АМЛОДИПИН+ПЕРИНДОПРИЛ-АЛИУМ

Содержание

rxlist.com, 2024.

Фиксированная комбинация ДВ — периндоприла (в виде периндоприла аргинина) и амлодипина (в виде амлодипина бесилата).

Периндоприла аргинин представляет собой L-аргининовую соль периндоприла, этилового эфира несульфгидрильного ингибитора АПФ.

Периндоприла аргинин представляет собой кристаллический порошок белого цвета, который легко растворим в очищенной воде, мало растворим в 95% этаноле и практически нерастворим в хлороформе.

Периндоприл является формой свободной кислоты периндоприла аргинина. Периндоприл является пролекарством и метаболизируется in vivo путем гидролиза сложноэфирной группы с образованием периндоприлата, биологически активного метаболита.

Молекулярная масса периндоприла аргинина: 542,7 Да.

Молекулярная масса свободной кислоты — периндоприлата: 368,5 Да.

Амлодипина бесилат представляет собой соль бензолсульфоновой кислоты амлодипина, дигидропиридинового БКК длительного действия.

Амлодипин бесилата представляет собой кристаллический порошок белого цвета, который слабо растворим в воде и умеренно растворим в этаноле.

Молекулярная масса амлодипина бесилата: 567,1 Да.

Молекулярная масса свободного основания амлодипина: 409,1 Да.

Механизм действия

Периндоприл

Периндоприл, являясь пролекарством, гидролизуется до периндоприлата, который ингибирует АПФ у человека и животных. АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение неактивного декапептида — ангиотензина I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II. Ангиотензин II является сильным периферическим вазоконстриктором, который стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и обеспечивает отрицательную обратную связь в отношении секреции ренина. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что ведет к снижению вазоконстрикции, повышению активности ренина в плазме крови и снижению секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к диурезу и натрийурезу и быть связано с повышением содержания калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»).

АПФ идентичен кининазе II — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте периндоприла еще предстоит выяснить.

Хотя, как полагают, основной механизм, посредством которого периндоприл снижает АД связан с РААС, ингибиторы АПФ оказывают определенное гипотензивное действие даже у пациентов с выраженной АГ с низким уровнем ренина. Эффективность применения периндоприла изучали у относительно небольшого количества пациентов негроидной расы, обычно относящихся к популяции пациентов с низким уровнем ренина, и средний показатель ответа дАД на терапию периндоприлом составлял приблизительно 50% от такового у пациентов других рас, что согласуется с предыдущим опытом применения других ингибиторов АПФ.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым антагонистом кальция (антагонист ионов кальция или БКК), который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и миокарда. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Сократительная способность миокарда и гладкой мускулатуры сосудов зависят от поступления ионов кальция из межклеточного пространства в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но у интактных животных при терапевтических дозах такие эффекты не наблюдались.

Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона значений pH амлодипин является ионизированным соединением (pKa=8,6), и кинетика его взаимодействия с рецептором кальциевого канала характеризуется медленной скоростью ассоциации и диссоциации с участком связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который воздействует непосредственно на гладкомышечные волокна сосудов, вызывая снижение периферического сосудистого сопротивления и АД.

Фармакодинамика

Периндоприл

После приема периндоприла ингибирование АПФ зависит от дозы и концентрации в плазме крови. Степень ингибирования АПФ, достигаемая при данной дозе, по-видимому, с течением времени уменьшается (ID₅₀ увеличивается). Прием периндоприла снижает прессорный ответ на инфузию ангиотензина I, но данных эффект не такой стойкий, как при приеме АПФ.

Амлодипин

После применения амлодипина в терапевтических дозах у пациентов с АГ наблюдается расширение сосудов, которое приводит к снижению показателей АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается значительным изменением показателя ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Хотя в ходе исследований параметров гемодинамики среди пациентов с хронической стабильной стенокардией однократное в/в введение амлодипина снижало АД и увеличивало ЧСС, длительный пероральный прием амлодипина в ходе клинических исследований не приводил к клинически значимым изменениям показателей ЧСС или АД у пациентов со стенокардией с нормальным АД.

При длительном пероральном применении амлодипина 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохраняется в течение не менее 24 ч. Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. Величина снижения показателей АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной его повышения до начала лечения; так, у пациентов с АГ средней степени тяжести (дАД 105–114 мм рт.ст.) показатель ответа на терапию был примерно на 50% выше по сравнению с таковым у пациентов с АГ легкой степени тяжести (дАД 90–104 мм рт.ст.). У пациентов с нормальным АД клинически значимых изменений показателей АД не наблюдалось (+1/−2 мм рт.ст.).

