Спиронолактон (Spironolactonum) New

Содержание

Структурная формула

Структурная формула Спиронолактон

Русское название

Спиронолактон

Английское название

Spironolactone

Латинское название вещества Спиронолактон

Spironolactonum (род. Spironolactoni)

Химическое название

(7альфа,17альфа)-7-(Ацетилтио)-17-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты гамма-лактон

Брутто формула

C24H32O4S

Фармакологическая группа вещества Спиронолактон

Нозологическая классификация

Список кодов МКБ-10

Код CAS

52-01-7

Характеристика

Спиронолактон представляет собой синтетическое кристаллическое вещество желтоватого цвета и относится к стероидному классу химических соединений. Он практически нерастворим в воде, растворим в спирте и легко растворим в бензоле и хлороформе. Молекулярная масса — 416,57.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антигипертензивное, диуретическое, калийсберегающее.

Фармакология

Механизм действия

Спиронолактон является специфическим фармакологическим антагонистом альдостерона, действующим главным образом за счет конкуренции с альдостероном за связывание с его рецептором, регулирующим обмен натрия и калия в дистальных извитых почечных канальцах. Спиронолактон вызывает выведение повышенного количества ионов натрия и воды, в то время как ионы калия задерживаются. Благодаря этому механизму, спиронолактон действует как мочегонное и гипотензивное средство. Его можно назначать отдельно или с другими мочегонными средствами, которые действуют более проксимально в почечных канальцах.

Активность антагониста альдостерона

Повышенные уровни минералокортикоида альдостерона присутствуют в крови при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Отечные состояния, в которые обычно вовлечен вторичный альдостеронизм, включают застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и нефротический синдром. Конкурируя с альдостероном за связывание с рецептором, спиронолактон обеспечивает эффективную терапию отеков и асцита в этих условиях. Спиронолактон противодействует вторичному альдостеронизму, вызванному уменьшением ОЦК и связанной с ним потерей натрия, вызванной активной терапией диуретиками. Спиронолактон эффективен для снижения сАД и дАД у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом. Он также эффективен в большинстве случаев эссенциальной гипертензии, несмотря на тот факт, что секреция альдостерона может быть в пределах нормы при доброкачественной эссенциальной гипертензии. Благодаря своему антагонизму альдостерону, спиронолактон подавляет обмен натрия на калий в дистальных отделах почечных канальцев и помогает предотвратить потерю калия. Не было продемонстрировано, что спиронолактон повышает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, вызывает подагру или изменяет углеводный обмен.

Фармакокинетика

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения быстро метаболизируется. Серосодержащие продукты его метаболизма являются преобладающими метаболитами и, как считается, в первую очередь вместе со спиронолактоном, ответственны за терапевтические эффекты этого ДВ. Следующие фармакокинетические данные были получены у 12 здоровых добровольцев после приема 100 мг спиронолактона (таблетки с пленочным покрытием для перорального применения) ежедневно в течение 15 дней. На 15-й день спиронолактон применяли сразу после завтрака с низким содержанием жира, после чего брали кровь для исследования (см. таблицу 1).

Таблица 1

Метаболиты, ДВФактор накопления: AUC0–24, (15-й день)/AUC0–24, (1-й день)Средняя Cmax в сыворотке кровиСреднее значение (СО)1 постравновесного Т1/2
7-α-(тиометил)-спиронолактон (ТМС)1,25391 нг/мл через 3,2 ч13,8 ч (6,4) (конечный)
6-β-гидрокси-7-α-(тиометил)-спиронолактон (ГТМС)1,5125 нг/мл через 5,1 ч15 ч (4) (конечный)
Канренон (К)1,41181 нг/мл через 4,3 ч16,5 ч (6,3), (конечный), приблизительно
Спиронолактон1,380 нг/мл через 2,6 ч1,4 ч (0,5) (β Т1/2)

1 СО — стандартное отклонение.

Фармакологическая активность метаболитов спиронолактона у человека неизвестна. Однако у адреналэктомированных крыс антиминералокортикоидная активность метаболитов К, ТМС и ГТМС по сравнению со спиронолактоном составляла 1,1, 1,28 и 0,32 соответственно. По сравнению со спиронолактоном, их сродство к рецепторами альдостерона в срезах почек крысы составляла 0,19, 0,86 и 0,06 соответственно.

