Амлодипин + Валсартан (Amlodipine + Valsartan)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав на 1 таблетку:

Амлодипин + Валсартан 5,0 мг + 80,0 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат — 6,94 мг в пересчете на амлодипин — 5,00 мг,

Валсартан — 80,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая — 76,76 мг, кроскармеллоза натрия — 7,00 мг, повидон K‑25 — 5,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,70 мг, магния стеарат — 1,60 мг;

Состав оболочки:

Гипромеллоза — 3,42 мг, макрогол 4000 — 0,90 мг, титана диоксид — 1,68 мг.

Амлодипин + Валсартан 5,0 мг + 160,0 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат — 6,94 мг в пересчете на амлодипин — 5,00 мг,

Валсартан — 160,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая — 160,46 мг, кроскармеллоза натрия — 14,00 мг, повидон K‑25 — 10,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 5,40 мг, магния стеарат — 3,20 мг;

Состав оболочки:

Гипромеллоза — 6,84 мг, макрогол 4000 — 1,80 мг, краситель железа оксид красный — 0,12 мг, титана диоксид — 3,24 мг.

Амлодипин + Валсартан 10,0 мг + 160,0 мг содержит:

Действующие вещества:

Амлодипина безилат — 13,88 мг в пересчете на амлодипин — 10,00 мг,

Валсартан — 160,00 мг;

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая — 153,52 мг, кроскармеллоза натрия — 14,00 мг, повидон K‑25 — 10,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 5,40 мг, магния стеарат — 3,20 мг;

Состав оболочки:

Гипромеллоза — 6,84 мг, макрогол 4000 — 1,80 мг, титана диоксид — 3,36 мг.

Дозировка 5 мг + 80 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя — ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка.

Дозировка 5 мг + 160 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло‑розового цвета. На поперечном разрезе видны два слоя — ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка.

Дозировка 10 мг + 160 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя — ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка.

Фармакокинетика амлодипина и валсартана характеризуются линейностью.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из желудочно‑кишечного тракта (ЖКТ).

После приема внутрь в терапевтических дозах максимальная концентрация амлодипина в плазме крови достигается через 6–12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64%–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. В исследованиях с амлодипином in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени при отсутствии значимого эффекта «первичного прохождения» через печень, метаболиты не обладают фармакологической активностью.

Выведение

Выведение амлодипина из плазмы крови носит двухфазный характер с терминальным периодом полувыведения (T_1/2) приблизительно от 35 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения в течение 7–8 дней. 10% неизменного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.

Амлодипин не выводится из организма посредством гемодиализа.

Валсартан

Всасывание

После приема внутрь валсартана максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2–3 ч. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23%.

Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_1/2α <1 ч и T_1/2β около 9 ч). При приеме валсартана одновременно с приемом пищи отмечается снижение биодоступности (по значению площадь под кривой «концентрация–время», AUC) на 40% и максимальной концентрации (C_max) в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови при одновременном приеме с пищей и натощак, выравниваются. Снижение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно назначать вне зависимости от времени приема пищи.

Распределение

Объем распределения (V_d) валсартана в равновесном состоянии после приема внутрь составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически активен.

Выведение

Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пожилые пациенты

Время достижения C_max в плазме крови амлодипина аналогична у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, в результате чего увеличивается AUC и T_1/2. Средняя системная биодоступность валсартана выше на 70% у пожилых, чем у молодых пациентов, поэтому необходима осторожность при увеличении дозы.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Не выявлено корреляции между нарушениями функции почек и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушений функции почек.

Нарушение функции печени

Имеются ограниченные клинические данные о применении амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени снижен клиренс амлодипина, в результате отмечается увеличение AUC на 40–60%. В среднем, у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести, AUC валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).

Амлодипин/Валсартан

После приема внутрь препарата Амлодипин + Валсартан максимальные концентрации валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень абсорбции валсартана и амлодипина в составе препарата Амлодипин + Валсартан эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них по отдельности.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Дети

Фармакокинетические особенности применения препарата комбинации амлодипин и валсартан у детей до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у пациентов молодого возраста, однако, это не было клинически значимым. Поскольку переносимость компонентов препарата у пожилых и у более молодых пациентов одинаково хорошая, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не было выявлено корреляции между функцией почек (клиренс креатинина) и системным воздействием валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек.

Не требуется изменения начальной дозы у пациентов с начальными и умеренными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 59–89 мл/мин/1,73 м²).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с печеночной недостаточностью имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%.

В среднем, у пациентов с нарушениями функции печени легкой (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью) и умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела).

