Арвестио^®

Содержание

rxlist.com, 2025.

Бевацизумаб — антитело, действующее на фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ). Бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG₁, имеющее сходные участки с человеческими структурами, а также определяющие комплементарность мышиные участки. Примерная молекулярная масса бевацизумаба — 149 кДа. Бевацизумаб продуцируется клетками млекопитающих (яичники китайского хомячка).

Механизм действия

Бевацизумаб связывает ФРСЭ, предотвращая взаимодействие последнего со своими рецепторами (Flt-1 и KDR) на поверхности эндотелиальных клеток. Взаимодействие ФРСЭ со своими рецепторами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и образованию новых кровеносных сосудов (согласно данным лабораторного моделирования ангиогенеза). Введение бевацизумаба бестимусным мышам с ксенотрансплантатной моделью рака толстой кишки вызвало снижение роста микрососудов и ингибирование прогрессирования метастатического заболевания.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль бевацизумаба оценивали с помощью аналитической методики, в соответствии с которой в сыворотке измеряется общая концентрацию бевацизумаба (т.е. методика не различает свободный бевацизумаб и бевацизумаб, связанный с лигандом ФРСЭ). Результаты популяционного фармакокинетического анализа у 491 пациента, которым вводили от 1 до 20 мг/кг бевацизумаба каждую неделю, каждые 2 нед или каждые 3 нед, показывают, что фармакокинетика у бевацизумаба линейная, а прогнозируемое время достижения концентрации выше 90% в равновесном состоянии составляет 84 дня. Коэффициент накопления после введения 10 мг/кг 1 раз в 2 нед составляет 2,8.

Моделирование экспозиции бевацизумаба на популяции показало медианную C_min 80,3 мкг/мл на 84-й день (10-й, 90-й процентиль: 45, 128) после введения дозы 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Распределение

Средний (% значение коэффициента изменчивости (КИ%) центральный V_d — 2,9 (22%) л.

Выведение из организма

Средний клиренс (КИ%) — 0,23 (33) л/сут. Расчетный T_1/2 — 20 дней (от 11 до 50 дней).

Исследование в особых группах пациентов

Клиренс бевацизумаба варьирует в зависимости от массы тела, пола и массы опухоли. С учетом поправки на массу тела у мужчин наблюдался более высокий клиренс бевацизумаба (0,26 л/сут против 0,21 л/сут) и больший центральный V_d (3,2 л против 2,7 л), чем у женщин. У пациентов с более высокой опухолевой массой (на уровне или выше медианного значения площади поверхности опухоли) наблюдался более высокий клиренс бевацизумаба (0,25 л/сут против 0,20 л/сут), чем у пациентов с опухолевой массой ниже медианного значения. В ходе исследования AVF2107g доказательств меньшей эффективности терапии бевацизумаба (коэффициента риска для общей выживаемости) у мужчин или пациентов с более высокой опухолевой массой, чем у женщин и пациентов с низкой опухолевой нагрузкой, получено не было.

Токсикология и фармакология у животных

У кроликов, которым вводили бевацизумаб, наблюдалось снижение способности к заживлению ран. Заживление изучалось на материале разрезов кожи на всю толщину, а также кожных ран круглой форму на неполную толщину; введение бевацизумаба привело к снижению прочности раны на разрыв, уменьшению грануляции и реэпителизации, а также к замедлению времени закрытия раны.

Иммуногенность

Как и все белки, применяемые с терапевтической целью, бевацизумаб может обладать иммуногенностью. Наблюдаемая частота выявления антител во многом зависит от чувствительности метода количественного определения и конкретных параметров анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительных результатов анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, характер обработки и время сбора образцов, характер сопутствующих препаратов и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к бевацизумабу в ходе описываемых ниже исследований с частотой возникновения антител к препаратам в других исследованиях или к другим препаратам с содержанием бевацизумаба может истолковываться неверно.

В ходе клинических исследований эффекта вспомогательной терапии сóлидной опухоли у 0,6% (14/2233) пациентов на появившиеся во время лечения антитела к бевацизумабу были получены положительные результаты (с помощью электрохемилюминесцентного анализа). Среди указанных 14 пациентов у 3 был выявлен положительный результат на нейтрализующие антитела к бевацизумабу с помощью иммуноферментного анализа. Клиническое значение указанных антител к бевацизумабу неизвестно.

Клинические исследования

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Исследование AVF2107g. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе двойного слепого исследования с активным препаратом сравнения (AVF2107g (NCT00109070)); принявших участие 923 пациента с ранее нелеченым мКРР были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) в группы плацебо с болюсным введением ИФЛ (иринотекан 125 мг/м², фторурацил 500 мг/м² и лейковорин 20 мг/м²; введение 1 раз/нед в течение 4 нед каждые 6 нед), бевацизумаб (5 мг/кг каждые 2 нед) с болюсным введением ИФЛ или бевацизумаба (5 мг/кг каждые 2 нед) с введением фторурацила и лейковорина. Набор в группу бевацизумаба с фторурацилом и лейковорином прекратили после набора 110 пациентов в соответствии с предусмотренной протоколов адаптивной схемой. Терапия продолжалась до прогрессирования заболевания, либо до проявления неприемлемой токсичности, либо в течение не более чем 96 нед. Основной показатель эффективности — общая выживаемость (ОВ).

Средний возраст пациентов был 60 лет; 60% были мужчины; 79% — представители европеоидной расы; у 57% показатель общего состояния по шкале ECOG был равен 0; у 21% проводилась первичная ректальная химиотерапия, у 28% — предварительная вспомогательная химиотерапия. Преимущественный очаг поражения у 56% пациентов был внебрюшной, у 38% пациентов — печень.

Добавление бевацизумаба повысило показатель выживаемости в возрастных (менее 65 лет, 65 лет и старше) и разнополых подгруппах.

Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности исследования AVF2107g

¹Согласно результатам стратифицированного логрангового теста.

²По критерию согласия Пирсона.

Среди 110 пациентов, рандомизированных в группу терапии бевацизумаба с фторурацилом и лейковорином, медиана ОВ составила 18,3 мес, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 8,8 мес, совокупная частота ответов (СЧО) — 39%, а медиана продолжительности клинической реакции — 8,5 мес.

Исследование E3200. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе открытого рандомизированного исследования с активным препаратом сравнения (E3200 (NCT00025337); 829 принявших участие пациентов ранее лечились иринотеканом и фторурацилом (начальная терапия метастатического заболевания или в качестве вспомогательного препарата). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) в группы приема FOLFOX4 (1-й день: оксалиплатин 85 мг/м² и лейковорин 200 мг/м² одновременно, затем фторурацил 400 мг/м² болюсно, затем 600 мг/м² непрерывно; 2-й день: лейковорин 200 мг/м², затем фторурацил 400 мг/м² болюсно, затем 600 мг/м² непрерывно; каждые 2 нед), бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед до приема FOLFOX4 в 1-й день) с FOLFOX4 или только бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Основной критерий оценки — ОВ.

Группу терапии бевацизумабом отдельно после набора 244 из запланированных 290 пациентов закрыли для донабора по результатам запланированного промежуточного анализа, проведенного Комитетом по контролю данных, с учетом доказанного снижения выживаемости по сравнению с пациентами в терапии только FOLFOX4.

Средний возраст составлял 61 год; 60% были мужчины, 87% — представители европеоидной расы, у 49% показатель общего состояния по шкале ECOG был равен 0, 26% ранее прошли лучевую терапию, 80% — вспомогательную химиотерапию; для лечения метастазирования 99% ранее получали иринотекан с фторурацилом или без него; 1% ранее получали иринотекан и фторурацил в качестве вспомогательной терапии.

Добавление бевацизумаба к FOLFOX4 привело к значительному росту выживаемости по сравнению с применением только FOLFOX4; медиана ОВ составила 13,0 мес по сравнению с 10,8 мес (отношение рисов (ОР) 0,75 (95% ДИ: 0,63, 0,89), p-значение 0,001 стратифицированного логрангового критерия); в возрастных (менее 65 лет, 65 лет и старше) и разнополых подгруппах наблюдалось улучшение клинических показателей. По результатам экспертной оценки ВБП и СЧО у пациентов, получавших бевацизумаб с FOLFOX4, оказались выше.

Исследование TRC-0301. Действие бевацизумаба с фторурацилом (в виде болюса или инфузии) и лейковорином изучалось в одногрупповом исследовании (TRC-0301 (NCT00066846); в нем приняли участие 339 пациентов с мКРР, у которых после химиотерапии на основе иринотекана и оксалиплатина заболевание прогрессировало. 73% пациентам болюсно вводили фторурацил и лейковорин одновременно. 1 объективная частичная клиническая реакция подтвердилась у первых 100 поддающихся оценке пациентов при совокупной частоте положительной клинической реакции 1% (95% ДИ: 0%, 5,5%).

Исследование ML18147. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе проспективного открытого многонационального контролируемого рандомизированного исследования (ML18147 (NCT00700102) с участием 820 пациентов с гистологически подтвержденным мКРР, у которых на фоне терапии первого ряда, включавшей бевацизумаб, наблюдалось прогрессирование заболевания. Из исследования пациенты исключались при прогрессировании заболевания в течение 3 мес после начала химиотерапии 1-й линии, а также при введении бевацизумаба в течение менее чем 3 последовательных месяцев в рамках терапии 1-й линии. В течение 3 мес после отмены бевацизумаба в качестве терапии первой линии пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) в группы получения химиотерапии на основе фторпиримидина-иринотекана или фторпиримидина-оксалиплатина с бевацизумабом или без него (5 мг/кг каждые 2 нед или 7,5 мг/кг каждые 3 нед). Выбор терапии 2-й линии определялся результатами химиотерапии 1-й линии. Терапия бевацизумабом 2-й линии продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Основной критерий оценки — ОВ. Вторичный критерий — совокупная частота положительной клинической реакции.

Средний возраст — 63 года (от 21 до 84 лет); 64% — мужчины; у 52% показатель общего состояния по шкале ECOG был равен 1, а у 44% — 0; 58% в качестве терапии 1-й линии получали терапию на основе иринотекана; у 55% заболевание прогрессировало при терапии 1-й линии в течение 9 мес; 77% получили последнюю дозу бевацизумаба в качестве терапии 1-й линии  в течение 42 дней после произвольного отбора. Схемы химиотерапии 2-й линии у разных групп были в целом сбалансированы.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии на основе фторпиримидина привело к статистически значимому продлению ОВ и ВБП. Существенной разницы по совокупной частоте положительной клинической реакции не наблюдалось.

Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты эффективности исследования ML18147

¹p=0,0057 по нестратифицированному логранговому тесту.

²p-значение <0,0001 по нестратифицированному логранговому тесту.

Неэффективность в качестве вспомогательной терапии при раке толстой кишки

Недостаточная эффективность бевацизумаба в качестве вспомогательной терапии рака толстой кишки на фоне стандартной химиотерапии была выявлена в ходе 2 открытых многоцентровых рандомизированных клинических исследований. В первом (BO17920 (NCT00112918) принял участие 3451 пациент с раком толстой кишки II и III стадии высокого риска, перенесших операцию по радикальному устранению рака толстой кишки. Пациенты были рандомизированы на получение бевацизумаба в дозе, эквивалентной 2,5 мг/кг/нед, либо получение по 2-недельной схеме вместе с FOLFOX4 (N=1155), либо по 3-недельной схеме вместе с XELOX (N=1145) или для получения только FOLFOX4 (N=1151). Основной критерий оценки — выживаемость без рецидивов (ВБР) у пациентов с раком толстой кишки III стадии.

Средний возраст пациентов был 58 лет, 54% пациентов были мужчины, 84% — представители европеоидной расы, 29% были в возрасте 65 лет и старше. У 83% была III стадия заболевания.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии показатели ВБР не улучшило. По сравнению с применением только FOLFOX4, доля пациентов на III стадии с рецидивом заболевания или летальным исходом заболевания вследствие прогрессирования у получавших бевацизумаб с FOLFOX4 или с XELOX оказалась численно выше. ОР по ВБР для бевацизумаба с FOLFOX4 составили 1,17 (95% ДИ: 0,98–1,39) по сравнению с применением FOLFOX4 отдельно; для бевацизумаба с XELOX — 1,07 (95% ДИ: 0,90–1,28) по сравнению с применением FOLFOX4 отдельно. ОР по ОВ составили 1,31 (95% ДИ: 1,03, 1,67) и 1,27 (95% ДИ: 1, 1,62) — для сравнения введение бевацизумаба с FOLFOX4 и FOLFOX4 отдельно, а также введения бевацизумаба с XELOX и FOLFOX4 отдельно соответственно. Аналогичное отсутствие эффективности по ВБР наблюдалось у пациентов с высоким риском II стадии, в группах терапии бевацизумабом, в отличие от группы, где лечились только FOLFOX4.

В ходе 2-го исследования (NSABP-C-08 (NCT00096278) пациентов с раком толстой кишки II и III стадии, перенесших операцию с целью радикального излечения, отобрали для лечения  либо бевацизумабом в дозе, эквивалентной 2,5 мг/кг/нед вместе с mFOLFOX6 (N=1354), либо для лечения только mFOLFOX6 (N=1356). Средний возраст пациентов был 57 лет, 50% пациентов были мужчины, 87% — представители европеоидной расы. У 75% была III стадия заболевания. Основной критерий эффективности лечения был ВБР пациентов на III стадии. ОР по ВБР составил 0,92 (95% ДИ: 0,77, 1,10). ОВ при добавлении бевацизумаба к mFOLFOX6 существенно не улучшилась (ОР 0,96 (95% ДИ: 0,75,1,22).

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НПНМРЛ); терапия 1-й линии

Исследование E4599. Безопасность и эффективность терапии бевацизумабом 1-й линии у пациентов с местнораспространенным, метастатическим или рецидивирующим НПНМРЛ изучались в ходе единого крупного открытого многоцентрового рандомизированного исследования с активным препаратом сравнения (E4599 (NCT00021060). В общей сложности 878 ранее не получавших химиотерапию пациентов с местнораспространенным, метастатическим или рецидивирующим НПНМРЛ были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение шести 21-дневных циклов паклитаксела (200 мг/м²) и карбоплатина (AUC₆) с бевацизумабом 15 мг/кг или без него. После завершения или прекращения химиотерапии пациенты, рандомизированные в группу терапии бевацизумабом, продолжали получать только его до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности. В исследование не включались пациенты с преобладающей плоскоклеточной гистологией (только опухоли смешанного типа), метастазами в ЦНС, выраженным кровохарканьем (1/2 чайной ложки или более красной крови), нестабильной стенокардией или получающие терапию антикоагулянтами. Основным критерием эффективности терапии была продолжительность выживания.

Средний возраст пациентов был 63 года, 54% пациентов были мужчины, 43% — в возрасте 65 лет и старше, у 28% пациентов на момент включения в исследование была потеря веса на 5% и более. У 11% случился рецидив. Из 89% пациентов с впервые диагностированным НПНМРЛ у 12% была стадия IIIB со злокачественным плевральным выпотом, а у 76% — IV стадия заболевания.

ОВ у получавших бевацизумаб с паклитакселом и карбоплатином оказалась статистически значимо более высокой, чем у получавших только химиотерапию. Медиана ОВ была 12,3 мес по сравнению с 10,3 мес (ОР 0,80 (95% ДИ: 0,68, 0,94), окончательное p-значение 0,013 по стратифицированному логранговому тесту). По неподтвержденным независимо результатам экспертной оценки ВБП у получавших бевацизумаб с паклитакселом и карбоплатином оказалась более продолжительной, чем у получавших только химиотерапию.

Исследование BO17704. Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с местнораспространенным, метастатическим или рецидивирующим НПНМРЛ, которые ранее не получали химиотерапию, изучались в другом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (BO17704 (NCT00806923). В общей сложности 1043 пациента были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) на получение цисплатина и гемцитабина с плацебо, бевацизумаба по 7,5 мг/кг или бевацизумаба по 15 мг/кг. Основным критерием оценки эффективности терапии была ВБП. Вторичным критерием оценки была — ОВ.

Средний возраст пациентов был 58 лет, 36% пациентов были женщины, 29% — в возрасте 65 лет и старше. У 8% наблюдался рецидив заболевания, а у 77% — IV стадия заболевания.

В обеих группах, где получали бевацизумаб, ВБП оказалось значительно выше, чем в группе плацебо (ОР 0,75 (95% ДИ: 0,62, 0,91), p-значение 0,0026 для бевацизумаба 7,5 мг/кг и ОР 0,82 (95% ДИ: 0,68; 0,98), p-значение 0,0301 для бевацизумаба 15 мг/кг). Добавление бевацизумаба к цисплатину и гемцитабину не приводило к улучшению продолжительности ОВ (ОР 0,93 (95% ДИ: 0,78; 1,11), p-значение 0,420 для бевацизумаба 7,5 мг/кг и ОР 1,03 (95% ДИ: 0,86, 1,23), p-значение 0,761 для бевацизумаба 15 мг/кг).

Рецидивирующая глиобластома (ГБМ)

Исследование EORTC 26101. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе многоцентрового (2:1) открытого рандомизированного исследования пациентов с рецидивирующей ГБМ (EORTC 26101, NCT01290939). Пациенты с первым прогрессированием после лучевой терапии и терапией темозоломидом были рандомизированы (в соотношении 2:1) на получение бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 нед) с ломустином (90 мг/м² каждые 6 нед) или получение только ломустина (110 мг/м² каждые 6 нед) до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности. Произвольная выборка осуществлялась с учетом показателя общего состояния по шкале ВОЗ (0 или выше 0), использованию стероидов (да или нет), наибольшему диаметру опухоли (≤40 или >40 мм), а также по лечебному учреждению. Основным критерием оценки эффективности была ОВ. Вторичными критериями экспертной оценки были ВБП и частота положительной клинической реакции; они оценивались с учетом критериев модифицированной оценки ответа в нейроонкологии (RANO), обусловленного состоянием здоровья качества жизни (HRQoL), состояния когнитивной функции и применения кортикостероидов.

В общей сложности 432 пациента были рандомизированы на получение только ломустина (N=149) или бевацизумаба с ломустином (N=283). Средний возраст составил 57 лет, 24,8% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Большинство пациентов были мужчины (61%); у 66% показатель общего состояния по шкале ВОЗ был выше 0; у 56% наибольший диаметр опухоли был не более 40 мм. Приблизительно 33% пациентов, рандомизированных на прием ломустина, после документально зафиксированного прогрессирования заболевания получали бевацизумаб.

Разницы по ОВ (ОР 0,91, p-значение 0,4578) в разных группах не наблюдалось; поэтому результаты по всем вторичным критериям приводятся исключительно с описательной целью. ВБП оказалась продолжительнее в группе бевацизумаб с ломустином (ОР 0,52 (95% ДИ: 0,41, 0,64); средне ВБП в группе бевацизумаб с ломустином было 4,2 мес, в группе ломустина — 1,5 мес. Среди 50% пациентов, получавших кортикостероиды на момент произвольного отбора, применение кортикостероидов прекратило больше тех, кто получал бевацизумаб с ломустином (23% по сравнению с 12%).

Исследование AVF3708g и исследование NCI 06-C-0064E. Эффективность и безопасность бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед оценивались в ходе одноцентрового исследования с одной группой (NCI 06-C-0064E), а также несравнительного многоцентрового рандомизированного исследования (AVF3708g (NCT00345163) у пациентов с ранее пролеченной ГБМ. Показатели положительной клинической реакции, полученные в ходе обоих исследований, оценивались по модифицированным критериям ВОЗ с учетом применения кортикостероидов. По результатам исследования AVF3708g, процент положительной клинической реакции составил 25,9% (95% ДИ: 17%, 36,1%) при медианной продолжительности клинической реакции в 4,2 мес (95% ДИ: 3, 5,7). По результатам исследования NCI 06-C-0064E, процент положительной клинической реакции составил 19,6% (95% ДИ: 10,9%, 31,3%) при медианной продолжительности клинической реакции в 3,9 мес (95% ДИ: 2,4, 17,4).