У людей эффективность ТМС и 7-α-тиоспиронолактона в обращении эффектов синтетического минералокортикоида, флудрокортизона, на состав электролитов мочи составляла 0,33 и 0,26 соответственно по сравнению со спиронолактоном. Однако, поскольку сывороточные концентрации этих стероидов (после применения) не были определены, их неполное всасывание и/или метаболизм при первом прохождении (через печень) нельзя исключать как причину их пониженной активности in vivo.

Спиронолактон и его метаболиты более чем на 90% связываются с белками плазмы крови. Метаболиты выводятся в большей степени с мочой и в меньшем количестве — с желчью.

Влияние пищи на абсорбцию однократной дозы спиронолактона (две таблетки для перорального применения по 100 мг) оценивалось в исследовании с участием 9 здоровых добровольцев, не принимавших ЛС. Пища увеличивала биодоступность неметаболизированного спиронолактона почти на 100%. Клиническая важность этого открытия неизвестна.

Клинические исследования

Тяжелая сердечная недостаточность

Исследование RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study — рандомизированное оценочное исследование спиронолактона в виде таблеток для перорального применения) было многонациональным двойным слепым исследованием с участием пациентов с фракцией выброса ≤35%, сердечной недостаточностью IV класса NYHA в течение 6 мес и III–IV класса NYHA в анамнезе на момент рандомизации. Все пациенты должны были принимать петлевые диуретики и при переносимости — ингибитор АПФ. Пациенты с исходным уровнем креатинина сыворотки крови >2,5 мг/дл или недавним его повышением на 25%, или с исходным уровнем калия сыворотки >5 мэкв/л были исключены.

Пациенты были рандомизированы 1:1 для приема спиронолактона в виде таблеток для перорального применения в дозе 25 мг один раз в день или плацебо. Контрольные посещения врача и лабораторные измерения (включая уровень калия и креатинина в сыворотке крови) проводились каждые 4 нед в течение первых 12 нед, затем каждые 3 мес в течение первого года, а затем каждые 6 мес. Прием спиронолактона мог быть отменен при серьезной гиперкалиемии или повышении уровня креатинина в сыворотке до >4 мг/дл. Пациентам, которые не переносили начальный режим дозирования, дозу уменьшали до 25 мг спиронолактона через день в течение 1–4 нед. У пациентов, которые переносили дозу 25 мг в день в течение 8 нед, доза могла быть увеличена до 50 мг в день по усмотрению исследователя.

В период с 24 марта 1995 г. по 31 декабря 1996 г. в RALES было включено 1663 пациента (3% из США) в 195 центрах в 15 странах. В исследование были включены пациенты европеоидной (87%), негроидной (7%) и монголоидной (2%) рас и другие (4%), мужчины (73%) и пожилые люди (средний возраст 67 лет). Средняя фракция выброса составила 0,26. К классу III по NYHA относились 70% пациентов и 29% — к классу IV. Предполагаемая этиология сердечной недостаточности была ишемической у 55%, а неишемической — у 45%. Инфаркт миокарда был в анамнезе у 28%, гипертония — у 24%, диабет — у 22%. Средний исходный уровень креатинина сыворотки крови составлял 1,2 мг/дл, а средний исходный Cl креатинина — 57 мл/мин. Средняя суточная доза в конце исследования для пациентов, рандомизированных для приема спиронолактона, составляла 26 мг.

Сопутствующие ЛС включали петлевой диуретик у 100% пациентов и ингибитор АПФ у 97%. Другие ЛС, которые использовались в любое время в ходе исследования, включали дигоксин (78%), антикоагулянты (58%), аспирин (43%) и бета-адреноблокаторы (15%).

Первичной конечной точкой в RALES было время до смерти от любой причины. RALES были прекращены досрочно, после среднего периода наблюдения в 24 мес, из-за значительного улучшения показателей смертности, выявленных в ходе запланированного промежуточного анализа.