Препарат Амлодипин + Валсартан является комбинацией двух антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД): амлодипин, производное дигидропиридина, относится к группе блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и валсартан — к группе антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим антигипертензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым компонентом.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата Амлодипин + Валсартан, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и снижение АД.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении пациента «лежа» и «стоя»). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уровня катехоламинов при длительном применении.

Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и степени протеинурии.

Также как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечно‑диастолическое давление и объем ЛЖ. Гемодинамические исследования у интактных животных и людей показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета‑адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и людей. При применении амлодипина в комбинации с бета‑адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров ЭКГ.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады AT₁‑рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ₂‑рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции АТ₁‑рецепторов. Валсартан не имеет сколько‑нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ₁‑рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.

Так как при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции P, развитие сухого кашля маловероятно. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно‑сосудистой системы.

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства пациентов после разового приема. Максимальное снижение АД развивается через 4–6 ч. После приема препарата длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2–4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (по классификации NYHA функциональные классы II–IV) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или бета‑адреноблокаторы. При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (стабильное клиническое течение) или с нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно‑сосудистой смертности.

Амлодипин/Валсартан

Комбинация амлодипина и валсартана аддитивно и дозозависимо в терапевтическом диапазоне доз снижает АД. При приеме одной дозы комбинации амлодипин/валсартан антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч.

Доказана клиническая эффективность комбинации амлодипина/валсартана у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД (ДАД) >95 мм рт. ст. и <110 мм рт. ст.) без осложнений в сравнении с плацебо.

Выраженность снижения АД в положении «сидя» при артериальной гипертензии с ДАД >110 мм рт. ст. и <120 мм рт. ст. сравнимо с применением комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тиазидного диуретика.

Антигипертензивный эффект сохраняется длительно. Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается резким повышением АД (отсутствует синдром «отмены»).

Терапевтическая эффективность не зависит от возраста, пола, расы пациента и индекса массы тела.

При применении комбинированной терапии амлодипин/валсартан достигается сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития периферических отеков у пациентов с ранее достигнутым контролем АД и выраженными периферическими отеками на фоне терапии амлодипином.

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

-        Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, валсартану, а также другим вспомогательным компонентам препарата;

-        наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II;

-        тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд‑Пью), билиарный цирроз, холестаз;

-        тяжелые нарушения функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела); применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;

-        беременность, применение при планировании беременности и период грудного вскармливания;

-        тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

-        шок (включая кардиогенный), коллапс;

-        обструкция выходного тракта левого желудочка (в т. ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП)), стеноз аорты тяжелой степени выраженности;

-        гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

-        первичный гиперальдостеронизм;

-        одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела);

-        одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью

-        Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA;

-        ишемическая болезнь сердца с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий;

-        пациенты с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA, функция почек которых зависит от состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС);

-        острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него);

-        нестабильная стенокардия;

-        аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

-        артериальная гипотензия;

-        синдром слабости синусового узла (выраженная тахикардия, брадикардия);

-        одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;

-        нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ 59–89 мл/мин/1,73 м²), двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

-        состояние после трансплантации почки;

-        соблюдение диеты с ограничением потребления поваренной соли;

-        состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота, лечение большими дозами диуретиков);

-        гипонатриемия;

-        нарушения функции печени легкой и умеренной степени тяжести (≤9 баллов по шкале Чайлд‑Пью) небилиарного генеза без явлений холестаза;

-        одновременное применение с другими средствами, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен;

-        пожилой возраст.

Беременность

Применение препарата Амлодипин + Валсартан при беременности противопоказано.

Как и любой другой препарат, оказывающий влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Амлодипин + Валсартан не должен применяться у женщин, планирующих беременность. При назначении препарата Амлодипин + Валсартан, как и любого другого препарата, воздействующего на РААС, врач должен проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном риске для плода, связанном с применением препарата.

Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода.

Известно, что применение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на РААС, беременным во II и III триместрах, приводило к развитию фетотоксических эффектов (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальных токсических эффектов (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) и гибели развивающегося плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ во время I триместра беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. Если беременность диагностирована в период терапии препаратом Амлодипин + Валсартан, препарат следует отменить как можно раньше и перевести, при необходимости, на альтернативную терапию с доказанным профилем безопасности применения при беременности. Если препарат применялся во время беременности, необходимо наблюдать мать на предмет развития артериальной гипотензии.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. Однако известно, что другие БМКК — производные дигидропиридина, выделяются в грудное молоко. Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять Амлодипин + Валсартан в период грудного вскармливания.

При необходимости приема препарата в период лактации, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях на крысах отмечалось нежелательное воздействие амлодипина на фертильность самцов. Обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов отмечены у некоторых пациентов, принимавших БМКК. Клинические данные в отношении потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточны.