Метастатический почечноклеточный рак (мПКР)

Исследование BO17705. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались у ранее не получавших лечения пациентов с мПКР в ходе многоцентрового двойного слепого международного рандомизированного исследования (BO17705 (NCT00738530); сравнивались реакции у групп применения интерферона альфа + бевацизумаб с интерфероном альфа + плацебо. В общей сложности 649 перенесших нефрэктомию пациента были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение либо бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 нед; N=327), либо плацебо (каждые 2 нед; N=322) с интерфероном альфа (9 ММЕ п/к 3 раза/нед в течение максимум 52 нед). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Основным критерием экспертной оценки было ВБП. Вторичные критерии — частота положительной клинической реакции и ОВ.

Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон 18-82 года), 70% пациентов были мужчины, 96% — представители европеоидной расы. Исследуемая популяция характеризовалась по шкале Motzer следующим образом: 28% в благоприятном состоянии (0), 56% в промежуточном (1–2), 8% в плохом (3–5) и 7% без данных оценки.

У пациентов, получавших бевацизумаб, ВБП оказалось статистически значимо дольше, чем у получавших плацебо; медиана ВБП составила 10,2 мес по сравнению с 5,4 мес (ОР 0,60 (95% ДИ: 0,49, 0,72), p-значение <0,0001 по стратифицированному логранговому тесту). У 595 пациентов с измеряемыми проявлениями болезни совокупный процент положительной клинической реакции также оказался значительно выше (30% по сравнению с 12%, p-значение <0,0001 по результатам стратифицированного теста Кохрана-Мантеля-Хензеля). По результатам окончательного анализа, проведенного после 444 случаев летального исхода, улучшения по ОВ отмечено не было: медиана ОВ составила у получавших бевацизумаб с интерфероном альфа 23 мес, а у получавших только интерферон — 21 мес (ОР 0,86 (95% ДИ: 0,72, 1,04).

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Исследование GOG-0240. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки в ходе многоцентрового исследования; у 4 групп сравнивалась реакция на прием бевацизумаба на фоне химиотерапии и только на химиотерапию (GOG-0240 (NCT00803062). В общей сложности 452 пациента были рандомизированы (в соотношении 1:1:1:1) на получение паклитаксела и цисплатина с бевацизумабом или без него либо паклитаксела и топотекана с бевацизумабом или без него.

Режимы дозирования бевацизумаба, паклитаксела, цисплатина и топотекана были следующими:

- день 1: паклитаксел 135 мг/м² в течение 24 ч, день 2: цисплатин 50 мг/м² с бевацизумабом;

- день 1: паклитаксел 175 мг/м² в течение 3 ч, день 2: цисплатин 50 мг/м² с бевацизумабом;

- день 1: паклитаксел 175 мг/м² в течение 3 ч с цисплатином 50 мг/м² с бевацизумабом;

- день 1: паклитаксел 175 мг/м² в течение 3 ч с бевацизумабом, дни 1–3: топотекан внутривенно 0,75 мг/м² в течение 30 мин.

Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Основным критерием оценки была ОВ. Среди вторичных критериев — совокупная частота положительной клинической реакции.

Средний возраст пациентов был 48 лет (диапазон 25–85 лет). Из 452 первоначально рандомизированных пациентов 78% были представители европеоидной расы, 80% ранее получали лучевую терапию, 74% ранее получали химиотерапию одновременно с лучевой терапией, а у 32% в течение менее чем 6 мес был бесплатиновый интервал (БПИ). Показатель общего состояния по GOG у пациентов составил 0 (58%) или 1 (42%). Пациентов распределяли по группам так, чтобы их характеристики по демографии и характеру заболеваний были уравновешены.

Результаты представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3

Результаты эффективности исследования GOG-0240

¹Оценки по методу Каплана-Майера.

²Логранговый тест (стратифицированный).

Совокупный процент положительной клинической реакции у получавших бевацизумаб с химиотерапией оказался выше (45% (95% ДИ: 39, 52), чем у получавших только химиотерапию (34% (95% ДИ: 28,40).

Таблица 4

Результаты эффективности исследования GOG-0240

¹Оценки по методу Каплана-Майера.

ОР по ОВ при применении бевацизумаба с цисплатином и паклитакселом по сравнению с применением только цисплатина и паклитаксела составил 0,72 (95% ДИ: 0,51,1,02). ОР по ОВ при применении бевацизумаба с топотеканом и паклитакселом по сравнению с применением топотекана и паклитаксела по отдельности составил 0,76 (95% ДИ: 0,55, 1,06).

Эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины на III или IV стадии после первичной хирургической резекции

Исследование GOG-0218. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с 3 группами (исследование GOG-0218 (NCT00262847); в нем оценивался эффект добавления бевацизумаба к карбоплатину и паклитакселу для лечения пациентов с эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным  раком брюшины III или IV стадии (N=1873) после первичной хирургической резекции. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) в одну из следующих групп:

- CPP: карбоплатин (AUC₆) и паклитаксел (175 мг/м²) в течение 6 циклов с одновременным применением плацебо, начатым в цикле 2, затем применение только плацебо каждые 3 нед в общей сложности до 22 циклов терапии (n=625) или

- CPB15: карбоплатин (AUC₆) и паклитаксел (175 мг/м²) в течение 6 циклов с одновременным применением бевацизумаба, начатым в цикле 2, с последующим применением только плацебо каждые 3 нед в общей сложности до 22 циклов терапии (n=625) или

- CPB15+: карбоплатин (AUC₆) и паклитаксел (175 мг/м²) в течение 6 циклов с одновременным применением бевацизумаба, начатым в цикле 2, затем монотерапия бевацизумабом каждые 3 нед, в общей сложности до 22 циклов терапии (n=623).

Основной критерий экспертной оценки — ВБП. Вторичный критерий — ОВ.

Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон 22–89 лет), 28% составили пациенты старше 65 лет. В целом примерно у 50% пациентов исходный показатель общего состояния по GOG составлял 0, а у 43% — 1. У пациентов был либо эпителиальный рак яичников (83%), либо первичный рак брюшины (15%), либо рак маточной трубы (2%). Наиболее распространенным гистологическиим типом была серозная аденокарцинома (85% в группах CPP и CPB15, 86% в группе CPB15+). В целом приблизительно 34% пациентов перенесли резекцию на III стадии по классификации FIGO (Международная федерация акушеров-гинекологов) с остаточным образованием  <1 см; 40% — на III стадии с остаточным образованием  >1 см; 26% — на IV стадии.

Большинство пациентов во всех 3 группах лечения прошли последующую противоопухолевую терапию: 78,1% — в группе CPP, 78,6% — в группе CPB15 и 73,2% — в группе CPB15+. После выбытия из исследования по крайней мере 1 антиангиогенную терапию получило больше пациентов в группах CPP (25,3%) и CPB15 (26,6%) (включая получавших бевацизумаб), чем в группе CPB15+ (15,6%).

Результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты эффективности исследования GOG-0218

НЗ=незначимое.

¹Относительно контрольной группы; стратифицированное ОР.

²Двустороннее p-значение по результатам теста повторного произвольного отбора.

³Окончательный результат анализа общей выживаемости.

Рецидивирующий эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины, устойчивый к лечению препаратами платины

Исследование MO22224. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе многоцентрового открытого рандомизированного исследования (MO22224 (NCT00976911); сравнивалось воздействие бевацизумаба на фоне химиотерапии с воздействием только химиотерапии на пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, устойчивым к лечению препаратами платины, который в течение менее чем 6 мес после последней терапии препаратами на основе платины рецидивировал (N=361). Ранее пациенты прошли 2 или меньше курсов химиотерапии. По усмотрению исследователя, пациенты получали одну из следующих схем химиотерапии: паклитаксел (80 мг/м² в 1, 8, 15 и 22-й дни каждые 4 нед; пегилированный липосомальный доксорубицин 40 мг/м² в 1-й день каждые 4 нед; или топотекан 4 мг/м² в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 нед или 1,25 мг/м² в 1–5-й дни каждые 3 нед). Пациентов лечили до прогрессирования заболевания, проявления неприемлемой токсичности или выбытия из исследования. 40% пациентов, получавших только химиотерапию, при прогрессировании заболевания получали только бевацизумаб. Основным критерием экспертной оценки была ВБП. Вторичные критерии — частота положительной клинической реакции и ОВ.

Средний возраст пациентов составил 61 год (диапазон 25–84 года), 37% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше. У 79% пациентов на исходном уровне наблюдались измеряемые проявления болезни, у 87% исходные уровни CA-125 превышали ≥2 ВГН, а у 31% на исходном уровне наблюдался асцит. У 73% БПИ составил от 3 до 6 мес, а у 27% — <3 мес. Показатель общего состояния по шкале ECOG равнялся 0 у 59%, 1 у 34% и 2 у 7% пациентов.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии продемонстрировало по оценке исследователя статистически значимое улучшение ВБП, что подтвердилось ретроспективно в ходе независимого анализа. Результаты по включенным в исследование пациентам представлены в таблице 6. Результаты по отдельным группам химиотерапии представлены в таблице 7.

Таблица 6

Результаты эффективности исследования MO22224

¹По результатам стратифицированного логрангового теста.

²На основе нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Таблица 7

Результаты эффективности исследования MO22224 по типу химиотерапии

¹На основе нестратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

НО = не оценивалось.

Платиночувствительный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины

Исследование AVF4095g. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования (AVF4095g (NCT00434642); в нем изучалось воздействие бевацизумаба на фоне химиотерапии по сравнению с применением только химиотерапии при лечении пациентов с платиночувствтительным рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, которые ранее при рецидиве или при предшествующем лечении бевацизумабом химиотерапию не получали (N=484). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение бевацизумаба (15 мг/кг в 1-й день) или плацебо каждые 3 нед с карбоплатином (AUC₄, 1-й день) и гемцитабином (1000 мг/м² в 1-й и в 8-й дни) в течение 6–10 циклов, после чего до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности назначались либо только бевацизумаб, либо плацебо. Основным критерием экспертной оценки была ВБП. Вторичные критерии — частота положительной клинической реакции и ОВ.

Средний возраст пациентов составил 61 год (диапазон 28–87 лет), 79% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше. У всех пациентов на исходном уровне имелось измеримое заболевание, у 74% исходные уровни CA-125 были > ВГН (35 Ед/мл). БПИ составил от 6 до 12 мес у 42% пациентов и более 12 мес у 58% пациентов. У 99,8% показатель общего состояния по шкале ECOG был равен 0 или 1.

