получающими терапию ИП, сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, обострении уже существовавшего сахарного диабета и гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих явлений требовалось либо начало терапии, либо коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. В некоторых случаях возникал диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекратили терапию ИП, в некоторых случаях сохранялась гипергликемия. Поскольку об этих явлениях сообщалось добровольно во время клинической практики, оценить их частоту невозможно, а причинно-следственная связь между терапией ИП и этими явлениями не установлена (см. «Побочные действия»).

Синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая атазанавир. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, ответивших на лечение, может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или резидуальные оппортунистические инфекции (такие как Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония Pneumocystis jiroveci или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Сообщалось также, что аутоиммунные заболевания (такие как Базедова болезнь, полимиозит, острый полирадикулит и аутоиммунный гепатит) возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время начала заболевания более вариабельно и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Перераспределение жира

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме, включая центральное ожирение, увеличение дорсоцервикального жира (бычий горб), периферическое истощение, атрофию лица, увеличение груди и кушингоидную внешность. Механизм и долгосрочные последствия этих реакций в настоящее время неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Гемофилия

Сообщалось о повышении кровотечений, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших ИП. Некоторым пациентам дополнительно назначались исследования фактора VIII. В более чем половине зарегистрированных случаев лечение ИП было продолжено или возобновлено. Причинно-следственная связь между терапией ИП и этими явлениями не установлена.

Резистентность/перекрестная резистентность

Среди ИП наблюдалась различная степень перекрестной резистентности. Резистентность к атазанавиру не может исключать последующее применение других ИП (см. Микробиология).

Описание проверено

Дата обновления: 28.05.2024

Аналоги (синонимы) препарата Атазанавир-КРКА

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ООО «КСТ Групп», ИНН 7728628033

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.