Воретиген непарвовек (Voretigenum neparvovec) описание

Воретиген непарвовек предназначен для генотерапии вектором на основе аденоассоциированного вируса путем субретинальной инъекции. Воретиген непарвовек — живой нереплицирующийся аденоассоциированный вирус 2 серотипа, генетически модифицированный для экспрессии человеческого гена RPE65. Воретиген непарвовек получают из природного аденоассоциированного вируса по технологии рекомбинантных ДНК.

Механизм действия

Воретиген непарвовек предназначен для доставки нормальной копии гена, кодирующего человеческую ретиноидную изомерогидролазу RPE65 (RPE65), в клетки сетчатки у лиц со сниженным или отсутствующим уровнем биологически активной RPE65. RPE65 вырабатывается в клетках пигментного эпителия сетчатки  и преобразует полностью транс-ретинол в 11-цис-ретинол, который впоследствии образует хромофор, 11-цис-ретиналь, во время зрительного (ретиноидного) цикла. Зрительный цикл имеет решающее значение в фототрансдукции (биологическое преобразование фотона света в электрический сигнал в сетчатке). Мутации в гене RPE65 приводят к снижению или отсутствию уровня активности ретиноидной изомерогидролазы RPE65, блокируя зрительный цикл и приводя к нарушению зрения.

Фармакодинамика

Инъекция воретигена непарвовека в субретинальное пространство приводит к трансдукции в некоторых клетках пигментного эпителия сетчатки комплекментарной ДНК, кодирующей нормальный человеческий белок RPE65, что обеспечивает потенциальную возможность восстановления зрительного цикла.

Фармакокинетика

Биораспределение (внутри организма) и выведение векторов (экскреция/секреция)

Уровни ДНК вектора воретигена непарвовека в различных тканях и секретах определялись с помощью количественной полимеразной цепной реакции.

Доклинические данные

Биораспределение воретигена непарвовека оценивалось через 3 мес после субретинального введения нечеловекообразным приматам. Самые высокие уровни последовательностей векторной ДНК обнаруживались во внутриглазных жидкостях (жидкости передней камеры и стекловидном теле) глаз, в которые вводили векторы. Низкие уровни последовательностей векторной ДНК были обнаружены в зрительном нерве глаза, куда был введен вектор, в хиазме зрительного нерва, селезенке и печени, а также спорадически в лимфатических узлах. В гонадах последовательности векторной ДНК обнаружены не были.

Клинические данные

Выделение и биораспределение вектора воретиген непарвовек изучалось в ходе исследования, в котором измерялась ДНК ДВ в слезной жидкости обоих глаз, а также в сыворотке и цельной крови пациентов — участников исследования 2. В итоге, вектор с ДВ временно и в небольших количествах выделялся со слезной жидкостью  из глаза, в который делалась инъекция, у 45% участников исследования 2 и иногда (7%) из глаза, в который инъекция не делалась, вплоть до 3-го дня после инъекции.

У 29 пациентов, которым воретиген непарвовек вводили билатерально, ДНК вектора с ДВ присутствовала в образцах слезной жидкостиу 13 пациентов (45%). Пиковые уровни векторной ДНК были обнаружены в образцах слезной жидкости на 1-й день после инъекции, после чего у большинства испытуемых (8 из 13) векторная ДНК не обнаруживалась. У 3 пациентов (10%) векторная ДНК присутствовала в образцах слезной жидкости до 3-го дня после инъекции, а у двух (7%) — в течение примерно 2 нед после инъекции. У 2 других пациентов (7%) векторная ДНК была обнаружена в образцах слезной жидкости из неинъецированного (или инъецированного ранее) глаза вплоть до 3-го дня после инъекции. Векторная ДНК была обнаружена в сыворотке у 3/29 (10%) пациентов, включая 2 с векторной ДНК в образцах слезной жидкости вплоть до 3-го дня после каждой инъекции.

Исследования в особых группах пациентов

Фармакокинетические исследования воретигена непарвовека не проводились.

Токсикология и фармакология у животных

Билатеральное одновременное субретинальное введение воретигена непарвовека хорошо переносилось при дозировке до 8,25×10¹⁰ векторных геномов (вг) в глаза собак с естественной мутацией RPE65 и 7,5×10¹¹ вг (в 5 раз выше рекомендуемой дозы для человека) на глаз у нечеловекообразных приматов с нормальным зрением. Обеими группами животных билатеральные последовательные субретинальные введения, когда инъекция в контралатеральный глаз производилась после инъекции в первый глаз, переносились хорошо при рекомендуемой для человека дозе 1,5×10¹¹ вг на глаз. Кроме того, у собак с мутацией RPE65 наблюдалось улучшение визуальной коммуникации и зрачковых реакций.