Спиронолактон снижал риск смерти на 30% по сравнению с плацебо (p>0,001; 95% ДИ: от 18 до 40%). Спиронолактон снижал риск сердечной смерти, в первую очередь внезапной смерти, и смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности на 31% по сравнению с плацебо (p>0,001; 95% ДИ: от 18 до 42%).

Спиронолактон также снижал риск госпитализации по сердечным причинам (определяемым как обострение сердечной недостаточности, развитие стенокардии, желудочковых аритмий или инфаркта миокарда) на 30% (p>0,001, 95% ДИ%: от 18 до 41%). Изменения в классе NYHA были более благоприятными для применения спиронолактона: в группе спиронолактона класс NYHA в конце исследования улучшился у 41% пациентов и ухудшился у 38% по сравнению с улучшением у 33% и ухудшился у 48% в группе плацебо ( p>0,001).

Благоприятное влияние спиронолактона на смертность оказалось одинаковым для обоих полов и всех возрастных групп, за исключением пациентов моложе 55 лет; в RALES было слишком мало пациентов неевропеоидной расы, чтобы делать какие-либо выводы о различиях между расами. Польза спиронолактона оказалась выше у пациентов с низким исходным уровнем калия в сыворотке крови и меньше у пациентов с фракцией выброса менее 0,2. Эти анализы подгрупп следует интерпретировать с осторожностью.

Применение вещества Спиронолактон

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при лечении следующих заболеваний.

Отечные состояния у пациентов

Хроническая сердечная недостаточность. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при лечении отеков и задержки натрия, когда пациент лишь частично реагирует на другие терапевтические меры или не переносит их. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения также показан пациентам с застойной сердечной недостаточностью, принимающим дигиталис, когда другие методы лечения считаются нецелесообразными.

Цирроз печени с отеком и/или асцитом. В этом состоянии уровень альдостерона может быть исключительно высоким. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для поддерживающей терапии вместе с постельным режимом и ограничением приема жидкости и натрия.

Нефротический синдром. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан пациентам с нефротическим синдромом при лечении основного заболевания, когда ограничение приема жидкости и натрия, а также применение других диуретиков не дает адекватного ответа.

Эссенциальная артериальная гипертензия (гипертония)

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для лечения гипертонии для снижения АД. Снижение АД уменьшает риск развития смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая спиронолактон.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль липидов, диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные гипотензивные ЛС различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД и/или дАД вызывает повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска (в мм рт. ст.) больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение АД при тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижения АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертонии (например, пациентов с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.

Некоторые гипотензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие гипотензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии.

Обычно в комбинации с другими ЛС спиронолактон показан пациентам, которых нельзя адекватно лечить другими ЛС или для которых другие ЛС считаются нецелесообразными.

Гипокалиемия

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для лечения пациентов с гипокалиемией, когда другие меры считаются нецелесообразными или недостаточными. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения также показан для профилактики гипокалиемии у пациентов, принимающих наперстянку, когда другие меры считаются неадекватными или несоответствующими.

Тяжелая сердечная недостаточность (класс III–IV по NYHA)

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для увеличения выживаемости и уменьшения необходимости госпитализации по поводу сердечной недостаточности при использовании в дополнение к стандартной терапии.

Первичный гиперальдостеронизм

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при постановке диагноза первичного гиперальдостеронизма путем терапевтического исследования.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан для краткосрочного предоперационного лечения больных первичным гиперальдостеронизмом.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при долгосрочной поддерживающей терапии у пациентов с дискретными аденомами надпочечников, продуцирующими альдостерон, которые имеют низкий операционный риск или которые отказываются от операции.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при длительной поддерживающей терапии у пациентов с двусторонней микро- или макронодулярной гиперплазией надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм).

Применение во время беременности

Обычное применение диуретиков у здоровой беременной женщины нецелесообразно и подвергает мать и плод ненужной опасности. Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременных, и нет убедительных доказательств их эффективности при лечении развивающегося токсикоза.