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводило к снижению сопротивления сосудистого русла почек, увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и в случае применения других БКК, измерения гемодинамических параметров функции сердца в состоянии покоя и при физической нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, принимавших амлодипин, в целом демонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или конечное дАД, или объем левого желудочка. В ходе исследований параметров гемодинамики амлодипин не вызывал отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтическом диапазоне доз у интактных животных и у человека, даже при одновременном применении с β-блокаторами у человека. Однако аналогичные результаты наблюдались у здоровых добровольцев или пациентов с хорошо компенсированной сердечной недостаточностью, которым назначались ЛС, обладающие значительным отрицательным инотропным действием.

Электрофизиологические эффекты. Амлодипин не изменяет функцию синоаурикулярного узла и AV-проводимость у интактных животных и у человека. В ходе клинических исследований, в которых амлодипин назначался в комбинации с β-блокаторами пациентам с АГ или стенокардией, не наблюдалось какого-либо негативного влияния на ЭКГ параметры.

Фармакокинетика

Периндоприл + амлодипин

После перорального приема фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин C_max периндоприла, периндоприлата и амлодипина в плазме крови достигаются примерно через 1, 4 и 6–12 ч соответственно. Средний показатель T_1/2 периндоприла составляет около 1,3 ч. Снижение концентрации периндоприлата в плазме крови является многофазным и характеризуется конечным T_1/2, составляющим приблизительно 100 ч, что обусловлено медленной диссоциацией периндоприлата из участков связывания с АПФ в плазме крови/тканях. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное с конечным T_1/2, составляющим приблизительно 30–50 ч.

При приеме фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин с пищей экспозиция периндоприла, периндоприлата и амлодипина не изменяется.

Периндоприл

После приема фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигаются примерно через 1 ч. При пероральном приеме абсолютная биодоступность периндоприла составляет около 75%. После всасывания примерно 30–50% системно доступного периндоприла гидролизуется до его активного метаболита периндоприлата, средний показатель биодоступности которого составляет примерно 25%. C_max периндоприлата в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин. Прием пищи не оказывает влияния на общее всасывание периндоприла или периндоприлата, но немного снижает скорость всасывания периндоприла и периндоприлата (на 18% и 14% соответственно).

Показатели C_max и AUC периндоприла и периндоприлата увеличиваются линейно и пропорционально дозе как после однократного приема, так и в равновесном состоянии при режиме многократного приема 1 раз/сут. Фармакокинетика периндоприла после приема внутрь соответствует многокамерной модели. Средний показатель T_1/2 периндоприла, обусловленный большей частью его элиминацией, составляет примерно 0,8–1 ч.

После перорального приема периндоприл экстенсивно метаболизируется, при этом только от 4 до 12% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Было идентифицировано его 6 метаболитов, образующихся в результате гидролиза, глюкуронизации и циклизации посредством дегидрирования. К ним относятся активный ингибитор АПФ периндоприлат (гидролизованный периндоприл), периндоприл и глюкурониды периндоприлата, дегидрированный периндоприл и диастереоизомеры дегидрированного периндоприлата. В организме человека за гидролиз периндоприла, по-видимому, отвечает печеночная эстераза.

Фармакокинетика активного метаболита периндоприлата после перорального приема периндоприла также соответствует многокамерной модели. Образование периндоприлата происходит постепенно, C_max в плазме крови достигаются в период от 3 до 7 ч. Последующее снижение концентрации в плазме крови свидетельствует о длительном конечном T_1/2 (120 ч), обусловленном медленной диссоциацией периндоприлата из участков связывания с АПФ в плазме крови/тканях. При режиме многократного перорального приема периндоприла 1 раз/сут периндоприлат кумулирует, концентрация повышается примерно в 1,5–2 раза и достигает C_ss в плазме крови в течение 3–6 дней. Клиренс периндоприлата и его метаболитов почти исключительно почечный.

Амлодипин

Абсолютная биодоступность амлодипина, по оценкам, составляет от 64 до 90%. Согласно результатам исследования ex vivo у пациентов с АГ примерно 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками сыворотки крови.

Амлодипин экстенсивно (примерно 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени. C_ss амлодипина в плазме крови достигаются через 7–8 дней последовательного ежедневного приема. 10% неизмененного вещества (исходного соединения) и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Лекарственное взаимодействие

Периндоприл. При одновременном применении периндоприл не оказывает влияния на экспозицию амлодипина или дигоксина.

Амлодипин. Одновременный прием циметидина, антацидов на основе гидроксидов магния и алюминия, силденафила и грейпфрутового сока не оказывает влияния на экспозицию амлодипина.

Одновременный прием амлодипина не оказывает влияния на экспозицию периндоприла, периндоприлата, аторвастатина, этанола и не изменяет влияние варфарина на показатели ПВ.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Периндоприл. Показатели концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пациентов пожилого возраста (>65 лет) приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у молодых пациентов, что отражает как повышенное превращение периндоприла в периндоприлат, так и сниженную почечную экскрецию периндоприлата (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Амлодипин. У пациентов пожилого возраста снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60% (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Почечная недостаточность

Периндоприл. У пациентов с почечной недостаточностью выведение периндоприлата снижается. При Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин показатели AUC примерно в 2 раза выше, чем при Cl креатинина 100 мл/мин. При снижении Cl креатинина ниже 30 мл/мин показатели AUC увеличивается более заметно (см. «Меры предосторожности»).