Статистически значимое ВБП у получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией оказалось дольше, чем у получавших плацебо в сочетании с химиотерапией (таблица 8). Результат независимой рентгенологической оценки ВБП совпал с экспертной (ОР 0,45 (95% ДИ: 0,35, 0,58). При добавлении бевацизумаба к химиотерапии ОВ улучшилась незначительно (ОР 0,95 (95% ДИ: 0,77 (1,17).

Таблица 8

Результаты эффективности исследования AVF4095g

Исследование GOG-0213. Безопасность и эффективность бевацизумаба оценивались в ходе контролируемого открытого рандомизированного исследования (исследование GOG-0213 (NCT00565851); оценивалось действие бевацизумаба на фоне химиотерапии по сравнению с действием 1 химиотерапии при лечении пациентов с платиночувствительным рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, которые ранее более одного курса химиотерапии не получали (N=673). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение карбоплатина (AUC₅) и паклитаксела (175 мг/м² в/в в течение 3 ч) каждые 3 нед в течение 6–8 циклов (N=336) или бевацизумаб (15 мг/кг) каждые 3 нед с карбоплатином (AUC₅) и паклитакселом (175 мг/м² в/в в течение 3 ч) в течение 6–8 циклов с последующей монотерапией бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 нед) до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Основным критерием оценки была ОВ. Прочие критерии — экспертная оценка ВБП и совокупная частота положительной клинической реакции.

Средний возраст пациентов был 60 лет (диапазон 23–85 лет), 33% составляли пациенты в возрасте 65 лет и старше. На исходном уровне у 83% пациентов фиксировались измеряемые проявления болезни, а у 74% — аномальные уровни CA-125. 10% пациентов ранее получали бевацизумаб. У 26% пациентов БПИ составил от 6 до 12 мес, а у 74% — >12 мес. У 99% показатель общего состояния по GOG был равен 0 или 1.

Результаты представлены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты эффективности исследования GOG-0213

¹ОР рассчитывался с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по продолжительности перерыва в применении препаратов до включения в исследование с учетом данных СИГО (системы интерактивного голосового ответа) и статуса вторичного циторедуктивного оперативного вмешательства.

²ОР рассчитывался с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по продолжительности БПИ до включения в исследование с учетом данных эИРК (электронной индивидуальной регистрационной карты) и статуса вторичного циторедуктивного оперативного вмешательства.

Печеночноклеточный рак (ПКР)

Эффективность бевацизумаба в сочетании с атезолизумабом изучалась в ходе многоцентрового международного открытого рандомизированного исследования IMbrave150 (NCT03434379) у пациентов с местнораспространенным неоперабельным и/или метастатическим ПКР, которые ранее системной терапии не получали. Произвольная выборка выполнялась по географическому региону (Азия, кроме Японии, или остальные страны), наличию или отсутствию макрососудистой инвазии и/или внепеченочному распространению (есть или нет), исходному уровню альфа-фетопротеина (<400 или ≥400 нг/мл) и показателю общего состояния по шкале ECOG (0 или 1).

В общей сложности 501 пациент был рандомизирован (в соотношении 2:1) на получение либо атезолизумаба в виде в/в инфузии 1200 мг, а затем бевацизумаба 15 мг/кг в один и тот же день каждые 3 нед, либо сорафениба 400 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты могли прекратить лечение атезолизумабом или бевацизумабом (например, из-за побочных эффектов) и продолжить монотерапию до прогрессирования заболевания или возникновения на фоне монотерапии неприемлемой токсичности.

В исследовании приняли участие пациенты с показателем общего состояния по шкале ECOG 0 или 1, которые ранее системного лечения не получали. Пациентам предстояло пройти обследование на предмет наличия варикозного расширения вен в течение 6 мес до начала лечения; из исследования исключались те, у кого наблюдалось кровотечение из варикозно расширенных вен в течение 6 мес до начала лечения, у кого были нелеченые или не полностью вылеченные варикозно расширенные вены с кровотечением или же имелся высокий риск кровотечения. Из исследования были исключены пациенты с циррозом печени степени B или C по шкале Чайлд-Пью, умеренным или тяжелым асцитом, печеночной энцефалопатией в анамнезе, аутоиммунной болезнью в анамнезе, пациенты, которым в течение 4 нед до произвольной выборки вводилась живая, ослабленная вакцина, пациенты, которым в течение 4 нед до произвольной выборки вводились системные иммуностимулирующие средства (или системные иммунодепрессанты — в течение 2 нед до произвольной выборки), либо с нелечеными или кортикостероидзависимыми метастазами в мозг. Оценки опухоли выполнялись каждые 6 недель в течение первых 54 нед, а в дальнейшем — каждые 9 нед.

Демографические характеристики и характеристики заболевания на исходном уровне у разных групп исследуемой популяции были сбалансированы. Средний возраст пациентов был 65 лет (диапазон 26–88 лет), 83% пациентов — мужчины. Большинство пациентов были представители монголоидной (57%) или европеоидной расы (35%); 40% — выходцы из Азии (кроме Японии). Примерно у 75% пациентов наблюдалась макрососудистая инвазия и/или внепеченочное распространение; у 37% исходный уровень альфа-фетопротеина составлял ≥400 нг/мл. Исходный показатель общего состояния по шкале ECOG был 0 (62%) или 1 (38%). Факторы риска ПКР: у 48% пациентов — гепатит В, у 22% — гепатит С; у 31% пациентов — невирусное заболевание печени. У большинства пациентов на исходном уровне была стадия C ПКР по Барселонской классификации (82%), у 16% — стадия B и у 3% — стадия A.

Основные критерии оценки — ОВ и ВБП; результаты оценивались Независимым контрольным учреждением (НКУ) по критериям RECIST в ред. 1.1. Дополнительные критерии оценки — совокупная частота положительной клинической реакции; результаты оценивались НКУ по критериям RECIST и mRECIST.

Результаты оценки эффективности представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты оценки эффективности исследования IMbrave150

mRECIST для ПКР = оценка по критериям RECIST, модифицированная для гепатоцеллюлярной карциномы; НО=не оценивалось; Н/П=неприменимо; RECIST 1.1 = «Критерии оценки клинической реакции при плотных опухолях», ред. 1.1.

¹Выборка по географическому региону (Азия, за исключением Японии, или другие страны), наличию или отсутствию макрососудистой инвазии и/или внепеченочному распространению (есть или нет) и исходному уровню альфа-фетопротеина (<400 или ≥400 нг/мл).

²По результатам двустороннего стратифицированного логрангового теста; ср. с уровнем значимости 0,004 (двусторонний) с учетом информации 161/312=52%, полученной методом OBF.

³По результатам независимой рентгенологической экспертизы.

⁴По результатам двустороннего стратифицированного теста Кохрана-Мантеля-Хензеля.

⁵Подтвержденные положительные клинические реакции.

+ Обозначает цензурированное значение.

Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Бевацизумаб в сочетании с в/в химиотерапией на основе фторурацила показан для терапии первого или второго ряда у пациентов с мКРР.

Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией на основе фторпиримидина-иринотекана или фторпиримидина-оксалиплатина показан для терапии второй линии у пациентов с мКРР, у которых на фоне терапии первой линии, включавшей бевацизумаб, наблюдалось прогрессирование заболевания.

Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (НПНМРЛ), терапия 1-й линии

Бевацизумаб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом показан для терапии первой линии у пациентов с неоперабельным, местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим НПНМРЛ.

Рецидивирующая глиобластома (ГБМ)

Бевацизумаб показан для лечения рецидивирующей ГБМ у взрослых.

Метастатический почечноклеточный рак (мПКР)

Бевацизумаб в сочетании с интерфероном-альфа показан для лечения мПКР.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Бевацизумаб в сочетании с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом показан для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.

Эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины

Бевацизумаб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом и последующей монотерапией бевацизумабом у  пациентов с эпителиальным раком яичников, раком маточной трубы или первичным  раком брюшины III или IV стадии после первичной хирургической резекции.

Бевацизумаб в сочетании с паклитакселом, пегилированным липосомальным доксорубицином или топотеканом показан для лечения пациентов с устойчивыми к лечению препаратами с содержанием платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, раком маточных труб или первичным раком брюшины, которые до этого проходили не более 2 курсов химиотерапии.

Бевацизумаб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом или с карбоплатином и гемцитабином и далее в порядке монотерапии показан для лечения пациентов с платиночувствительными рецидивирующими эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины.

Печеночноклеточный рак (ПКР)

Бевацизумаб в сочетании с атезолизумабом показан для лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим ПКР, ранее не проходивших системную терапию.

Нет.

С осторожностью

Бевацизумаб не показан в качестве вспомогательного средства при лечении рака толстой кишки (см. Клинические исследования).

Беременность

Краткое описание рисков. Результаты исследований по размножению животных, а также специфика механизма действия бевацизумаба показывают, что при введении беременной женщине бевацизумаб может вызывать повреждение плода (см. «Фармакология»). В ограниченном количестве пострегистрационных отчетов описаны случаи пороков развития плода при применении бевацизумаба во время беременности; однако материалов таких отчетов для определения рисков, связанных с препаратом, недостаточно. В ходе исследований по размножению у животных в/в введение бевацизумаба беременным кроликам каждые 3 дня в период органогенеза в дозах, примерно в 1–10 раз превышающих клиническую дозу 10 мг/кг, приводило к резорбции плода, снижению набора веса у матери и плода, а также к множественным врожденным порокам развития, включая помутнение роговицы и аномальную оссификацию черепа и скелета, включая дефекты конечностей и фаланг (см. Данные, полученные на животных). Более того, результаты моделирования действия препарата на животных позволяют связать ангиогенез, а также ФРСЭ и рецептор ФРСЭ 2-го типа с важнейшими аспектами женской репродуктивной функции, эмбриофетального развития и постнатального развития. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.