Гистопатологические исследования глаза продемонстрировали  лишь незначительные изменения, которые в основном были связаны с заживлением после хирургической процедуры введения препарата. Другие результаты, полученные после субретинальной инъекции воретигена непарвовека собакам и приматам, включали появление случайных и отдельных воспалительных клеток в сетчатке без видимой дегенерации сетчатки. У собак, ранее не подвергались воздействию вектора аденоассоциированный вирус серотипа 2 (AAV2), после однократного введения воретигена непарвовека антитела к капсиду AAV2 выработались, а у приматов — нет.

Клинические исследования

Эффективность воретигена непарвовека при применении детьми и взрослыми с дистрофией сетчатки на фоне биаллельной мутации RPE65 оценивалась в ходе открытого двухцентрового рандомизованного исследования (исследование 2). Из 31 участвовавшего в исследовании пациента 21 был рандомизирован на получение субретинальной инъекции воретигена непарвовека. 1 пациент выбыл из исследования до начала лечения. 10 пациентов были рандомизированы в контрольную группу (без лечения). 1 пациент в контрольной группе передумал участвовать в исследовании и выбыл из него. 9 пациентов, рандомизированных в контрольную группу, были переведены в группу субретинальной инъекции воретигена непарвовека спустя 1 год наблюдения. Средний возраст 31 участника — 15 лет (от 4 до 44 лет), из них 64% — дети (n=20, возраст от 4 до 17 лет), а 36% — взрослые (n=11). В число 31 пациента входило 13 мужчин и 18 женщин. 68% пациентов — представители европеоидной расы, 16% — монголоидной расы, 10% — аборигены Северной Америки или Аляски, 6% — представители негроидной расы. Билатеральные субретинальные инъекции воретигена непарвовека выполнялись последовательно в ходе 2 отдельных хирургических процедур с интервалом от 6 до 18 дней.

Эффективность воретигена непарвовека была установлена по результатам контроля изменения показателей мобильности при разной яркости освещения (МРЯО) от исходного уровня до 1-го года. Методика теста МРЯО была разработана для количественного анализа изменений зрительной функции, оцениваемой по способности пациента правильно и в приемлемом темпе перемещаться по маршруту при различных уровнях освещенности окружающей среды. Результаты МРЯО оценивались как по обоим глазам, так и по каждому глазу в отдельности при одном или нескольких из семи уровней освещенности в диапазоне от 400 люкс (ярко освещенный рабочий кабинет) до 1 люкс (безлунная летняя ночь). Каждому уровню освещенности был присвоен балл оценки от 0 до 6. Более высокий балл означал, что испытуемому удалось пройти тест МРЯО при более низком уровне освещенности. Балл -1 присваивался тем, кто не смогли пройти тест МРЯО при уровне освещенности 400 люкс. Результаты МРЯО каждого пациента фиксировались на видео и оценивались независимыми оценщиками. Итоговый балл МРЯО определялся по самому низкому уровню освещенности, при котором испытуемый был способен пройти тест. Изменение итогового балла МРЯО определялось как разница между баллами на исходном уровне и баллами на 1-м году. Положительное значение изменения итогового балла МРЯО от исходного уровня до осмотра по окончании первого года означало, что пациенту удалось пройти тест МРЯО при более низком уровне освещенности.

Также оценивались дополнительные клинические результаты, включая тестирование порога световой чувствительности (ТПСЧ) по всему полю зрения, остроту зрения и поля зрения.

В таблице 1 обобщены данные об изменении медианного показателя МРЯО от исходного уровня до уровня 1-го года в группе применения воретигена непарвовека по сравнению с контрольной группой. В группе применения воретигена непарвовека наблюдалось медианное изменение итогового балла МРЯО, равного 2, тогда как в контрольной группе оно равнялось 0 при исследовании обоих глаз или того глаза, в который сделали инъекцию. Изменение итогового балла МРЯО до двух и выше считается клинически значимым улучшением функционального зрения.

Таблица 1

Результаты анализа эффективности исследования 2 спустя 1 год в сравнении с исходным уровнем

В таблице 2 приводится количество и процентное соотношение пациентов с различной степенью изменения итогового балла МРЯО при инъекции в оба глаза в первый год. У 11 из 21 (52%) пациентов в группе воретигена непарвовека наблюдалось изменение итогового балла МРЯО до 2 или больше, в то время как в контрольной группе у 1 из 10 (10%) пациентов итоговый балл МРЯО составил 2.