Во время процедуры диализа показатели клиренса периндоприла сходны таковым у пациентов с нормальной функцией почек. У ограниченного количества обследованных пациентов клиренс периндоприла при диализе составлял от 40 до 80 мл/мин. Клиренс периндоприлата при диализе составлял от 40 до 90 мл/мин.

Амлодипин. Почечная недостаточность не оказывает значимого влияния на фармакокинетический профиль амлодипина (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность

Периндоприл. У пациентов с нарушениями функции печени биодоступность периндоприлата повышается. Показатели концентрации периндоприлата в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени были приблизительно на 50% выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев или пациентов с АГ и нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности»).

Амлодипин. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60%.

Сердечная недостаточность

Периндоприл. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью клиренс периндоприлата снижается, что приводит к повышению показателей AUC на 40% в интервале дозирования.

Амлодипин. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60%.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности, мутагенности и влияния на фертильность при применении фиксированной комбинации периндоприл + амлодипин не проводились. Однако такие исследования проводились по отдельности для периндоприла и амлодипина.

Периндоприл

Канцерогенность. В ходе исследований на крысах и мышах, которым периндоприл вводили в дозах, в 5 раз превышающих МРДЧ 14 мг/сут (в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), в течение 104 нед, каких-либо доказательств наличия канцерогенного потенциала получено не было.

Мутагенность. Периндоприл, периндоприлат и другие метаболиты не продемонстрировали признаков генотоксического потенциала в ходе различных исследований in vitro и in vivo, включая тест Эймса (на выявление обратных бактериальных мутаций), тест на дрожжах Saccharomyces cerevisiae, штамм D4, тест на культуре лимфоцитов (периферической крови) человека, тест тимидин-киназы с использованием клеток (tk (+/–) лимфомы мыши, микроядерный тест на мышах и крысах, in vivo микроядерный тест и тест на выявление хромосомных аберраций, а также тест на клетках костного мозга китайского хомячка.

Нарушение фертильности. Не было выявлено значимого влияния на репродуктивную функцию или фертильность у крыс, которым вводили дозы, до 7 раз превышающие МРДЧ (в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), в период сперматогенеза у самцов или оогенеза и гестации у самок.

Амлодипин

Канцерогенность. У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат с пищей в течение 2 лет, при концентрациях, которые достигаются при суточных дозах 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут амлодипина, каких-либо признаков канцерогенного действия не наблюдалось. У мышей самая высокая доза в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) была сопоставима с МРДЧ амлодипина 10 мг/сут. У крыс самая высокая доза в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) приблизительно в 2,5 раза превышала МРДЧ (на основании расчетов для пациента с массой тела 60 кг).

Мутагенность. В ходе исследований мутагенного потенциала, проведенных с амлодипина малеатом, не было выявлено связанных с ЛС эффектов ни на генном, ни на хромосомном уровне.

Нарушение фертильности. У крыс, которым амлодипина малеат вводили перорально (самцам в течение 64 дней, самкам в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут амлодипина (приблизительно в 10 раз превышающих МРДЧ 10 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), какого-либо влияния на фертильность не наблюдалось.

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной токсичности данной комбинации не проводились. Однако такие исследования проводились для амлодипина.

Амлодипин. При пероральном введении амлодипина малеата беременными крысами и кроликами в дозах до 10 мг/кг/сут амлодипина (приблизительно в 8 и 23 раза соответственно превышающих МРДЧ 10 мг в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м², на основании расчетов для пациента с массой тела 50 кг) во время соответствующих периодов основного органогенеза каких-либо признаков тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода выявлено не было. Однако у крыс, которым вводили амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг/кг/сут амлодипина, в течение 14 дней до спаривания и на протяжении всего периода спаривания и гестации, размер помета был значительно меньше (примерно на 50%), а количество случаев внутриутробной гибели плодов было значительно больше (примерно в 5 раз). Было показано, что введение амлодипина малеата в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс.

Клинические исследования

Антигипертензивное действие комбинации периндоприл + амлодипин оценивали в ходе двух рандомизированных контролируемых исследований.