Данные, полученные на животных. У беременных крольчих, которым каждые 3 дня в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) вводили бевацизумаб в дозе от 10 до 100 мг/кг (что примерно в 1–10 раз превышает клиническую дозу 10 мг/кг), наблюдалось снижение массы тела матери и плода, а также увеличение числа случаев резорбции плода. Наблюдался дозозависимый рост числа пометов, содержащих плоды с любым типом пороков развития (42% для дозы 0 мг/кг, 76% для дозы 30 мг/кг и 95% для дозы 100 мг/кг) или изменениями плода (9% для дозы 0 мг/кг, 15% для дозы 30 мг/кг и 61% для дозы 100 мг/кг). При всех дозировках наблюдались деформации скелета, при этом некоторые аномалии, включая менингоцеле, наблюдались только при уровне дозы 100 мг/кг. Тератогенные эффекты включали снижение или неравномерное окостенение черепа, челюсти, позвоночника, ребер, большеберцовой кости и костей лап; деформации родничка, ребер и задних конечностей; помутнение роговицы; и отсутствие фаланг задних конечностей.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии бевацизумаба или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии бевацизумаба на грудного ребенка или на выработку молока нет. Хотя в грудном молоке человеческий IgG присутствует, опубликованные данные говорят о том, что антитела грудного молока в кровоток новорожденных и младенцев в значительных количествах не попадают. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на бевацизумаб у грудных детей кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения бевацизумабом, а также в течение 6 мес после введения последней дозы.

Следующие серьезные неблагоприятные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- перфорации и свищи ЖКТ;

- осложнения на фоне хирургического вмешательства и заживления ран;

- кровоизлияние;

- артериальные тромбоэмболические осложнения;

- венозные тромбоэмболические осложнения;

- гипертония;

- синдром задней обратимой энцефалопатии;

- повреждение почек и протеинурия;

- инфузионные реакции;

- недостаточность функции яичников;

- застойная сердечная.

Результаты  клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Данные по безопасности, приведенные в разделе «Меры предосторожности» и описанные ниже, отражают результаты изучения воздействия бевацизумаба на 4463 пациентов, включая пациентов с мКРР (AVF2107g, E3200), НПНМРЛ (E4599), глиобластомой (EORTC 26101), мПКК (BO17705), раком шейки матки (GOG-0240), эпителиальным раком яичников, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины (MO22224, AVF4095, GOG-0213 и GOG-0218) или ПКР (IMbrave150) в рекомендуемой дозе и по графику, в среднем от 6 до 23 доз. Наиболее частые (>10% случаев) неблагоприятные реакции у получавших бевацизумаб в порядке монотерапии либо в сочетании с другими противораковыми препаратами: носовое кровотечение, головная боль, гипертония, ринит, протеинурия, изменение вкуса, сухость кожи, кровоизлияние, нарушение слезотечения, боль в спине и эксфолиативный дерматит.

В ходе разных клинических исследований прием бевацизумаба у 8–22% пациентов из-за возникших побочных реакций был прекращен (см. Клинические исследования).

мКРР

В сочетании с болюсным введением ИФЛ. Безопасность бевацизумаба оценивалась у 392 пациентов, получивших хотя бы 1 дозу бевацизумаба в ходе двойного слепого исследования с активным препаратом сравнения (AVF2107g); действие бевацизумаба (5 мг/кг каждые 2 нед) на фоне болюсного введения ИФЛ сравнивалось с действием плацебо на фоне болюсного введения ИФЛ пациентам с мКРР (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (1:1:1) на получение плацебо с болюсным введением ИФЛ, бевацизумаб с болюсным введением ИФЛ или бевацизумаба с применением фторурацила и лейковорина. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности. По всей исследуемой выборке собрана статистика всех неблагоприятных реакций 3–4-й степени, а также отдельных реакций 1–2-й степени (т.е. гипертония, протеинурия, тромбоэмболические осложнения). Побочные реакции представлены в таблице 11.

Таблица 11

Побочные реакции 3–4-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб чаще (≥2%), чем у получавших плацебо в ходе исследования AVF2107g

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

В сочетании с FOLFOX4. Безопасность бевацизумаба оценивалась у 521 пациента в ходе открытого исследования с активным препаратом сравнения (E3200); участвовавшие в нем пациенты ранее получали иринотекан и фторурацил в качестве начальной терапии мКРР. Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) на получение FOLFOX4, бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед до применения FOLFOX4 в первый день) с FOLFOX4 либо только бевацизумаб (10 мг/кг каждые 2 нед). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность.

Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Выявленными негематологическими состояниями 3–5-й степени, а также гематологическими состояниями 4–5-й степени, возникавшими у получавших бевацизумаб с FOLFOX4 чаще (≥2%), чем у получавших монотерапию FOLFOX4 были патологическая усталость (19% по сравнению с 13%), диарея (18% по сравнению с 13%), сенсорная нейропатия (17% по сравнению с 9%), тошнота (12% по сравнению с 5%), рвота (11% по сравнению с 4%), обезвоживание (10% по сравнению с 5%), гипертония (9% по сравнению с 2%), боль в животе (8% по сравнению с 5%), кровоизлияние (5% по сравнению с 1%), иные неврологические проявления (5% по сравнению с 3%), непроходимость кишечника (4% по сравнению с 1%) и головная боль (3% по сравнению с 0%). С учетом специфики представления истинную частоту неблагоприятных реакций приведенные данные, вероятно, занижены.

НПНМРЛ, терапия 1-й линии

Безопасность терапии бевацизумабом первой линии оценивалась у 422 пациентов с неоперабельным НПНМРЛ; в ходе открытого многоцентрового исследования с активным препаратом сравнения (E4599) пациенты получали по крайней мере 1 дозу бевацизумаба (см. Клинические исследования). Ранее не проходившие химиотерапию пациенты с местнораспространенным, метастатическим или рецидивирующим НПНМРЛ были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение шести 21-дневных циклов паклитаксела и карбоплатина с бевацизумабом или без него (15 мг/кг каждые 3 нед). После завершения или прекращения химиотерапии, отобранные в группу лечения бевацизумабом пациенты продолжали получать только бевацизумаб до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемой токсичности. В исследование не включались пациенты с преобладающей плоскоклеточной гистологией (только опухоли смешанного типа), метастазами в ЦНС, выраженным кровохарканьем (1/2 чайной ложки или более красной крови), нестабильной стенокардией или получающие терапевтическую антикоагуляцию. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Собирались данные только о негематологических побочных реакциях 3–5-й степени, а также о гематологических побочных реакциях 4–5-й степени. Негематологические побочные реакции 3–5-й степени, а также гематологические побочные реакции 4–5-й степени, встречавшиеся у получавших бевацизумаб с паклитакселом и карбоплатином чаще (≥2%), чем у получавших только химиотерапию: нейтропения (27% по сравнению с 17%), патологическая усталость (16% по сравнению с 13%), гипертония (8% по сравнению с 0,7%), инфекция без нейтропении (7% по сравнению с 3%), венозная тромбоэмболия (5% по сравнению с 3%), фебрильная нейтропения (5% по сравнению с 2%), пневмонит/легочные инфильтраты (5% по сравнению с 3%), инфекция с нейтропенией 3-й или 4-й степени (4% по сравнению с 2%), гипонатриемия (4% по сравнению с 1%), головная боль (3% по сравнению с 1%) и протеинурия (3% по сравнению с 0%).

Рецидивирующая ГБМ

Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе многоцентрового открытого исследования (EORTC 26101) с произвольной выборкой пациентов с рецидивирующей ГБМ, прошедших лучевую терапию и получавших темозоломид; из них 278 получили по крайней мере 1 дозу бевацизумаба и соответствовали критериям отбора для участия в оценке безопасности (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 2:1) на получение бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 нед) с ломустином или в группу приема только ломустина — до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности. В группе лечения бевацизумабом с ломустином 22% пациентов прекратили терапию из-за побочных реакций — по сравнению с 10% пациентов в группе получения ломустина. У пациентов, лечившихся бевацизумабом с ломустином, характер побочных реакций оказался аналогичен характеру реакций, наблюдавшихся при других зарегистрированных показаниях.

мПКР

Безопасность бевацизумаба оценивалась у 337 пациентов с мПКР, получивших в ходе многоцентрового двойного слепого исследовании (BO17705) хотя бы 1 дозу бевацизумаба. Пациенты, перенесшие нефрэктомию, были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получения либо бевацизумаба (10 мг/кг каждые 2 нед), либо плацебо с интерфероном альфа (см. Клинические исследования). Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Наблюдавшиеся чаще (>2%) неблагоприятные побочные реакции 3–5-й степени: патологическая усталость (13% по сравнению с 8%), астения (10% по сравнению с 7%), протеинурия (7% по сравнению с 0%), гипертония (6% по сравнению с 1%, включая собственно гипертонию и гипертонический криз) и кровоизлияние (3% по сравнению с 0,3%, включая носовое кровотечение, тонкокишечное кровотечение, разрыв аневризмы, язву желудка, кровотечение из десен, кровохарканье, внутричерепное кровотечение, толстокишечное кровотечение, кровотечение из дыхательных путей и травматическую гематому). Побочные реакции представлены в таблице 12.

Таблица 12

Побочные реакции 1–5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с интерфероном альфа в ходе исследования BO17705

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

Следующие побочные реакции у получавших бевацизумаб с интерфероном альфа фиксировались в 5 раз чаще, чем у получавших плацебо с интерфероном альфа (в таблице не указаны): кровоточивость десен (13 пациентов по сравнению с 1 пациентом); ринит (9 по сравнению с 0); нечеткость зрения (8 по сравнению с 0); гингивит (8 по сравнению с 1); гастроэзофагеальное рефлюксное заболевание (8 по сравнению с 1); шум в ушах (7 по сравнению с 1); абсцесс зуба (7 по сравнению с 0); язвенный стоматит (6 по сравнению с 0); акне (5 по сравнению с 0); глухота (5 по сравнению с 0); гастрит (5 по сравнению с 0); боль в деснах (5 по сравнению с 0) и легочная эмболия (5 по сравнению с 1).

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе многоцентрового исследования (GOG-0240) у 218 пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получивших хотя бы одну дозу бевацизумаба (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1:1) на получение паклитаксела и цисплатина с бевацизумабом или без него (15 мг/кг каждые 3 нед), либо паклитаксела и топотекана с бевацизумабом или без него (15 мг/кг каждые 3 нед). Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Нежелательные реакции 3–4-й степени, встречавшиеся у 218 получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%), чем у 222 получавших только химиотерапию: боль в животе (12% по сравнению с 10%), гипертония (11% по сравнению с 0,5%), тромбоз (8% по сравнению с 3%), диарея (6% по сравнению с 3%), анальный свищ (4% по сравнению с 0%), прокталгия (3% по сравнению с 0%), инфекция мочевыводящих путей (8% по сравнению с 6%), целлюлит (3% по сравнению с 0,5%), патологическая усталость (14% по сравнению с 10%), гипокалиемия (7% по сравнению с 4%), гипонатриемия (4% по сравнению с 1%), обезвоживание (4% по сравнению с 0,5%), нейтропения (8% по сравнению с 4%), лимфопения (6% по сравнению с 3%), боль в спине (6% по сравнению с 3%) и тазовая боль (6% по сравнению с 1%). Побочные реакции представлены в таблице 13.