Таблица 2

Степень изменения итогового балла МРЯО при инъекции в оба глаза в первый год (исследование 2)

Анализ результатов тестов ТПСЧ с использованием белого света показал статистически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем к 1-му году в группе применения воретигена непарвовека по сравнению с контрольной группой. Изменение остроты зрения от исходного уровня к 1-му году между группой применения воретигена непарвовека и контрольной существенно не отличалось.

Иммуногенность

Оцененных в ходе исследований 1 и 2 при всех дозах воретигена непарвовек иммунные реакции и экстраокулярная экспозиция были слабыми. В исследовании 1 (n=12) интервал между субретинальными инъекциями в оба глаза составлял от 1,7 до 4,6 года. В исследовании 2 интервал между субретинальными инъекциями в оба глаза составлял от 7 до 14 дней. Ни у одного из субъектов клинически значимой цитотоксической реакции Т-клеток на AAV2 или RPE65 не наблюдалось.

До и после субретинальной инъекции воретигена непарвовека в каждый глаз пациенты получали системные кортикостероиды. Кортикостероиды могли снизить потенциальную иммунную реакцию либо на векторный капсид  (AAV2), либо на трансгенный продукт (RPE65).

Воретиген непарвовек — это препарат для генной терапия вектором на основе аденоассоциированного вируса, показанный для лечения пациентов с подтвержденной дистрофией сетчатки на фоне биаллельной мутации RPE65.

В качестве условия применения лечащий врач должен подтвердить жизнеспособность клеток сетчатки.

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков. Строго контролируемых и соответствующих требованиям исследований воретиген непарвовек по оценке рисков применения ДВ беременными женщинами не проводилось. Исследований влияния воретигена непарвовека на размножение животных не проводились. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Данных о присутствии воретигена непарвовека в грудном молоке, влиянии ДВ на грудного ребенка или на выработку молока нет. При учете потенциальных неблагоприятных последствий применения  воретигена непарвовека или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ДВ.

Наиболее распространенные побочные реакции (частота проявления ≥5%): гиперемия конъюнктивы, катаракта, повышенное ВГД, разрыв сетчатки, дилен (истончение стромы роговицы), макулярный разрыв сетчатки, субретинальные отложения, воспаление глаз, раздражение глаз, боль в глазах и макулопатия (сморщивание поверхности макулы).

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

Данные по безопасности, описанные в этом разделе, отражают результаты воздействия воретигена непарвовека, изученного в ходе 2 клинических исследований с участием 41 пациента (81 глаза) с подтвержденной дистрофией сетчатки на фоне биаллельной мутации RPE65. 40 из 41 пациентов получили последовательные субретинальные инъекции воретигена непарвовека в каждый глаз. 1 пациент получил инъекцию воретигена непарвовека только в один глаз. 72 глаза (из 81) подверглись воздействию рекомендуемой дозы воретигена непарвовека 1,5×10¹¹ гв; 9 — более низких доз воретигена непарвовека. Исследование 1 (n=12) представляло собой открытое исследование безопасности с целью подбора доз. Исследование 2 (n=29) было открытым контролируемым рандомизированным исследованием эффективности и безопасности (см. Клинические исследования). Средний возраст 41 пациента — 17 лет, возрастной диапазон — от 4 до 44 лет. Из 41 пациента 25 (61%) — дети в возрасте до 18 лет, 23 (56%) — женщины.

У 27 (27/41, 66%) пациентов зафиксированы неблагоприятные реакции в глазах (46 глаз, в которые была сделана инъекция, 46/81, 57%). Побочные реакции у всех пациентов, принявших участие в  исследования 1 и 2, приведены в таблице 3. Побочные реакции могли быть связаны с воретигеном непарвовеком, особенностями процедуры субретинальной инъекции, сопутствующим применением кортикостероидов либо сочетанием указанных процедур и препаратов.

Таблица 3

Неблагоприятные побочные реакций в глазах после лечения воретигеном непарвовеком (N=41)

¹Кратковременное появление бессимптомных субретинальных преципитатов ниже места инъекции в сетчатку через 1-6 дней после инъекции.

Результаты пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения воретигена непарвовека выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или определить причинно-следственную связь с экспозицией препарата не всегда возможно.

Нарушения органов зрения: хориоретинальная атрофия (также известная как дегенерация сетчатки, депигментация сетчатки и атрофия места инъекции).

Исследований взаимодействия воретигена непарвовека с другими ЛС не проводилось.

Информация отсутствует.

Субретинально.