Эффективность применения комбинации в наибольшей дозе (14 мг периндоприла + 10 мг амлодипина) оценивали в ходе двойного слепого исследования, контролируемого по действующему веществу, среди пациентов с АГ. В общей сложности 837 пациентов с показателями дАД в положении сидя от 95 до 115 мм рт. ст. (исходные средние показатели сАД/дАД составляли 158/101 мм рт.ст.) получали терапию комбинацию периндоприл + амлодипин в дозе 14+10 мг, монотерапию периндоприла эрбумином в дозе 16 мг или амлодипином в дозе 10 мг 1 раз/сут в течение 6 нед. Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 51 год, 51% были пациентами мужского пола, 34% — негроидами. В целом 20% пациентов имели в анамнезе сахарный диабет типа 2.

На 6-й нед терапия комбинацией периндоприл + амлодипин (14+10 мг) статистически значимо сильнее снижала показатели АД по сравнению с таковыми при проведении какой-либо монотерапии. Снижение показателей сАД/дАД при приеме комбинации периндоприл + амлодипин (14+10 мг) было на 10,1/6,3 мм рт.ст. больше по сравнению с таковым при приеме периндоприла эрбумина (16 мг) и на 3,9/2,5 мм рт.ст. больше по сравнению с таковым при приеме амлодипина (10 мг). У пациентов негроидной расы и у пациентов с сахарным диабетом при терапии комбинацией периндоприл + амлодипин (14+10 мг) дополнительного антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией амлодипином (10 мг) не наблюдалось.

Эффективность применения комбинации периндоприла аргинин + амлодипин в наименьшей дозе (3,5+2,5 мг) оценивали в ходе исследования среди 246 пациентов с АГ. В общей сложности 1581 пациент с показателями дАД в положении лежа 95–110 мм рт.ст. (исходные средние показатели сАД/дАД составляли 161/101 мм рт. ст.) получал терапию комбинацией периндоприла аргинин + амлодипин (3,5+2,5 мг), монотерапию периндоприла аргинином (в дозе 3,5 мг), периндоприла аргинином (5 мг), амлодипином (2,5 мг), амлодипином (в дозе 5 мг) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 52 года, 47% были пациентами мужского пола, 1% — негроидами. Ни один из включенных в исследование пациентов не имел в анамнезе сахарный диабет.

На 8-й нед терапия комбинацией периндоприла аргинин + амлодипин (3,5+2,5 мг) статистически значимо сильнее снижала показатели АД по сравнению с таковыми при монотерапии периндоприла аргинином (3,5 мг) и амлодипином (2,5 мг). Снижение показателей сАД/дАД при приеме периндоприла аргинина + амлодипин (3,5+2,5 мг) было на 7,2/4,1 мм рт.ст. больше по сравнению с таковым при приеме плацебо.

Фиксированная комбинация, содержащая периндоприла аргинин — ингибитор АПФ и амлодипин — дигидропиридиновый БКК, показана для лечения АГ, снижения АД.

Терапия комбинацией показана у пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при монотерапии.

Применение показано в качестве начальной терапии у пациентов, которым, вероятно, может потребоваться терапия несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин и класс ингибиторов АПФ, к которому в основном относится периндоприл. Контролируемых исследований для оценки снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении фиксированной комбинации периндоприла аргинин + амлодипин не проводилось.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство, в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт.ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

В ходе клинического исследования у пациентов негроидной расы и пациентов с сахарным диабетом при терапии комбинацией периндоприл + амлодипин (14+10 мг) дополнительного антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией амлодипином (10 мг) не наблюдалось (см. Клинические исследования).

Выбор комбинации периндоприл + амлодипин в качестве начальной терапии АГ должен основываться на оценке возможных преимуществ и потенциальных рисков, включая вероятность того, что пациент хорошо перенесет начальную дозу комбинированного ЛС.

Пациенты с АГ средней или тяжелой степени подвержены относительно высокому риску возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инсульта, инфаркта и сердечной недостаточности), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому своевременное лечение является клинически значимым. При выборе начальной терапии следует учитывать исходный показатель АД пациента, целевой показатель и вероятность достижения целевого показателя АД при проведении терапии комбинацией периндоприл + амлодипин по сравнению с монотерапией каким-либо из входящих в его состав ДВ. Индивидуальные целевые показатели АД могут варьировать в зависимости от факторов риска пациента.

На основании данных, полученных в ходе 6-недельного исследования, контролируемого по действующему веществу, была проведена оценка вероятности достижения целевого показателя АД при применении комбинации периндоприл + амлодипин по сравнению с монотерапией периндоприла эрбумином или амлодипином (см. Клинические исследования).

Применение комбинации периндоприл + амлодипин противопоказано у пациентов с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком, с предшествующей терапией ингибиторами АПФ или без нее, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к периндоприлу, любому другому ингибитору АПФ или амлодипину.

Не следует назначать алискирен одновременно с ингибиторами АПФ, включая комбинацию периндоприл + амлодипин, пациентам с сахарным диабетом.