Отеки во время беременности могут возникать из-за патологических причин или из-за физиологических и механических последствий беременности.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения показан при беременности, когда отек вызван патологическими причинами, как и при отсутствии беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Зависимый от беременности отек, возникающий в результате ограничения венозного оттока крови расширенной маткой, должным образом лечится с помощью подъема нижних конечностей и использования компрессионных чулок; применение диуретиков для снижения внутрисосудистого объема крови в этом случае не рекомендуется и не требуется. Во время нормальной беременности наблюдается гиперволемия, которая не опасна ни для плода, ни для матери (при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний), но связана с отеком, включая генерализованный отек, у большинства беременных женщин. Если этот отек вызывает дискомфорт, часто помогает увеличение времени нахождения в лежачем положении. В редких случаях этот отек может вызывать сильный дискомфорт, который не проходит в покое. В этих случаях короткий курс диуретиков может принести облегчение и оказаться целесообразным.

Противопоказания

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения противопоказан пациентам с анурией, острой почечной недостаточностью, значительным нарушением выделительной функции почек, гиперкалиемией, болезнью Аддисона и при одновременном применении эплеренона.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Тератогенные эффекты. Тератологические исследования спиронолактона в виде таблеток для перорального применения были проведены у мышей и кроликов в дозах до 20 мг/кг/день. На основе площади поверхности тела, эта доза для мышей существенно ниже максимальной рекомендованной дозы для человека, а для кролика приблизительно равна проследней. У мышей не наблюдалось тератогенных или других эмбриотоксических эффектов, но доза 20 мг/кг вызвала повышенную скорость резорбции и меньшее количество живых плодов у кроликов. Из-за своей антиандрогенной активности и потребности в тестостероне для морфогенеза у самцов спиронолактон в виде таблеток для перорального применения может отрицательно влиять на дифференциацию самцов по полу во время эмбриогенеза. При пероральном введении спиронолактона крысам в дозе 200 мг/кг/день между 13-м и 21-м днями беременности (поздний эмбриогенез и внутриутробное развитие) наблюдалась феминизация плодов мужского пола. У потомства, подвергавшегося на поздних сроках беременности действию спиронолактона в дозах 50 и 100 мг/кг/день, наблюдались изменения в репродуктивном тракте, включая дозозависимое уменьшение веса вентральной простаты и семенных пузырьков у самцов, увеличение яичников и маток у самок, и другие признаки эндокринной дисфункции, сохраняющиеся в зрелом возрасте.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований спиронолактона в виде таблеток для перорального применения у беременных женщин нет. Спиронолактон обладает известными эндокринными эффектами у животных, включая гестагенные и антиандрогенные эффекты. Антиандрогенные эффекты могут приводить к очевидным эстрогенным побочным действиям у людей, таким как гинекомастия. Следовательно, прием спиронолактона в виде таблеток для перорального применения беременными женщинами требует, чтобы ожидаемая польза от терапии превышела потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Канренон, основной активный метаболит спиронолактона, проникает в грудное молоко матери. Поскольку было обнаружено, что спиронолактон обладает онкогенными свойствами у крыс, следует принять решение о прекращении приема этого ДВ, принимая во внимание важность терапии для матери. Если применение спиронолактона считается необходимым, следует использовать альтернативный метод кормления грудных детей.

Побочные действия вещества Спиронолактон

Следующие побочные реакции были зарегистрированы и, в пределах каждой категории (система организма), перечислены в порядке убывания значимости.

Со стороны ЖКТ: желудочное кровотечение, изъязвление, гастрит, диарея и спазмы, тошнота, рвота.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия (см. «Меры предосторожности»), неспособность достижения или поддержания эрекции, нерегулярные менструации или аменорея, кровотечение в постменопаузе, боль в молочных железах. Сообщалось о случаях рака молочной железы у пациенток, принимавших спиронолактон в виде таблеток для перорального применения, но причинно-следственная связь не была установлена.

Со стороны крови: лейкопения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения.

Гиперчувствительность: лихорадка, крапивница, пятнистопапулезные или эритематозные кожные высыпания, анафилактические реакции, васкулит.

Метаболизм: гиперкалиемия, электролитные нарушения (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны скелетно-мышечной системы: судороги в нижних конечностях.

Со стороны нервной системы и нарушения психики: вялость, спутанность сознания, атаксия, головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при приеме спиронолактона в виде таблеток для перорального применения сообщалось о нескольких случаях смешанной холестатической/гепатоцеллюлярной токсичности с одним зарегистрированным летальным исходом.

