Селперкатиниб (Selpercatinibum) описание

Селперкатиниб является ингибитором киназы.

Селперкатиниб представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, который имеет низкую гигроскопичность. Растворимость селперкатиниба в воде зависит от pH: легко растворим при низких значениях pH и мало растворим при нейтральном значении pH.

Молекулярная масса: 525,61 г/моль.

Механизм действия

Селперкатиниб является ингибитором киназы RET (Rearranged During Transfection, перегруппированной во время трансфекции) дикого типа и множественных мутировавших изоформ RET, а также рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1 и 3 (VEGFR1 и VEGFR3) со значениями IC₅₀ в диапазоне от 0,92 до 67,8 нМ. При проведении других ферментных исследований селперкатиниб также ингибировал рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3 при более высоких концентрациях, которые все еще относятся к клинически достижимым. Согласно результатам клеточных исследований, селперкатиниб ингибировал RET при приблизительно в 60 раз меньшей концентрации, чем рецепторы FGFR1 и 2, и при приблизительно в 8 раз меньшей концентрации, чем рецептор VEGFR3.

Отдельные точечные мутации в RET или хромосомные перестройки, включающие слияние с различными партнерами в области считывания, могут приводить к конститутивной активации химерных белков слияния RET, которые могут выступать в качестве онкогенного драйвера, способствуя пролиферации линий опухолевых клеток.

На моделях опухолей in vitro и in vivo селперкатиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в отношении клеток, содержащих конститутивную активацию белков RET, возникающую в результате слияния генов и мутаций, включая CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M и RET M918T. Кроме того, селперкатиниб продемонстрировал противоопухолевую активность у мышей с интракраниально имплантированной, полученной от пациента опухолью, положительной по наличию слияния RET.

Фармакодинамика

Взаимосвязь между воздействием и ответной реакцией

Взаимосвязь между воздействием селперкатиниба и ответной реакцией, а также продолжительность фармакодинамического ответа до конца не изучены.

Электрофизиология сердца

Влияние селперкатиниба на интервал QTc оценивали у здоровых добровольцев в ходе углубленного исследования влияния на интервал QT. Наибольшее увеличение интервала QTc, предположительно, будет составлять 10,6 мс (верхняя граница 90% ДИ: 12,1 мс) при значениях C_max в равновесном состоянии, наблюдаемых у пациентов после приема селперкатиниба в дозе 160 мг 2 раза/сут. Увеличение интервала QTc зависело от концентрации.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль селперкатиниба оценивали у пациентов с местнораспространенными или метастатическими сóлидными опухолями, которые принимали перорально селперкатиниб в дозе 160 мг 2 раза/сут, если не указано иное. Показатели AUC и C_max селперкатиниба в равновесном состоянии повышались несколько быстрее, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз от 20 мг 1 раз/сут до 240 мг 2 раза/сут (составляющих от 0,06 до 1,5 от максимальной рекомендуемой общей суточной дозы).

Равновесное состояние достигалось примерно через 7 дней, а медианное значение коэффициента накопления после приема селперкатиниба в дозе 160 мг 2 раза/сут составляло 3,4 раза. Медианное значение C_max селперкатиниба в равновесном состоянии (коэффициент вариации %) составляло 2980 (53%) нг/мл, а AUC_0–24 — 51600 (58%) нг·ч/мл.

Всасывание

Медиана T_max селперкатиниба составляет 2 ч. У здоровых добровольцев средняя абсолютная биодоступность селперкатиниба в виде капсул составляет 73% (диапазон: от 60% до 82%).

Влияние приема пищи.У здоровых добровольцев каких-либо клинически значимых различий в показателях AUC и C_max селперкатиниба при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров (около 900 Кал, 58 г углеводов, 56 г жиров и 43 г белков) не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся V_d (V_ss/F) селперкатиниба составляет 191 л. Связывание селперкатиниба с белками сыворотки крови составляет 96% in vitro и не зависит от концентрации. Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,7.

Элиминация

Кажущийся клиренс (CL/F) селперкатиниба у онкологических пациентов составляет 6 л/ч, а T_1/2 у здоровых добровольцев — 32 ч после перорального приема селперкатиниба.

Метаболизм. Селперкатиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного селперкатиниба в дозе 160 мг, радиоактивность селперкатиниба в неизмененном виде составляла 86% от циркулирующих в плазме крови радиоактивных компонентов, имеющих отношение к селперкатинибу.

Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного селперкатиниба в дозе 160 мг 69% от принятой дозы было выведено с калом (14% в неизмененном виде) и 24% — с мочой (12% в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Показатели кажущегося V_d и клиренса селперкатиниба повышаются с увеличением массы тела (диапазон: от 27 до 179 кг).

Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров селперкатиниба в зависимости от возраста (диапазон: от 15 до 92 лет), пола, а также почечной недостаточности легкой, средней или тяжелой степени тяжести (СКФ ≥15–89 мл/мин) не наблюдалось. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности на фармакокинетический профиль селперкатиниба не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Показатели AUC_0–inf селперкатиниба повышались на 7%, 32% и 77% соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН или уровень общего билирубина >1–1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ), средней (уровень общего билирубина >1,5–3×ВГН при любых показателях активности АСТ) и тяжелой (уровень общего билирубина >3–10×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования и подходы, основанные на использовании данных моделирования

Ингибиторы протонной помпы. Одновременное применение селперкатиниба с многократными суточными дозами омепразола (ингибитора протонной помпы) приводило к снижению показателей AUC_0–inf и C_max селперкатиниба при его приеме натощак. Одновременное применение селперкатиниба с многократными суточными дозами омепразола не приводило к значимому изменению показателей AUC_0–inf и C_max селперкатиниба при его приеме с пищей (см. таблицу 1).