Применение комбинации периндоприл + амлодипин противопоказано в комбинации с ингибитором неприлизина (например, сакубитрилом). Не следует принимать комбинацию в течение 36 ч после перехода на сакубитрил/валсартан, ингибитор неприлизина (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием комбинации периндоприл + амлодипин должен быть как можно скорее прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ДВ во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона, терапию комбинацией периндоприл + амлодипин следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию комбинации периндоприл + амлодипин, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

После введения меченого ¹⁴C-периндоприла беременным крысам радиоактивность обнаруживалась у плодов.

Период лактации

Неизвестно, выделяются ли периндоприл или амлодипин в грудное молоко у женщин, но радиоактивность обнаруживалась в молоке лактирующих крыс после введения меченого ¹⁴C-периндоприла. В связи с возможностью неблагоприятного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене приема комбинации периндоприл + амлодипин.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе исследования, контролируемого по действующему веществу, продолжительностью 6 нед, оценивали безопасность применения комбинации периндоприл + амлодипин в максимальной дозе (14+10 мг) у 279 пациентов с АГ и сравнивали с монотерапией периндоприла эрбумином в дозе 16 мг и амлодипином в дозе 10 мг. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести.

Прекращение приема в связи с возникновением побочных эффектов произошло у 3,6% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин (14+10 мг), по сравнению с 4,3% пациентов, принимавших периндоприла эрбумин (16 мг), и 4,6% пациентов, принимавших амлодипин (10 мг). Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прекращению терапии комбинацией периндоприл + амлодипин, были периферические отеки (1,8%).

Общие побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 2% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин в ходе 6-недельного исследования, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥2% у пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин

Общая частота побочных эффектов была сопоставима у пациентов мужского и женского пола, а также пациентов негроидной расы и представителей других рас. У пациентов негроидной расы частота возникновения периферических отеков была сходна (3%) в группах, принимавших периндоприл + амлодипин (14+10 мг) и амлодипин (10 мг).

Ниже перечислены другие побочные эффекты, которые наблюдались в ходе контролируемых клинических исследований, и которые, предположительно, могут быть связаны с терапией комбинацией периндоприл + амлодипин.

Со стороны кожи: кожная сыпь.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея.

В ходе исследования, продолжительностью 8 нед, оценивали безопасность применения комбинации периндоприл + амлодипин в самой низкой дозе (3,5+2,5 мг) у 249 пациентов с АГ и сравнивали с плацебо и монотерапией периндоприлом и амлодипином. Единственным побочным эффектом, который наблюдался не менее чем у 2% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин, была гиперкалиемия (2,4%). Периферические отеки наблюдались у 1,6% пациентов, принимавших комбинацию периндоприл + амлодипин (3,5+2,5 мг).

Данные по безопасности применения периндоприла или амлодипина в качестве монотерапии, которую оценивали в ходе клинических исследований с участием более 3000 и 11000 пациентов соответственно, представлены ниже.

Периндоприл

Безопасность применения периндоприла эрбумина оценивали в ходе клинических исследований, проведенных на территории США и других государств, примерно у 3400 пациентов с АГ. Приведенные здесь данные основаны на анализе данных 1417 пациентов, получавших терапию периндоприлом в ходе клинических исследований, проведенных на территории США. Более 220 из этих пациентов принимали периндоприл в течение не менее 1 года.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных на территории США, частота досрочного прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов составляла 6,5% у пациентов, принимавших периндоприла эрбумин, и 6,7% у пациентов, принимавших плацебо; наиболее частыми из них были кашель, головная боль, астения и головокружение.

Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось у 1012 пациентов в ходе плацебо-контролируемых исследований, проведенных на территории США, была сходна у пациентов, принимавших периндоприла эрбумин, и у пациентов, принимавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными побочными эффектами, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% по сравнению с 4,5%) и боль в спине (5,8% по сравнению с 3,1%).

Головокружение в группе периндоприла (8,2%) наблюдалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но вероятность его возникновения увеличивалась с повышением дозы, что позволяет предположить наличие причинно-следственной связи с применением периндоприла.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина оценивали в ходе клинических исследований, проводимых на территории США и других государств, с участием более 11000 пациентов. В ходе контролируемых клинических исследований, в которых применение амлодипина (N=1730) в дозе до 10 мг сравнивали с плацебо (N=1250), прекращение терапии амлодипином по причине возникновения побочных эффектов произошло приблизительно у 1,5% пациентов, принимавших амлодипин, и приблизительно у 1% пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были отеки, головокружение, гиперемия (приливы крови) и ощущение сердцебиения.

Следующие побочные эффекты наблюдались у <1%, но >0,1% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований или в условиях открытого лечения в рамках исследования, или в пострегистрационный период применения, когда причинно-следственная связь неясна; они перечислены, чтобы предупредить врача о возможной связи.

Со стороны ССС: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в области сердца, периферическая ишемия, обмороки, тахикардия, васкулит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: гипестезия, периферическая нейропатия, парестезия, тремор, вертиго.