Со стороны почек: нарушение функции почек (включая почечную недостаточность).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, алопеция, зуд.

Взаимодействие

Ингибиторы АПФ. Одновременный прием ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками был связан с тяжелой гиперкалиемией.

Антагонисты ангиотензина II, блокаторы альдостерона, гепарин, низкомолекулярный гепарин и другие ЛС, вызывающие гиперкалиемию. Одновременное применение со спиронолактоном может привести к тяжелой гиперкалиемии.

Алкоголь, барбитураты. При одновременном приеме со спиронолактоном может произойти усиление ортостатической гипотензии.

Кортикостероиды, АКТГ. Одновременное применение со спиронолактоном может привести к усиленному истощению электролитов в плазме крови, особенно к гипокалиемии.

Прессорные амины (например, норэпинефрин). Спиронолактон снижает чувствительность сосудов к норэпинефрину. Поэтому следует проявлять осторожность при ведении пациентов, подвергшихся местной или общей анестезии во время лечения спиронолактоном.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Одновременное применение со спиронолактоном может привести к повышенной чувствительности к миорелаксанту.

Литийсодержащие ЛС. Литийсодержащие ЛС, как правило, не следует назначать с диуретиками. Мочегонные средства уменьшают почечный клиренс лития, повышая его концентрацию в плазме крови и риск развития его токсичности.

НПВС. У некоторых пациентов прием НПВС может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. Комбинация НПВС (например индометацин) + калийсберегающие диуретики приводила к тяжелой гиперкалиемии. Поэтому при одновременном применении спиронолактона и НПВС необходимо внимательно наблюдать за пациентом, чтобы определить, достигается ли желаемый эффект диуретика.

Дигоксин. Было показано, что спиронолактон увеличивает Т1/2 дигоксина. Это может привести к повышению уровня дигоксина в сыворотке крови и последующей токсичности наперстянки. При одновременном применении спиронолактона может потребоваться снизить поддерживающую дозу и/или дозу для дигитализации миокарда, и следует тщательно наблюдать за пациентом, чтобы избежать чрезмерной или недостаточной дигитализации.

Колестирамин. Сообщалось о гиперкалиемическом метаболическом ацидозе у пациентов, принимавших спиронолактон в виде таблеток для перорального применения одновременно с колестирамином.

Передозировка

Пероральная ЛД50 спиронолактона у мышей, крыс и кроликов превышает 1000 мг/кг.

Симптомы: острая передозировка спиронолактона может проявляться в виде сонливости, спутанности сознания, пятнистопапулезной или эритематозной сыпи, тошноты, рвоты, головокружения или диареи. Редко проявляются случаи гипонатриемии, гиперкалиемии или печеночной комы, которые могут возникать у пациентов с тяжелым заболеванием печени, но это маловероятно при острой передозировке. Может развиться гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Лечение: вызвать рвоту или опорожнить желудок с помощью промывания. Специфического антидота нет. Лечение является поддерживающим для поддержания гидратации, электролитного баланса и жизненно важных функций. У пациентов с почечной недостаточностью может развиться гиперкалиемия, вызванная спиронолактоном. В таких случаях следует немедленно прекратить прием спиронолактона. При тяжелой гиперкалиемии клиническая ситуация диктует процедуры, которые необходимо использовать. Они могут включать в/в введение раствора хлорида кальция, раствора бикарбоната натрия и/или пероральное или парентеральное введение глюкозы с инсулином быстрого действия. Это временные меры, которые следует повторять по мере необходимости. Катионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия, можно вводить перорально или ректально. Стойкая гиперкалиемия может потребовать применения диализа.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Отеки у взрослых (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени или нефротический синдром)