Доза

- Рекомендуемая доза воретигена непарвовека для каждого глаза — 1,5×10¹¹ векторных геномов (вг); вводится путем субретинальной инъекции в общем объеме 0,3 мл.

- Воретиген непарвовек вводится субретинально в каждый глаз в разные дни с небольшим интервалом, но не реже чем каждые 6 дней.

- Рекомендуются системные пероральные кортикостероиды, эквивалентные преднизолону в дозе 1 мг/кг/сут (максимум 40 мг/сут) в течение 7 дней (начиная за 3 дня до введения воретигена непарвовека в первый глаз) с последующим постепенным снижением дозы в течение следующих 10 дней. Та же схема дозировки кортикостероида применяется при введении воретигена непарвовека во второй глаз. Если доза кортикостероидов после введения воретигена непарвовека в первый глаз за три дня до запланированного введения ДВ во второй глаз не снижена, то режим лечения кортикостероидами для второго глаза заменяет снижение дозы для первого глаза.

Эндофтальмит

Эндофтальмит может возникнуть после любой внутриглазной хирургической процедуры или инъекции. При инъекциях воретигеан непарвовека следует соблюдать правильный способ асептики. После инъекции необходимо контролировать пациентов с целью своевременного излечения любой инфекции. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать врачу о любых признаках или симптомах инфекции или воспаления.

Необратимое снижение остроты зрения

После субретинальной инъекции воретигена непарвовека может произойти необратимое снижение остроты зрения. Расстройства зрения у пациентов следует контролировать.

Повреждение сетчатки

Во время или после субретинальной инъекции воретигена непарвовека могут возникнуть повреждения сетчатки, включая макулярные разрывы сетчатки, истончения фовеолярной зоны, прекращение фовеолярной функции, расхождение фовеолярной зоны, хориоретинальную атрофию и кровоизлияние в сетчатку. Необходимо осуществлять надлежащий контроль и лечение таких повреждений сетчатки. Не следует вводить воретиген непарвовек в непосредственной близости от центральной зоны.

Во время или после удаления стекловидного тела могут возникнуть повреждения сетчатки, включая ее разрывы, отслоение эпиретинальной мембраны или сетчатки. За пациентами во время и после инъекции следует наблюдать, чтобы обеспечить своевременное лечение таких повреждений сетчатки. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать врачу о любых признаках или симптомах разрыва и/или отслоения сетчатки.

Повышенное ВГД

После субретинальной инъекции воретигена непарвовека может повыситься ВГД. ВГД следует соответствующим образом контролировать и регулировать.

Расширение внутриглазных пузырьков воздуха

Пациентам следует воздерживаться от авиаперелетов, подъемов на большую высоту или подводного плавания до тех пор, пока образовавшийся после введения воретигена непарвовека пузырек воздуха полностью не исчезнет из глаза. Чтобы после инъекции пузырьки воздуха исчезли, может потребоваться неделя или больше. Изменение высоты при наличии пузырька воздуха может привести к необратимой потере зрения. Исчез пузырек воздуха или нет, можно выяснить во время офтальмологического обследования.

Катаракта

На фоне субретинальной инъекции воретигена непарвовека, особенно при удалении стекловидного тела, могут чаще развиваться и/или прогрессировать катаракты.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильностию. Исследований по размножению у животных с целью оценки влияния воретигена непарвовека на канцерогенность, мутагенез и снижение фертильности не проводилось.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом. Никаких доклинических или клинических исследований по оценке влияния воретигена непарвовека на фертильность не проводилось.

Применение у детей. Лечение воретигеном непарвовеком не рекомендуется пациентам младше 12 мес, поскольку клетки сетчатки у них все еще находятся в процессе пролиферации, а содержание ДВ в ней при этом может снизиться или исчезнуть.

Безопасность и терапевтическая эффективность применения  воретигена непарвовека у  детей не установлены. Эффективность применения воретигена непарвовека подтверждается исследованием 1 и исследованием 2 (см. Клинические исследования), в которых приняли участие 25 детей с дистрофией сетчатки на фоне биаллельной мутации RPE65 в следующих возрастных группах: 21 ребенок (в возрасте от 4 до 12 лет) и 4 подростка (в возрасте от 12 до 17 лет). Существенных различий в воздействии препарата на безопасность между различными возрастными подгруппами не наблюдалось.

Применение у пожилых пациентов. Безопасность и эффективность воретигена непарвовека при его применении  пожилыми людьми не доказана. В клинических исследованиях воретигена непарвовека по данному показанию пациенты в возрасте 65 лет и старше не участвовали.

rxlist.com, 2025.