Препарат следует принимать внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки независимо от времени приема пищи.

Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка препарата Амлодипин + Валсартан, содержащая амлодипин/валсартан в дозе 5 мг/80 мг, 5 мг/160 мг, 10 мг/160 мг. Максимальная суточная доза — 10 мг/160 мг.

Начинать прием препарата рекомендуется с дозы 5 мг/80 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу можно через 1–2 недели от начала терапии.

Доза препарата Амлодипин + Валсартан подбирается после ранее проведенного титрования доз монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих действующие вещества, входящие в состав препарата. Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата Амлодипин + Валсартан (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.

Применение у пациентов старше 65 лет

Коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов старше 65 лет при необходимости возможно уменьшение начальной дозы препарата Амлодипин + Валсартан до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т. е. до 5/80 мг или 5/160 мг.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с начальными или умеренными нарушениями функции почек (СКФ 59–89 мл/мин/1,73 м²) коррекции начальной дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

При тяжелой печеночной недостаточности препарат Амлодипин + Валсартан противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Максимальная суточная доза по валсартану при печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести — 80 мг, применение препарата Амлодипин + Валсартан в дозе 5/160 мг, и 10/160 мг у данных пациентов противопоказано. Возможно уменьшение начальной дозы препарата Амлодипин + Валсартан до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т. е. до 5/80 мг.

При оценке частоты встречаемости побочных эффектов использовались следующие критерии: понятие «очень часто» употребляют в случае, если нежелательные явления отмечаются более, чем у 10% пациентов; понятие «часто» — у 1%–10%; понятие «нечасто» — у 0,1%–1%; понятие «редко» — у 0,001%–0,1%; понятие «в отдельных случаях» — менее чем у 0,001% пациентов, «частота неизвестна» — не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Комбинация амлодипина и валсартана

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: назофарингит, грипп.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: повышенная чувствительность.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: нарушения зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго;

Редко: шум в ушах.

Нарушения психики

Редко: тревога.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия;

Редко: синкопальное состояние, выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь, эритема;

Редко: гипергидроз (повышенное потоотделение), экзантема, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: припухлость суставов, боль в спине, артралгия;

Редко: мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.

Нарушения со стороны мочеполовой системы

Редко: поллакиурия, полиурия, эректильная дисфункция.

Общие расстройства

Часто: пастозность, отек лица, повышенная утомляемость, астения, «приливы» крови к коже лица, периферические отеки, чувство жара.

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови (более 3,1 ммоль/л).

Амлодипин

При применении амлодипина в монотерапии, отмечались также другие побочные эффекты:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: аллергические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: гипергликемия.

Нарушения психики

Нечасто: бессонница, лабильность настроения.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: вкусовые нарушения, гипестезия, тремор, дисгевзия;

Очень редко: мышечный гипертонус, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко: аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

Очень редко: васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, ринит.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Нечасто: диспепсия, рвота;

Очень редко: гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: гепатит, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация;

Очень редко: ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушения мочеиспускания, никтурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: гинекомастия.

Общие расстройства

Нечасто: слабость, боль в области грудной клетки, боль различной локализации.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: увеличение или снижение массы тела;

Очень редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз (обычно связанное с холестазом).

Валсартан

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Частота неизвестна: снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Частота неизвестна: васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: нарушение функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: ангионевротический отек;

Частота неизвестна: кожный зуд, кожная сыпь, буллезный дерматит.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Частота неизвестна: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства

Нечасто: повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна: повышение содержания калия в плазме крови.

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа‑адреноблокаторами, бета‑адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета‑адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение БМКК) не было обнаружено при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе и с индометацином.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета‑адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа₁‑адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин может также безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Симвастатин

Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг/сутки и амлодипина в дозе 10 мг/сутки ведет к 77%‑ному увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, до 20 мг/сутки.

Аторвастатин

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Силденафил

Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина. При одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин

У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин (ингибитор изофермента CYP3A4) и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4

Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Поскольку применение амлодипина вместе с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, препараты, содержащие зверобой продырявленный), может приводить к выраженному снижению его концентрации в плазме крови, при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4, следует контролировать его клинический эффект.

Препараты кальция

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности последних (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Циклоспорин

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводились. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому‑либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени (до 40%). Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран

Усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.

Грейпфрутовый сок

Одновременное применение у 20 здоровых добровольцев 240 мл грейпфрутового сока с амлодипином в дозе 10 мг не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические свойства амлодипина.

Дигоксин

Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Варфарин

Амлодипин не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

Алюминий‑ или магнийсодержащие антациды

Однократный прием не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Противовирусные средства

Ритонавир увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Прочие взаимодействия

Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови фенитоина и индометацина.