Таблица 13

Побочные реакции 3–4-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с химиотерапией в ходе исследования GOG-0240

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

Эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины

III или IV стадия после первичной хирургической резекции. Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с произвольной выборкой в три группы GOG-0218; оценивалось воздействие бевацизумаба как дополнительной терапии к применению карбоплатина и паклитаксела для лечения эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного рака брюшины III или IV стадии после первичной хирургической резекции (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1:1) на получение карбоплатина и паклитаксела без бевацизумаба (CPP), карбоплатина и паклитаксела с бевацизумабом в течение не менее чем 6 циклов (CPB15) или карбоплатина и паклитаксела с бевацизумабом в течение 6 циклов с последующим получением бевацизумаба в порядке монотерапии объемом не мнее 16 дополнительных доз (CPB15+). Бевацизумаб назначался в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед. В ходе исследования как минимум 1 дозу бевацизумаба получили 1215 пациентов. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Неблагоприятные побочные реакции 3–4-й степени, встречавшиеся в любой из групп приема бевацизумаба чаще (≥2%), чем в контрольной группе: патологическая усталость (CPB15+ — 9%, CPB15 —6%, CPP — 6%), гипертония (CPB15+ —10%, CPB15 — 6%, CPP — 2%), тромбоцитопения (CPB15+ — 21%, CPB15 — 20%, CPP —15%) и лейкопения (CPB15+ — 51%, CPB15 — 53%, CPP —50%). Побочные реакции представлены в таблице 14.

Таблица 14

Побочные реакции 1–5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших только химиотерапию в ходе исследования GOG-0218

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

²CPB15+.

³CPB15.

⁴CPP.

Рецидивирующий эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины, устойчивый к лечению препаратами платины

Безопасность бевацизумаба оценивалась у 179 пациентов, получивших хотя бы одну дозу бевацизумаба, в ходе многоцентрового открытого исследования (MO22224); пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, устойчивым к лечению препаратами платины (рецидивировавшими в течение менее чем 6 мес после последней терапии платиносодержащими препаратами), были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение бевацизумаба с химиотерапией или только химиотерапии (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы на получение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед или 15 мг/кг каждые 3 нед. Ранее пациенты прошли 2 или меньше курсов химиотерапии. В исследование не включили пациентов с признаками поражения ректосигмовидной кишки, выявленными в результате тазового обследования, или поражения кишечника, выявленного по результатам КТ, или с клиническими симптомами кишечной непроходимости. Терапия продолжалась до тех пор, пока заболевание не начало прогрессировать либо проявилась неприемлемая токсичность. 40% пациентов, получавших только химиотерапию, при прогрессировании заболевания получали только бевацизумаб. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Неблагоприятные побочные реакции 3–4-й степени, встречавшиеся у 179 получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%), чем у 181 получавшего только химиотерапию: гипертензия (6,7% по сравнению с 1,1%) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (4,5% по сравнению с 1,7%). Побочные реакции представлены в таблице 15.

Таблица 15

Побочные реакции 2–4-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших только химиотерапию в ходе исследования MO22224

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

Платиночувствительный рецидивирующий эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины

Исследование AVF4095g. Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе двойного слепого исследования (AVF4095g) у 247 пациентов у пациентов с платиночувствительным рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, получивших хотя бы 1 дозу бевацизумаба (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение бевацизумаба (15 мг/кг) или плацебо каждые 3 нед с карбоплатином и гемцитабином в течение 6–10 циклов, после чего, до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности, назначались либо только бевацизумаба, либо плацебо. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Побочные реакции 3–4-й степени тяжести, встречавшиеся у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%), чем у получавших плацебо с химиотерапией: тромбоцитопения (40% по сравнению с 34%), тошнота (4% по сравнению с 1,3%), патологическая усталость (6% по сравнению с 4%), головная боль (4% по сравнению с 0,9%), протеинурия (10% по сравнению с 0,4%), одышка (4% по сравнению с 1,7%), носовое кровотечение (5% по сравнению с 0,4%) и гипертония (17% по сравнению с 0,9%). Побочные реакции представлены в таблице 16.

Таблица 16

Побочные реакции 1–5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших плацебо с химиотерапией в ходе исследования AVF4095g

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

Исследование GOG-0213. Безопасность бевацизумаба оценивалась в ходе открытого контролируемого исследования (GOG-0213) с участием 325 пациентов с чувствительным к лечению препаратами платины рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, которые ранее прошли не более 1 курса химиотерапии (см. Клинические исследования). Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) на получение карбоплатина и паклитаксела в течение 6–8 циклов или бевацизумаба (15 мг/кг каждые 3 нед) с карбоплатином и паклитакселом в течение 6–8 циклов, после чего, до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности, назначалась монотерапия бевацизумабом. Демографические характеристики выборки для оценки безопасности были аналогичными таковым у выборки для оценки эффективности.

Побочные реакции 3–4-й степени, встречавшиеся у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥2%), чем у получавших только химиотерапию: гипертония (11% по сравнению с 0,6%), патологическая усталость (8% по сравнению с 3%), фебрильная нейтропения (6% по сравнению с 3%), протеинурия (8% по сравнению с 0%), боль в животе (6% по сравнению с 0,9%), гипонатриемия (4% по сравнению с 0,9%), головная боль (3% по сравнению с 0,9%) и боль в конечностях (3% по сравнению с 0%). Побочные реакции представлены в таблице 17.

Таблица 17

Побочные реакции 1–5-й степени, возникавшие у получавших бевацизумаб с химиотерапией чаще (≥5%), чем у получавших только химиотерапию в ходе исследования GOG-0213

¹«Оценочная шкала общих критериев токсичности» Национального института исследования рака, 3-я редакция.

ПКР

Безопасность введения бевацизумаба в сочетании с атезолизумабом оценивалась в ходе многоцентрового международного открытого рандомизированного исследования IMbrave150; в нем участвовали пациенты с местнораспространенной, метастатической или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, ранее системного лечения не получавшие (см. Клинические исследования). Пациенты получали 1200 мг атезолизумаба в/в, а затем 15 мг/кг бевацизумаба (n=329) каждые 3 нед или 400 мг сорафениба (n=156) перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности. Медианная продолжительность действия бевацизумаба составила 6,9 мес (диапазон: от 0 до 16 мес); атезолизумаба — 7,4 мес (диапазон: от 0 до 16 мес).

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 4,6% получавших бевацизумаб вместе с атезолизумабом. Наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, приведшие к летальному исходу: желудочно-кишечное и варикозное кровотечение (1,2%) и инфекции (1,2%).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 38% получавших бевацизумаб пациентов. Наиболее частые серьезные неблагоприятные побочные реакции (≥2%): желудочно-кишечное кровотечение (7%), инфекции (6%) и лихорадка (2,1%).

Серьезные побочные реакции, после которых от приема бевацизумаба отказывались, наблюдались у 15% получавших бевацизумаба и атезолизумаб пациентов. Наиболее частые неблагоприятные побочные реакции, приведшие к отмене приема бевацизумаба: кровоизлияния (4,9%), включая кровотечение из варикозно расширенных вен, кровоизлияния и желудочно-кишечные, субарахноидальные и легочные кровотечения; а также повышение уровня трансаминаз или билирубина (0,9%).

Побочные реакции, приведшие к приостановке приема бевацизумаба, наблюдались у 46% пациентов в группе бевацизумаба и атезолизумаба; наиболее распространенные (≥2%) — протеинурия (6%); инфекции (6%); гипертония (6%); отклонения лабораторных показателей функции печени, включая повышение уровня трансаминаз, билирубина или ЩФ (4,6%); желудочно-кишечные кровотечения (3%); тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (4,3%); и пирексия (2,4%).

В таблицах 18 и 19 обобщаются побочные реакции и отклонения лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших бевацизумаб и атезолизумаб в ходе исследования IMbrave150.

Таблица 18

Побочные реакции, возникавшие у ≥10% пациентов с ПКР, получающих бевацизумаб в ходе исследования IMbrave150

¹Включает усталость и астению.

²Степени присвоены в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4.0.

Таблица 19

Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающие на ухудшение по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с ПКР, получавших бевацизумаб в ходе исследования IMbrave150

Частота проведения каждого теста рассчитывается на основе количества пациентов, у которых измерение проводилось как изначально, так и по крайней мере один раз в ходе исследования: бевацизумаб + атезолизумаб (222–323) и сорафениб (90–153).

Степени присвоены в соответствии с «Общими терминологическими критериями нежелательных явлений» Национального института онкологии США, редакция 4.0.

Результаты пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения бевацизумаба выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к воздействию препарата не всегда возможно.

Общие нарушения и реакции в месте введения: полисерозит.

Нарушения со стороны сердца: легочная гипертензия, мезентериальная венозная окклюзия.

Желудочно-кишечные нарушения: желудочно-кишечная язва, некроз кишечника, анастомозная язва.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: остеонекроз челюсти.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная тромботическая микроангиопатия (проявляется как выраженная протеинурия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: перфорация носовой перегородки.

Нарушения со стороны сосудов: артериальные (включая аортальные) аневризмы, расслоения и разрывы.

Влияние бевацизумаба на другие ЛС

Клинически значимого влияния на фармакокинетику иринотекана или его активного метаболита SN38, интерферона альфа, карбоплатина или паклитаксела при применении бевацизумаба в сочетании с указанными ЛС не наблюдалось; при этом у 3 из 8 пациентов, получавших бевацизумаб с паклитакселом и карбоплатином, экспозиция паклитаксела после 4 циклов лечения (на 63-й день) наблюдалась более низкая, чем у пациентов в 0-й день, в то время как у пациентов, получавших только паклитаксел и карбоплатин, на 63-й день наблюдалась большая величина экспозиции паклитаксела, чем в 0-й день.