Со стороны ЖКТ: анорексия, запор, дисфагия, диарея, метеоризм, панкреатит, рвота, гиперплазия десен.

Общие расстройства: аллергические реакции, астения, боль в спине¹, приливы жара, чувство общего недомогания, боль, озноб, повышение массы тела, снижение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, артроз, мышечные судороги, миалгия¹.

Со стороны психики: сексуальная дисфункция (у мужчин¹ и женщин), бессонница, повышенная возбудимость, депрессия, необычные сновидения, беспокойство, деперсонализация.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение¹.

Со стороны кожи и кожных придатков: ангионевротический отек, многоформная эритема, зуд, кожная сыпь¹, эритематозная сыпь¹, макулопапулезная сыпь.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны вегетативной нервной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное потоотделение.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

¹В плацебо-контролируемых исследованиях эти побочные эффекты наблюдались менее чем в 1% случаев, однако во всех исследованиях применения многократных доз частота этих побочных эффектов составляла от 1% до 2%.

Данные клинических лабораторных исследований

Периндоприл

Гематология. Небольшое снижение уровня Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с АГ, принимающих периндоприл, но оно редко имеет клиническое значение. В ходе контролируемых клинических исследований ни у одного пациента не произошло прекращения терапии по причине развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в ходе клинических исследований, проведенных на территории США.

Биохимические показатели функции печени. Повышение уровня АЛТ (1,6% для периндоприла эрбумина по сравнению с 0,9% для плацебо) и АСТ (0,5% для периндоприла эрбумина по сравнению с 0,4% для плацебо) наблюдалось в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Как правило, такое повышение было умеренным и преходящим, и разрешалось после прекращения терапии.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения были получены сообщения о следующих побочных эффектах, которые наблюдались при приеме периндоприла или амлодипина, входящих в состав фиксированной комбинации, в качестве монотерапии. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Периндоприл

Сообщения о следующих побочных эффектах были получены с начала пострегистрационного периода применения от пациентов, принимающих периндоприл; причинно-следственная связь с приемом периндоприла не установлена.

Побочные эффекты включают остановку сердца, эозинофильный пневмонит, нейтропению/агранулоцитоз, панцитопению, анемию (включая гемолитическую и апластическую), тромбоцитопению, острую почечную недостаточность, нефрит, печеночную недостаточность, желтуху (гепатоцеллюлярную или холестатическую), симптоматическую гипонатриемию, буллезный пемфигоид, пузырчатку, острый панкреатит, падения, псориаз, эксфолиативный дерматит, а также синдром, который может включать артралгию/артрит, васкулит, серозит, миалгию, повышение температуры тела, кожную сыпь или другие дерматологические проявления, положительный результат анализа на антинуклеарные антитела (ANA), лейкоцитоз, эозинофилию или повышенную СОЭ.

Амлодипин

В ходе пострегистрационного периода применения в редких случаях сообщалось о следующих побочных эффектах, причинно-следственная связь которых с приемом амлодипина неясна: ощущение сердцебиения, гинекомастия, желтуха и повышение уровня печеночных ферментов (в основном, соответствующее холестазу или гепатиту), некоторые из которых потребовали госпитализации.

Периндоприл + амлодипин

Исследований лекарственного взаимодействия с комбинацией периндоприл + амлодипин не проводилось; однако исследования лекарственного взаимодействия проводились отдельно для периндоприла и амлодипина.

Фармакокинетический профиль периндоприла и амлодипина при одновременном применении со следующими ЛС не изменяется.

Ингибиторы mTOR. У пациентов, получающих сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Ингибитор неприлизина. У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы неприлизина, может быть повышен риск развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Периндоприл

Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, особенно с недавним началом диуретической терапии, иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД после начала терапии комбинацией периндоприл + амлодипин. Следует тщательно наблюдать пациентов после приема первой дозы комбинации в течение не менее 2 ч и до стабилизации показателей АД в течение еще 1 ч. Периндоприл может снижать потерю калия, вызванную приемом тиазидных диуретиков.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики. Применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен и другие) или препаратов калия, а также других ЛС, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (индометацин, гепарин, циклоспорин и другие), может увеличить риск развития гиперкалиемии. При одновременном применении таких ЛС рекомендуется частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента.

Препараты лития. Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне терапии препаратами лития. При одновременном назначение таких ЛС с комбинацией периндоприл + амлодипин рекомендуется частый контроль концентрации лития в сыворотке крови. В случае одновременного применения еще и с диуретиками, риск токсического действия лития может еще больше возрасти.

Препараты золота. Нитритоидные реакции (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) в редких случаях наблюдались у пациентов, получавших препараты золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (ОЦК) (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, в т.ч. периндоприлом, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию периндоприлом и НПВС.