Рекомендуется начальная суточная доза 100 мг спиронолактона в виде таблеток для перорального применения в виде однократной или разделенной дозы, но может варьироваться от 25 до 200 мг в день. При применении в качестве единственного средства для диуреза, спиронолактон в виде таблеток для перорального применения следует назначать в течение не менее пяти дней на уровне начальной дозировки, после чего ее можно скорректировать до оптимального терапевтического или поддерживающего уровня, применяемого в виде однократной или разделенной суточной дозы. Если через пять дней адекватный диуретический ответ на спиронолактон не наступил, к схеме можно добавить второй диуретик, который действует более эффективно в проксимальных почечных канальцах. Из-за аддитивного эффекта спиронолактона при одновременном применении с такими диуретиками усиление диуреза обычно начинается в первый день комбинированного лечения; комбинированная терапия показана, когда желателен более быстрый диурез. Дозировка спиронолактона в виде таблеток для перорального применения должна оставаться неизменной при добавлении других диуретиков.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Для взрослых рекомендуется начальная суточная доза от 50 до 100 мг спиронолактона в виде таблеток для перорального применения, назначаемая однократно или в несколько приемов. Спиронолактон можно также применять с диуретиками, которые действуют более эффективно в проксимальных почечных канальцах, или с другими гипотензивными средствами. Лечение спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения следует продолжать не менее двух недель, поскольку до этого времени максимальный ответ может не наступить. Впоследствии дозировку следует скорректировать в соответствии с реакцией пациента.

Гипокалиемия

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения в дозировке от 25 до 100 мг в день эффективен при лечении гипокалиемии, вызванной некалийсберегающими диуретиками, когда пероральные добавки калия или другие калийсберегающие схемы считаются нецелесообразными.

Тяжелая сердечная недостаточность в сочетании со стандартной терапией (класс III–IV по NYHA)

Терапию спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки, если уровень калия в сыворотке крови пациента составляет ≤5 мэкв/л, а креатинин сыворотки крови пациента ≤2,5 мг/дл. У пациентов, которые переносят дозу спиронолактона 25 мг один раз в день, ее можно увеличить до 50 мг один раз в день по клиническим показаниям. У пациентов, которые не переносят дозу 25 мг один раз в день, дозу можно снизить до 25 мг через день (См. «Меры предосторожности», Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью).

Первичный гиперальдостеронизм

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения может использоваться в качестве начальной диагностической меры для получения предположительных доказательств наличия первичного гиперальдостеронизма, когда пациенты находятся на нормальной диете.

Длинный тест. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения назначают в суточной дозе 400 мг в течение 3–4 нед. Коррекция гипокалиемии и гипертонии дает предположительные доказательства для диагностики первичного гиперальдостеронизма.

Короткий тест. Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения назначают в суточной дозировке 400 мг в течение четырех дней. Если уровень калия в сыворотке повышается во время приема спиронолактона, но падает после прекращения приема, следует рассмотреть предположительный диагноз первичного гиперальдостеронизма.

После того как диагноз гиперальдостеронизма был установлен с помощью более точных процедур тестирования, спиронолактон можно принимать в дозах от 100 до 400 мг в день при подготовке к операции. Для пациентов, которым нельзя проводить хирургическое вмешательство, спиронолактон в виде таблеток для перорального применения может использоваться для длительной поддерживающей терапии в самой низкой эффективной дозе, установленной для конкретного пациента.

Меры предосторожности

Предостережения

Добавление калия

Добавки калия в виде ЛС, БАДа к пище или диеты, богатой калием, обычно не следует назначать в сочетании с терапией спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения. Чрезмерное потребление калия может вызвать гиперкалиемию у пациентов, принимающих спиронолактон.

Одновременное применение спиронолактона со следующими ЛС или источниками калия может привести к тяжелой гиперкалиемии:

- другие калийсберегающие диуретики;

- ингибиторы АПФ;

- АРА II;

- антагонисты альдостерона;

- НПВС, например индометацин;

- гепарин и низкомолекулярный гепарин;

- другие ЛС или состояния, которые, как известно, вызывают гиперкалиемию;

- добавки калия, БАДы, содержащие калий;

- диета, богатая калием;

- заменители соли, содержащие калий.

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения не следует назначать одновременно с другими калийсберегающими диуретиками. Спиронолактон при применении с ингибиторами АПФ или индометацином, даже в присутствии некалийсберегающего диуретика, может вызвать тяжелую гиперкалиемию. Следует проявлять особую осторожность при одновременном применении спиронолактона с этими ЛС.