Валсартан

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

При одновременном назначении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2), ацетилсалициловую кислоту в дозах более 3 г/сутки

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта. У пожилых пациентов, пациентов с дефицитом ОЦК (в том числе получающих терапию диуретическими средствами) или с нарушением функции почек одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек. В начале или при изменении режима одновременного применения пациентами антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВП рекомендуется регулярный мониторинг функции почек.

Белки‑переносчики

Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка‑переносчика OATP1B1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка‑переносчика MRP2 (ритонавир) может приводить увеличению системной биодоступности валсартана.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к повышению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Амлодипин + Валсартан с другими препаратами, влияющими на РААС.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений лития, поэтому рекомендуется контроль содержания лития в сыворотке крови. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Амлодипин + Валсартан и диуретиками.

Данные о случаях передозировки препарата на настоящее время отсутствуют.

При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД, сопровождающееся головокружением.

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженной и длительной системной артериальной гипотензии вплоть до развития шока с летальным исходом.

Лечение

Вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. При клинически выраженном снижении АД, вызванном препаратом Амлодипин + Валсартан, следует уложить пациента, ноги приподнять, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора.

Выделение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к повышению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Амлодипин + Валсартан с другими препаратами, влияющими на РААС.

Противопоказано одновременное применение препаратов, содержащих АРА II, включая препарат Амлодипин + Валсартан, с препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Дефицит в организме натрия и/или уменьшение ОЦК

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. У пациентов с активированной РААС (например, при дефиците ОЦК и/или натрия у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме АРА II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.

Перед началом лечения препаратом Амлодипин + Валсартан следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Амлодипин + Валсартан может быть продолжено.

Гиперкалиемия

При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием препарата Амлодипин + Валсартан может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью.

Нарушения функции почек

Пациентам с начальными и умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы препарата Амлодипин + Валсартан не требуется.

Нарушения функции печени

Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью при необходимости приема препаратов амлодипина должны находиться под наблюдением врача. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Амлодипин + Валсартан у пациентов с заболеваниями печени.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек, в том числе отек гортани и голосовых складок, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или отек языка, встречался у пациентов, принимавших валсартан, у некоторых из этих пациентов ранее возникал ангионевротический отек на фоне применения других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Прием препарата Амлодипин + Валсартан в случае развития ангионевротического отека должен быть немедленно отменен, возобновление применения препарата Амлодипин + Валсартан запрещено.

Сердечная недостаточность, состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Рекомендуется с осторожностью применять блокаторы «медленных» кальциевых каналов (в том числе и амлодипин) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA.

У пациентов, функция почек которых зависит от активности РААС, терапия ингибиторами АПФ и АРА II может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, и, в редких случаях, острой почечной недостаточности и/или смертельному исходу. Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или перенесших инфаркт миокарда должна включать оценку функции почек.

Ишемическая болезнь сердца

После начала терапии (или увеличении дозы) амлодипина может возникнуть приступ стенокардии или развиться инфаркт миокарда, особенно у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца.

Острый инфаркт миокарда

При остром инфаркте миокарда препараты, содержащие амлодипин применяют после стабилизации показателей гемодинамики (см. раздел «Противопоказания»).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и в случае применения других вазодилатирующих средств, необходимо соблюдать осторожность при применении амлодипина у пациентов со стенозом аортального или митрального клапана или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Трансплантация почки

Данных по безопасности применения валсартана у пациентов, перенесших трансплантацию почки, нет.

Первичный гиперальдостеронизм

Валсартан не эффективен для лечения артериальной гипертензии у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку у данной категории пациентов не отмечается активация РААС.

Эффективность и безопасность применения препарата Амлодипин + Валсартан при гипертоническом кризе не установлена.

В период терапии препаратом необходимо контролировать массу тела и потребление поваренной соли, показано назначение соответствующей диеты.

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения препаратом Амлодипин + Валсартан желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и осуществлять работу с механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5,0 мг + 80,0 мг, 5,0 мг + 160,0 мг, 10,0 мг + 160,0 мг.

По 10, 20, 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или крышками полипропиленовыми с системой «нажать–повернуть», или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок‑вкладыш) помещают в картонную упаковку (пачку).

Отпускают по рецепту.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Держатель регистрационного удостоверения

ООО «Атолл»

Россия, 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6

Производитель

ООО «Озон»

Россия, Самарская обл., г. о. Жигулевск, г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6

Организация, принимающая претензии

ООО «Озон»

Россия, 445351, Самарская обл., г. о. Жигулевск, г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6

Тел.:    +7 987 459 9991

            +7 987 459 9992

E‑mail: ozon@ozon-pharm.ru