Информация отсутствует.

В/в.

мКРР

Рекомендуемая дозировка бевацизумаба на фоне в/в химиотерапией на основе фторурацила:

- 5 мг/кг в/в каждые 2 нед в сочетании с болюсным введением ИФЛ;

- 10 мг/кг в/в каждые 2 нед в сочетании с FOLFOX4;

- 5 мг/кг в/в каждые 2 нед или 7,5 мг/кг в/в каждые 3 нед на фоне химиотерапии на основе фторпиримидина-иринотекана или фторпиримидина-оксалиплатина у пациентов, у которых при терапии первой линии с приемом бевацизумаба наблюдалось прогрессирование заболевания.

НПНМРЛ терапия 1-й линии

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в каждые 3 нед в сочетании с карбоплатином и паклитакселом.

Рецидивирующая ГБМ

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в/в каждые 2 нед.

мПКР

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в/в каждые 2 нед в сочетании с интерфероном альфа.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в каждые 3 нед в сочетании с паклитакселом и цисплатином либо в сочетании с паклитакселом и топотеканом.

Эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины

III или IV стадия заболевания после первичной хирургической резекции

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в каждые 3 нед в сочетании с карбоплатином и паклитакселом до 6 циклов, затем бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 нед в порядке монотерапии в общей сложности до 22 циклов или до прогрессирования заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше.

Рецидивирующее заболевание

Устойчивое к лечению препаратами платины. Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в/в каждые 2 нед в сочетании с паклитакселом, пегилированным липосомальным доксорубицином или топотеканом (каждую неделю).

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в каждые 3 нед в сочетании с топотеканом (каждые 3 нед).

Чувствительное к лечению препаратами платины. Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в каждые 3 нед в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в течение 6–8 циклов, затем — бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 нед в порядке монотерапии до прогрессирования заболевания.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в каждые 3 нед в сочетании с карбоплатином и гемцитабином в течение 6–10 циклов, затем — бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 нед в порядке монотерапии до прогрессирования заболевания.

ПКР

Рекомендуемая доза составляет 15 мг/кг в/в после введения 1200 мг атезолизумаба в/в в тот же день каждые 3 нед до прогрессирования заболевания или проявления неприемлемой токсичности.

Желудочно-кишечные перфорации и свищи

У получавших бевацизумаб, в отличие у получавших химиотерапию, чаще наблюдались серьезные, а иногда и летальные перфорации ЖКТ. Частота возникновения данного заболевания в клинических исследованиях варьировала от 0,3 до 3%, при этом самая высокая наблюдалась у пациентов, в анамнезе которых имелась облучение органов малого таза. Перфорация может осложниться внутрибрюшным абсцессом, образованием свищей и необходимостью отведения стомы. Большинство перфораций произошло в течение 50 дней после получения первой дозы (см. «Побочное действие»).

Серьезные свищи (включая трахеопищеводные, бронхоплевральные, желчные, вагинальные, почечные и мочевого пузыря) у получавших бевацизумаб возникали чаще, чем у получавших химиотерапию. Частота возникновения по результатам клинических исследований варьировала от <1 до 1,8%; при этом самая высокая наблюдалась у пациенток с раком шейки матки. Большинство свищей возникло в течение 6 мес после получения первой дозы. У пациентов, у которых развивается желудочно-влагалищный свищ, может также развиться непроходимость кишечника, и им может потребоваться хирургическое вмешательство, а также отводящая стома.

Следует избегать применения бевацизумаба у пациенток с раком яичников, у которых при гинекологическом осмотре выявлено поражение ректосигмовидной кишки, при КТ-сканировании — поражение кишечника, а также имеются клинические симптомы кишечной непроходимости. У пациентов, у которых развилась перфорация ЖКТ, трахеопищеводный свищ или любой свищ 4-й степени применение бевацизумаба следует прекратить. У пациентов с образованием свища, затрагивающего какой-либо внутренний орган, применение бевацизумаба следует прекратить.

Осложнения на фоне хирургического вмешательства и заживления ран

В ходе контролируемого клинического исследования, в котором в течение 28 дней после крупных хирургических операций бевацизумаб не вводился, частота осложнений заживления ран, включая серьезные и летальные осложнения, у пациентов с мКРР, перенесших операцию во время лечения бевацизумабом, составила 15%, а у пациентов, не получавших бевацизумаба, — 4%. В ходе контролируемого клинического исследования у пациентов с рецидивирующей или повторной ГБМ частота случаев заживления ран у получавших бевацизумаб составила 5%, а у не получавших бевацизумаба — 0,7% (см. «Побочные действия»).

Пациентам, у которых во время лечения бевацизумабом возникли осложнения заживления ран, от применения бевацизумаба до должного заживления ран следует воздержаться. Воздерживаться следует как минимум за 28 дней до плановой операции. В течение как минимум 28 дней после крупной операции и до полного заживления раны применять бевацизумаб не следует. Безопасность возобновления применения бевацизумаба после разрешения осложнений заживления ран не установлена (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших бевацизумаб, были зарегистрированы случаи некротизирующего фасциита, в т.ч. с летальным исходом, обычно вследствие осложнений заживления ран, перфорации ЖКТ или образования свищей. У пациентов, у которых развился некротизирующий фасциит, применение бевацизумаба следует прекратить.

Кровоизлияние

Бевацизумаб может вызвать два различных типа кровоизлияния: незначительное (чаще всего — носовое кровотечение 1-й степени) и серьезное (в ряде случаев приводит к летальному исходу). Тяжелые или летальные кровоизлияния, включая кровохарканье, желудочно-кишечное кровотечение, кровавую рвоту, кровоизлияние в ЦНС, носовое кровотечение и вагинальное кровотечение, у получавших бевацизумаб возникали в 5 раз чаще, чем у получавших только химиотерапию. По результатам клинических исследований, частота геморрагических проявлений 3–5-й степени тяжести у получавших бевацизумаб варьировалась в диапазоне от 0,4 до 7% (см. «Побочные действия»).

Серьезное или летальное легочное кровотечение наблюдалось у 31% получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией пациентов с плоскоклеточным НМРЛ и у 4% пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ; у получавших только химиотерапию — ни у одного.

Пациентам с ПКР в течение 6 мес после начала применения бевацизумаба рекомендуется провести оценку наличия варикозного расширения вен. Клинические данные, которые могли бы подтвердить безопасность бевацизумаба при применении пациентами с кровотечением из варикозно расширенных вен в течение 6 мес до начала лечения, с нелеченым или не полностью вылеченным варикозно расширенными венами и кровотечением или с высоким риском кровотечения, отсутствуют, поскольку именно такие пациенты из клинических испытаний бевацизумаба при ПКР были исключены (см. Клинические исследования).

Пациентам, у которых недавно наблюдалось кровохарканье в объеме 0,5 чайной ложки или более красной крови, назначать бевацизумаб не следует. В случае кровоизлияний 3–4-й степени у пациентов применение бевацизумаба следует прекратить.

Артериальные тромбоэмболические осложнения

Серьезные, иногда летальные, артериальные тромбоэмболические осложнения (АТО), включая инфаркт мозга, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда и стенокардию, возникали у получавших бевацизумаб чаще, чем у получавших химиотерапию. По результатам клинических исследований частота АТО 3–5-й степени у получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией составила 5%, а у получавших только химиотерапию — ≤2%; самая высокая частота наблюдалась у пациентов с ГБМ. Риск развития артериальной тромбоэмболии у пациентов с артериальной тромбоэмболией, диабетом в анамнезе либо в возрасте старше 65 лет был повышен (см. Особые группы пациентов).

В случае развития острого АТО пр именение бевацизумаба следует прекратить. Насколько безопасно повторное назначение бевацизумаба после разрешения АТО, неизвестно.

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО)

В ходе различных клинических исследований наблюдался повышенный риск ВТЭО (см. «Побочные действия»). В ходе исследования GOG-0240 ВТЭО 3–4-й степени среди получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией наблюдалось у 11% пациентов, а среди получавших только химиотерапию — у 5%. По результатам исследования EORTC 26101, частота ВТЭО 3–4-й степеней у получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией составила 5%, а у получавших только химиотерапию — 2%.

У пациентов с ВТЭО 4-й степени, включая пациентов с легочной эмболией, применение бевацизумаба следует прекратить.

Гипертония

Тяжелая гипертония у получавших бевацизумаб наблюдалась чаще, чем у получавших только химиотерапию. В ходе различных клинических исследований частота проявления гипертонии 3–4-й степени варьировала от 5 до 18%.

Во время терапии бевацизумабом АД следует контролировать каждые 2–3 нед. Следует назначать соответствующие антигипертонические препараты и регулярно контролировать АД. У пациентов с гипертонией, вызванной или усугубленной приемом бевацизумаба, после прекращения его применения следует продолжать регулярно контролировать АД. У пациентов с тяжелой гипертонией, которая не контролируется медикаментозным лечением, применение бевацизумаба следует приостановить; возобновить применение можно после достижения контроля медикаментозным лечением. У пациентов, у которых развился гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия, применение бевацизумаба следует прекратить.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)

СЗОЭ в ходе клинических исследований был зафиксирован у <0,5% пациентов. Симптомы проявлялись в период от 16 ч до 1 года после приема 1-й дозы. СЗОЭ — неврологическое расстройство, которое может проявляться в форме головной боли, судорог, летаргии, спутанности сознания, слепоты, а также других зрительных и неврологических нарушений. Может иметь место легкая или тяжелая гипертония. Для подтверждения диагноза СЗОЭ необходимо выполнить МРТ.

У пациентов, у которых развился СЗОЭ, применение бевацизумаба следует прекратить. Симптомы обычно исчезают или ослабляются в течение нескольких дней после прекращения приема бевацизумаба; правда, у некоторых пациентов наблюдаются сохраняющиеся неврологические последствия. Насколько безопасно повторное назначение бевацизумаба пациентам с развившимся СЗОЭ, неизвестно.