Гиперкалиемия у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью

Гиперкалиемия может привести к летальному исходу. Очень важно контролировать уровень калия в сыворотке крови у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, принимающих спиронолактон в виде таблеток для перорального применения. Следует избегать применения других калийсберегающих диуретиков и приема пероральных добавок калия пациентам с уровнем калия в сыворотке >3,5 мэкв/л. В исследовании RALES были исключены пациенты с креатинином сыворотки >2,5 мг/дл или недавним повышением креатинина сыворотки >25%. Рекомендуемый мониторинг уровня калия и креатинина — одна неделя после начала приема или увеличения дозы спиронолактона в виде таблеток для перорального применения, ежемесячно в течение первых 3 мес, затем ежеквартально в течение года, а затем каждые 6 мес.

Следует прекратить или прервать лечение при уровне сывороточного калия >5 мэкв/л или сывороточного креатинина >4 мг/дл. (См. «Фармакология», Тяжелая сердечная недостаточность, «Способ применения и дозы», Тяжелая сердечная недостаточность).

Спиронолактон в виде таблеток для перорального применения следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку незначительные изменения баланса жидкости и электролитов могут вызвать печеночную кому.

Литий, как правило, не следует назначать с диуретиками (см. «Взаимодействие»).

Основные данные

Все пациенты, получающие терапию диуретиками, должны наблюдаться на предмет наличия признаков жидкостного или электролитного дисбаланса, например гипомагниемии, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза и гиперкалиемии.

Определение электролитов в сыворотке крови и моче особенно важно, когда у пациента наблюдается сильная рвота или пациенту назначены парентеральные жидкости. Предупреждающие признаки или симптомы дисбаланса жидкости и электролитов, независимо от причины, включают сухость во рту, жажду, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечные боли или судороги, мышечную усталость, гипотензию, олигурию, тахикардию и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота. Гиперкалиемия может возникать у пациентов с нарушением функции почек или чрезмерным потреблением калия и вызывать сердечные нарушения, которые могут быть фатальными. Поэтому не следует назначать добавки калия с спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения.

При подозрении на гиперкалиемию (предупреждающие признаки включают парестезию, мышечную слабость, утомляемость, вялый паралич конечностей, брадикардию и шок) следует провести ЭКГ. Однако важно контролировать уровень калия в сыворотке, потому что легкая гиперкалиемия может быть не связана с изменениями ЭКГ.

При наличии гиперкалиемии прием спиронолактона в виде таблеток для перорального применения следует немедленно прекратить. При тяжелой гиперкалиемии предусмотрен ряд процедур, которые могут включать в/в введение раствора хлорида кальция, раствора бикарбоната натрия и/или пероральное или парентеральное применение глюкозы с инсулином быстрого действия. Это временные меры, которые следует повторять по мере необходимости. Катионообменные смолы, такие как полистиролсульфонат натрия, можно применять перорально или ректально. Стойкая гиперкалиемия может потребовать применения диализа.

Сообщалось, что обратимый гиперхлоремический метаболический ацидоз, обычно связанный с гиперкалиемией, встречается у некоторых пациентов с декомпенсированным циррозом печени даже при нормальной функции почек.

Дилюционная (разбавочная) гипонатриемия, проявляющаяся сухостью во рту, жаждой, вялостью и сонливостью, и подтвержденная низким уровнем натрия в сыворотке крови, может быть вызвана или усугублена, особенно когда спиронолактон в виде таблеток для перорального применения принимается в сочетании с другими диуретиками, а также может возникать при развитии отечности у пациентов в жаркую погоду (потребление много жидкости); подходящей терапией является ограничение приема воды, а не введение натрия, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия опасна для жизни.

Терапия спиронолактоном в виде таблеток для перорального применения может вызвать временное повышение азота мочевины крови, особенно у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью.

Спиронолактон может вызвать легкий ацидоз.

Гинекомастия может развиться в связи с применением спиронолактона в виде таблеток для перорального применения; врачи должны быть внимательны к возможному началу этого развития. Развитие гинекомастии, по-видимому, связано как с уровнем дозировки, так и с продолжительностью терапии и обычно обратимо при прекращении приема спиронолактона. В редких случаях некоторое увеличение грудной железы может сохраняться и после прекращения приема спиронолактона.