Прием НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая периндоприл.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не имеют каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих фиксированную комбинацию периндоприл + амлодипин и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена с комбинацией периндоприл + амлодипин у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с комбинацией периндоприл + амлодипин у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Амлодипин

Симвастатин. При одновременном применении многократных доз (10 мг) амлодипина с симвастатином (80 мг) наблюдается повышение показателей экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с таковыми при монотерапии симвастатином. У пациентов, принимающих амлодипин, следует снизить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Циклоспорин. Результаты проспективного исследования среди пациентов с почечным трансплантатом показали повышение концентрации циклоспорина в плазме крови в среднем на 40% при одновременном применении с амлодипином. Рекомендуется частый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови пациентов.

Ингибиторы CYP3A. Одновременное применение с дилтиаземом, умеренным ингибитором CYP3A, приводит к повышению экспозиции амлодипина на 60%. Одновременное применение эритромицина, также являющегося умеренным ингибитором CYP3A, не оказывает влияния на экспозицию амлодипина. Сильные ингибиторы CYP3A (например, итраконазол) могут в большей степени повышать концентрацию в плазме крови амлодипина, являющегося субстратом CYP3A. При одновременном применении амлодипина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A необходимо наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов артериальной гипотензии и отеков, чтобы определить необходимость коррекции дозы.

Индукторы CYP3A. Информация о количественном влиянии индукторов CYP3A на амлодипин отсутствует. При одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A следует тщательно контролировать показатели АД.

Периндоприл

У животных введение периндоприла в дозах до 2500 мг/кг у мышей, 3000 мг/кг у крыс и 1600 мг/кг у собак не вызывало летальности. Опыт применения периндоприла у человека ограничен, но позволяет предположить, что, как и в случае передозировки других ингибиторов АПФ, передозировка периндоприла будет также достаточно хорошо переноситься. Наиболее вероятным проявлением передозировки будет являться артериальная гипотензия, требующая проведения симптоматической и поддерживающей терапии. Терапию ингибитором АПФ следует прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Лечение обезвоживания, нарушений электролитного баланса и артериальной гипотензии должно соответствовать установленным процедурам.

Среди зарегистрированных случаев передозировки периндоприла пациенты, принявшие дозу от 80 до 120 мг, нуждались в проведении вспомогательной вентиляции легких и поддержке кровообращения. Еще у одного пациента после приема до 180 мг периндоприла развилась гипотермия с последующей остановкой кровообращения и летальным исходом. Вмешательство при передозировке периндоприла может потребовать интенсивной поддержки.

Лабораторное определение концентрации периндоприла и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным методом, и такое определение в любом случае не играет установленной роли в лечении передозировки периндоприла. Данные, позволяющие предположить возможности физиологических изменений (например, направленных на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение периндоприла и его метаболитов, отсутствуют.

Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке периндоприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект периндоприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку периндоприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.

Амлодипин

Ожидается, что передозировка вызовет чрезмерную вазодилатацию периферических артерий с выраженной артериальной гипотензией. Опыт преднамеренной передозировки амлодипина у человека ограничен.

Пероральное введение мышам и крысам однократных доз амлодипина малеата, эквивалентных 40 и 100 мг/кг амлодипина соответственно, вызывало летальность.

Пероральное введение собакам однократных доз амлодипина малеата, эквивалентных 4 мг/кг амлодипина или более (в 11 раз или более превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), вызывало выраженную вазодилатацию периферических артерий и артериальную гипотензию.

В случае тяжелой передозировки необходимо проведение активного мониторинга сердечной и дыхательной функций. Необходим частый контроль показателей АД. При возникновении артериальной гипотензии необходима поддержка функции ССС, включая приподнятое положение нижних конечностей и разумное введение жидкостей. Если купировать артериальную гипотензию такими консервативным мерам не удается, следует рассмотреть возможность введения сосудосуживающих ЛС (например, фенилэфрина), с контролем циркулирующего объема и диуреза. Поскольку амлодипин имеет высокую степень связывания с белками сыворотки крови, эффективность гемодиализа маловероятна.

Перорально.

Рекомендуемая начальная доза комбинации составляет 3,5 мг периндоприла + 2,5 мг амлодипина 1 раз/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 14 мг периндоприла + 10 мг амлодипина 1 раз/сут.

Токсичность для плода

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием комбинации периндоприл + амлодипин должен быть как можно скорее прекращен (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции

Ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин. Поэтому пациенты, принимающие ингибиторы АПФ (включая периндоприл, ингибитор АПФ, входящий в состав комбинации), могут быть подвержены риску возникновения различных побочных эффектов, связанных с брадикинином или простагландином, некоторые из которых могут являться серьезными.

У пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, частота возникновения ангионевротического отека выше по сравнению с таковой у представителей других рас.

Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или гортани у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ (0,1% пациентов, принимавших периндоприл в ходе клинических исследований, проведенных на территории США). Ангионевротический отек, затрагивающий язык, голосовую щель или гортань, может привести к летальному исходу. В случае возникновения ангионевротического отека терапию периндоприлом следует незамедлительно прекратить и тщательно наблюдать пациентов до исчезновения отека. При отеках языка, голосовой щели или гортани, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл).

Пациенты, принимающие одновременно ингибитор mTOR (например, темсиролимус) или ингибитор неприлизина, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействие»).

Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них), а ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства. В некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений. Симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.

Обострение стенокардии и/или инфаркта миокарда

Ухудшение течения стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда могут наблюдаться после начала терапии или увеличения дозы комбинации периндоприл + амлодипин, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной коронарной болезнью сердца.

Артериальная гипотензия

Применение комбинации периндоприл + амлодипин может вызвать симптоматическую гипотензию. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным ОЦК или дефицитом соли в организме вследствие длительной терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты.

У пациентов с риском развития чрезмерной артериальной гипотензии терапию комбинацией периндоприл + амлодипин следует начинать под тщательным медицинским контролем. Следует внимательно наблюдать пациентов в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы комбинации, добавлении диуретика или увеличении его дозы.

При возникновении чрезмерной артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Терапию комбинацией периндоприл + амлодипин обычно можно продолжать после восстановления АД и ОЦК.

У пациентов с тяжелым аортальным стенозом частота возникновения симптоматической гипотензии может быть выше.

Поскольку начало действия ЛС (наступление эффекта ЛС) развивается постепенно, возникновение острой артериальной гипотензии маловероятно.

Хирургическое вмешательство/анестезия

У пациентов при проведении обширного хирургического вмешательства или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, комбинация периндоприл + амлодипин может блокировать образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Если артериальная гипотензия возникает и, предположительно, ее возникновение обусловлено этим механизмом, ее можно скорректировать увеличением объема (жидкости, крови).

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая комбинацию периндоприл + амлодипин, наблюдалось повышение содержания калия в сыворотке крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение таких ЛС, как калийсберегающие диуретики, препараты калия и/или калийсодержащие заменители соли (см. «Взаимодействие»).

Следует проводить периодический контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов, принимающих периндоприл + амлодипин.

Кашель

Применение любых ингибиторов АПФ может сопровождаться упорным непродуктивным кашлем, возникающим, предположительно, вследствие ингибирования распада эндогенного брадикинина; кашель всегда прекращался после прекращения терапии. При проведении дифференциальной диагностики кашля терапию ингибиторами АПФ следует рассматривать как возможную причину возникновении кашля.

Нарушение функции почек

У пациентов, принимающих комбинацию периндоприл + амлодипин, следует периодически контролировать функцию почек. Применение ЛС, оказывающих влияющие на ренин-ангиотензиновую систему, может вызывать снижение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациенты, у которых состояние функции почек может частично зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты со стенозом почечных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, сниженным ОЦК или перенесших инфаркт миокарда), или пациенты, получающие терапию НПВС или блокаторами рецепторов ангиотензина, могут подвергаться особому риску развития острой почечной недостаточности при приеме комбинированного ЛС (периндоприл + амлодипин). Следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии у пациентов, у которых на фоне приема комбинации периндоприл + амлодипин развивается клинически значимое снижение функции почек.

Печеночная недостаточность

В редких случаях применение ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, первым проявлением которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда — летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию ингибитором АПФ следует прекратить с соответствующим последующим врачебным наблюдением.

Особые группы пациентов

Дети/новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию комбинации периндоприл + амлодипин. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа.

Безопасность и эффективность применения комбинации периндоприл + амлодипин у детей не установлены.

Пожилой возраст. Среднее влияние периндоприла на показатели АД у пациентов в возрасте старше 60 лет было несколько меньше по сравнению с таковым у более молодых пациентов, хотя разница не была значимой. Концентрации периндоприла и периндоприлата в плазме крови у пациентов пожилого возраста (>65 лет) приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста не наблюдалось явного усиления побочных эффектов, за исключением головокружения и кожной сыпи.

Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина снижается, что приводит к повышению показателей C_max в плазме крови, T_1/2 и AUC.

Опыт применения комбинации периндоприл + амлодипин в дозах, превышающих 7+5 мг, у пациентов пожилого возраста ограничен. При необходимости применения доз, превышающих 7+5 мг, следует контролировать показатели АД в течение 2 нед после титрования (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. Фармакокинетические данные указывают на то, что выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью, при этом в случае снижения Cl креатинина ниже 30 мл/мин заметно увеличивается его накопление. Применение комбинации периндоприл + амлодипин не рекомендуется у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин. У пациентов с Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин (почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести) не следует превышать дозу 7+5 мг (см. «Фармакология»).