Повреждение почек и протеинурия

Частота и тяжесть протеинурии у получавших бевацизумаб были выше, чем у получавших химиотерапию. Степень 3 (определяется как уровень белка по результатам анализа мочи на тест-полоску 4+ или >3,5 г белка за 24 ч) и степень 4 (определяется как нефротический синдром) в ходе клинических исследований фиксировались с частотой от 0,7 до 7%. Оценить общую частоту проявления протеинурии (всех степеней) адекватно удалось только в исследовании BO17705 (составила 20%). Медиана возникновения протеинурии — 5,6 мес (от 15 дней до 37 мес) после начала введенния бевацизумаба. Медианное время до разрешения — 6,1 мес (95% ДИ: 2,8; 11,3) По прошествии медианного периода наблюдения в 11,2 мес у 40% пациентов протеинурия не исчезла, а у 30% пациентов, у которых протеинурия развилась, применение бевацизумаба потребовалось отменить (см. «Побочные действия»).

По результатам предварительного сводного анализа данных пациентов, участвовавших в 7 клинических рандомизированных исследованиях, у 5% получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией наблюдалась протеинурия 2–4-й степени (определяемая как уровень белка в моче по результатам тест-полоски 2+ или выше или >1 г белка за 24 ч или как нефротический синдром). У 74% пациентов протеинурия 2–4-й степени разрешилась. У 42% пациентов бевацизумаб был назначен повторно. Из 113 пациентов, повторно начавших применение бевацизумаба, у 48% наблюдалась повторная вспышка протеинурии 2–4-й степени.

Нефротический синдром в ходе клинических исследований наблюдался у <1% получавших бевацизумаб, в некоторых случаях — с летальным исходом. Согласно результатам опубликованного исследования серии случаев биопсия почки у 6 пациентов с протеинурией показала результаты, соответствующие тромботической микроангиопатии. Результаты ретроспективного анализа 5805 пациентов, получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией, а также 3713 пациентов, получавших только химиотерапию, у получавших бевацизумаб дали более высокие показатели повышения уровня креатинина в сыворотке (в 1,5–1,9 раза выше исходного уровня). Примерно у 1/3 получавших бевацизумаб уровень креатинина в сыворотке к исходному уровню не вернулся.

Проявление и развитие протеинурии следует контролировать с помощью анализа мочи с помощью тест-полосок; во время терапии бевацизумабом для выявления развития или ухудшения протеинурии следует проводить серийные анализы мочи. Пациентам с показателем мочи 2+ и выше следует пройти дополнительное обследование с 24-часовым сбором мочи. При протеинурии, превышающей или равной 2 г в течение 24 ч, прием препарата следует приостановить; при протеинурии менее 2 г в течение 24 ч прием можно возобновить. У пациентов, у которых развивается нефротический синдром, применение препарата следует прекратить.

Данные пострегистрационного исследования безопасности показали слабую корреляцию между отношением белок–креатинин в моче и белком в суточной моче (корреляция Пирсона 0,39 (95% ДИ: 0,17, 0,57).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, фиксировавшиеся в ходе клинических исследований, а также на протяжении пострегистрационного опыта, включают гипертонию, гипертонические кризы, связанные с неврологическими признаками и симптомами, хрипы, десатурацию кислорода, гиперчувствительность 3-й степени, анафилактоидные/анафилактические реакции, боль в груди, головные боли, озноб и потоотделение. В ходе клинических исследований инфузионные реакции после первой дозы наблюдались у <3% пациентов, а тяжелые — у 0,4% пациентов.

При легких, клинически незначимых инфузионных реакциях скорость инфузии следует снижать. У пациентов с клинически значимыми инфузионными реакциями инфузию следует приостанавливать; возобновление инфузии после разрешения реакции следует с более низкой скоростью. Пациентам, у которых развилась тяжелая инфузионная реакция, введение препарата следует прекратить, назначив соответствующую медикаментозную терапию (например, адреналин, кортикостероиды, внутривенные антигистаминные препараты, бронходилататоры и/или кислород).

Эмбриофетальная токсичность

В силу специфики механизма действия, а также с учетом данных исследований на животных бевацизумаб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Врожденные пороки развития наблюдались при введении бевацизумаба беременным кроликам в период органогенеза каждые 3 дня в дозе, составляющей всего лишь клиническую дозу 10 мг/кг. Более того, результаты моделирования действия препарата на животных позволяют связать ангиогенез, а также ФРСЭ и рецептор ФРСЭ 2-го типа с важнейшими аспектами женской репродуктивной функции, эмбриофетального развития и постнатального развития. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 6 месяцев после применения последней дозы бевацизумаба использовать эффективные методы контрацепции (см. Особые группы пациентов).

Недостаточность функции яичников

Частота развития недостаточности функции яичников у женщин в пременопаузе, получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией в качестве вспомогательной терапии сóлидной опухоли, составила 34% по сравнению с 2% тех, кто получал только химиотерапию. После отмены бевацизумаба восстановление функции яичников во все контрольные моменты времени в период после окончания лечения было продемонстрировано у 22% женщин, получавших бевацизумаб. Восстановление функции яичников определяется как возобновление менструаций, положительный результат теста на беременность β-ХГ человека в сыворотке или уровень ФСГ <30 мМЕ/мл в период по окончании лечения. Долгосрочное влияние бевацизумаба на детородную функцию неизвестно. Женщин репродуктивного возраста до начала применения бевацизумаба следует предупреждать о вероятности риска поражения функции яичников (см. «Побочные действия», Особые группы пациентов).

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)

Для применения одновременно с химиотерапией на основе антрациклинов бевацизумаб не показан. У пациентов, получавших бевацизумаб, частота дисфункции левого желудочка выше 3-й степени составила 1% по сравнению с 0,6% у получавших только химиотерапию. Среди пациентов, получавших ранее лечение антрациклинами, частота возникновения ЗСН у получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией составила 4%, а у получавших только химиотерапию — 0,6%.

У ранее не леченных пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями частота возникновения ЗСН и снижения ФВЛЖ у получавших бевацизумаб с химиотерапией на основе антрациклинов была выше, чему у получавших плацебо с той же схемой химиотерапии. Доля пациентов, получавших бевацизумаб с химиотерапией, у которых ФВЛЖ снизилась от исходного уровня ≥20% (либо от исходного уровня на 10% до <50%), составила 10%, а у получавших только химиотерапию — 5%. По меньшей мере у 85% пациентов время до возникновения дисфункции левого желудочка или ЗСН составило от 1 до 6 мес после 1-й дозы; в группе бевацизумаба ЗСН была снята у 62% пациентов, а в группе плацебо — у 82%. Получение бевацизумаба пациентами, у которых развивается ЗСН, следует прекращать.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, ухудшение детородной функции. Исследований по оценке канцерогенности или мутагенности бевацизумаба не проводилось.

Бевацизумаб может повредить детородную функцию. У самок яванских макак, которым вводили бевацизумаб в дозе, составляющей 0,4–20 раз от рекомендуемой дозы для человека, наблюдалась задержка развития фолликулов или отсутствие желтых тел, а также дозозависимое снижение массы яичников и матки, пролиферации эндометрия и количества менструальных циклов. После 4- или 12-недельного периода выздоровления наблюдалась тенденция, указывающая на их восстановление. После 12-недельного периода выздоровления остановка созревания фолликулов больше не наблюдалась, но при этом масса яичников по-прежнему умеренно снижалась. Снижение внутриматочной пролиферации на 12-й нед выздоровления больше не наблюдалось; однако снижение массы матки, отсутствие желтых тел и сокращение количества менструальных циклов оставались очевидными.

Особые группы пациентов

Контрацепция у женщин. Бевацизумаб может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке. Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 6 мес после применения последней дозы бевацизумаба использовать эффективные методы контрацепции.

Бесплодие у женщин. Бевацизумаб увеличивает риск недостаточности функции яичников и может повредить детородную функцию. Женщин репродуктивного возраста до начала введения 1-й дозы бевацизумаба следует предупреждать о вероятности поражения функции яичников. Долгосрочное влияние бевацизумаба на детородную функцию неизвестно.

По результатам клинического исследования, в рамках которого 179 женщин в пременопаузе были рандомизированы в группы химиотерапии с бевацизумабом или без него, частота угасания функции яичников у получавших бевацизумаб с химиотерапией оказалась выше (34%), чем у получавших только химиотерапию (2%). После прекращения применения бевацизумаба с химиотерапией у 22% указанных пациенток функция яичников восстановилась (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Применение у детей. Безопасность и эффективность бевацизумаба при применении у детей не доказана.

В опубликованных исследованиях у пациентов в возрасте до 18 лет, получавших бевацизумаб, отмечаются случаи немандибулярного остеонекроза. Для применения у пациентов младше 18 лет бевацизумаб не одобрен.

У 8 получавших бевацизумаб и иринотекан детей с рецидивом ГБМ противоопухолевой активности не наблюдалось. Добавление бевацизумаба к стандартной терапии не привело к улучшению бессобытийной выживаемости у детей, включенных в 2 клинических рандомизированных исследования: в одном приняли участие больные глиомой высокой степени злокачественности (n=121), в другом — больные метастатической рабдомиосаркомой или саркомой мягких тканей, не являющейся рабдомиосаркомой (n=154).

На основании анализа популяционной фармакокинетики данных 152 детей и молодых взрослых пациентов с онкологическими заболеваниями (от 7 мес до 21 года) клиренс бевацизумаба, нормализованный по массе тела, у детей оказался сопоставимым с соответствующим клиренсом бевацизумаба у взрослых.

Данные о токсичности у неполовозрелых животных. У молодых яванских макак с открытыми пластинками роста после 4–26 нед экспозиции бевацизумаба при дозах, составляющих 0,4–20 раз от рекомендуемой дозы для человека (в расчете на мг/кг и воздействие), наблюдалась дисплазия физеальных зон. Частота и тяжесть физисной дисплазии зависели от дозы, а после прекращения лечения оказались частично обратимыми.

Применение у пожилых пациентов. По результатам предварительного сводного анализа 1745 пациентов, участвовавших в 5 контролируемых рандомизированных исследованиях, 35% были в возрасте 65 лет и старше. Общая частота возникновения артериальной тромбоэмболии у всех получавших бевацизумаб с химиотерапией оказалась выше, чем у получавших только химиотерапию, независимо от возраста; при этом увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии у пациентов в возрасте 65 лет и старше (8% по сравнению с 3%) оказалось выше, чем у пациентов младше 65 лет (2% по сравнению с 1%).