Сообщалось о возникновении сонливости и головокружения у некоторых пациентов, принимающих спиронолактон. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами, пока не будет определена реакция на первоначальное лечение.

Лабораторные исследования

Периодическое определение электролитов в сыворотке для выявления возможного электролитного дисбаланса следует проводить через определенные промежутки времени, особенно у пожилых людей и людей со значительными нарушениями функции почек и/или печени.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

При пероральном применении спиронолактона было показано, что он является канцерогеном в исследованиях, проведенных на крысах, с пролиферативными эффектами, проявляющимися на эндокринных органах и печени. В 18-месячном исследовании с использованием доз 50, 150 и 500 мг/кг/день наблюдалось статистически значимое увеличение доброкачественных аденом щитовидной железы и яичек, а у самцов крыс — дозозависимое увеличение пролиферативных изменений в печени (включая гепатоцитомегалию и гиперпластические узелки). В 24-месячном исследовании, в котором крысам той же линии перорально вводили дозы спиронолактона 10, 30, 100 и 150 мг/кг/день, диапазон пролиферативных эффектов включал значительное увеличение гепатоцеллюлярных аденом и опухолей интерстициальных клеток яичек у самцов, и значительное увеличение аденомы и карциномы фолликулярных клеток щитовидной железы у обоих полов. Также наблюдалось статистически значимое, но не зависящее от дозы увеличение доброкачественных полипов стромы эндометрия матки у самок.

Дозозависимая (выше 20 мг/кг/день) заболеваемость миелоцитарным лейкозом наблюдалась у крыс, получавших ежедневные дозы канреноата калия (химическое соединение, похожее на спиронолактон, чей основной метаболит, канренон, также является основным метаболитом спиронолактона у человека) в течение одного года. В двухлетних исследованиях на крысах пероральное введение канреноата калия было связано с миелоцитарным лейкозом и опухолями печени, щитовидной железы, яичек и молочной железы.

Ни спиронолактон, ни канреноат калия не оказали мутагенного действия в тестах с использованием бактерий или дрожжей. В отсутствие метаболической активации ни спиронолактон, ни канреноат калия не показали мутагенных свойств в тестах на млекопитающих in vitro. Сообщается, что при метаболической активации спиронолактон дает отрицательные результаты в части тестов на мутагенность у млекопитающих in vitro и неубедительные (но слабо положительные) на мутагенность в других тестах у млекопитающих in vitro. Сообщается, что при метаболической активации канреноат калия дает положительный результат на мутагенность в одних тестах на млекопитающих in vitro, безрезультатный в других и отрицательный в третьих.

В исследовании воспроизводства трех пометов, в котором самки крыс получали перорально дозы 15 и 50 мг/кг/день спиронолактона, не было никакого воздействия этого ДВ на спаривание и фертильность, но наблюдалось небольшое увеличение числа мертворожденных детенышей при дозе 50 мг/кг/день. При введении спиронолактона самкам крыс (100 мг/кг/день в течение 7 дней, внутрибрюшинно) было обнаружено, что это ДВ увеличивает продолжительность эстрального цикла, продлевая диэструс во время лечения и вызывая постоянный диэструс в течение двухнедельного периода наблюдения после лечения. Эти эффекты были связаны с задержкой развития фолликулов яичников и снижением уровней циркулирующего эстрогена, что, как ожидается, ухудшит спаривание, фертильность и плодовитость. Спиронолактон (100 мг/кг/день), вводимый внутрибрюшинно самкам мышей в течение двухнедельного периода сожительства с самцами, которым ничего не вводили, уменьшил количество спарившихся мышей, которые забеременели (показано, что эффект вызван ингибированием овуляции), и уменьшил количество имплантированных эмбрионов у тех, кто забеременел (эффект вызван ингибированием имплантации), а при дозе 200 мг/кг также увеличивал латентный период до спаривания.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Источники информации

www.rxlist.com (aldactone (spironolactone) — FDA), 2021.

Торговые названия с действующим веществом Спиронолактон

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Верошпилактон® от 103.00 до 305.00
Спиронолактон от 53.00 до 228.00
Спиронолактон Медисорб от 75.00 до 75.00
Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cookie.