Таблица 1

Изменение показателей экспозиции селперкатиниба при его одновременном применении с ингибитором протонной помпы

¹ Пища с высоким содержанием жиров: примерно 150, 250 и 500–600 Кал из белков, углеводов и жиров соответственно; всего примерно 800–1000 Кал.

² Пища с низким содержанием жиров: примерно 390 Кал и 10 г жиров.

Антагонисты H₂-рецепторов. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров селперкатиниба при его одновременном применении с многократными суточными дозами ранитидина (антагонист H₂-рецепторов), принимаемого за 10 ч до и через 2 ч после приема селперкатиниба (прием натощак), не наблюдалось.

Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении многократных доз итраконазола (сильного ингибитора изоферментов CYP3A) показатели AUC_0–inf и C_max селперкатиниба повышались на 133% и 30% соответственно.

Умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение многократных доз дилтиазема, флуконазола или верапамила (умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A), предположительно, может повысить показатели AUC и C_max селперкатиниба на 60–99% и 46–76% соответственно.

Сильные индукторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении многократных доз рифампина (сильного индуктора изоферментов CYP3A) показатели AUC_0–inf и C_max селперкатиниба снижались на 87% и 70% соответственно.

Умеренные индукторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение многократных доз бозентана или эфавиренза (умеренных индукторов изоферментов CYP3A), предположительно, может снизить показатели AUC и C_max селперкатиниба на 40–70% и 34–57% соответственно.

Слабые индукторы изоферментов CYP3A. Одновременное применение многократных доз модафинила (слабого индуктора изоферментов CYP3A), предположительно, может снизить показатели AUC и C_max селперкатиниба на 33% и 26% соответственно.

Субстраты изофермента CYP2C8. При одновременном применении селперкатиниба с репаглинидом (чувствительным субстратом изофермента CYP2C8) показатели AUC_0–inf и C_max репаглинида повышались на 188% и 91% соответственно.

Субстраты изоферментов CYP3A. При одновременном применении селперкатиниба с мидазоламом (субстратом, имеющим тропность к изоферменту CYP3A) показатели AUC_0–inf и C_max мидазолама повышались на 54% и 39% соответственно.

Субстраты P-gp. При одновременном применении селперкатиниба с дабигатраном (субстратом P-gp) показатели AUC_0–inf и C_max дабигатрана повышались на 38% и 43% соответственно.

Ингибиторы P-gp. Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров селперкатиниба при его одновременном применении с однократной дозой рифампина (ингибитора P-gp) не наблюдалось.

Субстраты MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion, транспортный белок множественной резистентности и выведения токсинов). При одновременном применении метформина (субстрата MATE1) с селперкатинибом клинически значимых различий в показателях уровня глюкозы не наблюдалось.

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450. Селперкатиниб не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.

Системы транспортеров. Селперкатиниб ингибирует транспортеры MATE1 и BCRP, но не ингибирует транспортеры OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP (Bile Salt Export Pump, транспортер, экспортирующий желчные кислоты) и MATE2-K при клинически значимых концентрациях. Селперкатиниб может повышать уровень креатинина в сыворотке крови, снижая почечную канальцевую секрецию креатинина посредством ингибирования MATE1 (см. «Побочные действия»). Селперкатиниб является субстратом P-gp и BCRP, но не является субстратом OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 или MATE2-K.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала селперкатиниба не проводилось.

Селперкатиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с метаболической активацией или без нее, или признаков кластогенного потенциала in vitro в микроядерном тесте на лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. In vivo селперкатиниб продемонстрировал положительные результаты в микроядерном тесте на крысах при концентрациях, более чем в 7 раз превышающих C_max у человека при дозе 160 мг 2 раза/сут.

В ходе исследований общей токсичности у самцов крыс и минипигов наблюдалась дегенерация яичек, ассоциированная с наличием остатков люминальных клеток и/или снижением количества сперматозоидов в протоке придатков яичек при показателях экспозиции селперкатиниба, составляющих приблизительно 0,4 (у крыс) и 0,1 (у минипигов) от показателей клинической экспозиции (на основании показателей AUC) у человека при рекомендуемой дозе. В ходе специального исследования фертильности на самцах крыс введение селперкатиниба в дозах до 30 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза превышающих показатели клинической экспозиции (на основании показателей AUC) у человека при дозе 160 мг 2 раза/сут) в течение 28 дней до совместного обитания с неподвергавшимися воздействию селперкатиниба самками не оказывало влияния на спаривание или явного влияния на фертильность. Однако у самцов наблюдалось дозозависимое увеличение истощения половых клеток яичек и задержки сперматид при дозах ≥3 мг/кг (составляющих приблизительно 0,2 от показателей клинической экспозиции (на основании показателей AUC) у человека при дозе 160 мг 2 раза/сут), сопровождавшееся изменением морфологии сперматозоидов при дозе 30 мг/кг.

В ходе специального исследования фертильности на самках крыс, которым вводили селперкатиниб в течение 15 дней до спаривания до 7-го дня беременности, наблюдалось снижение количества эстральных циклов при дозе 75 мг/кг (приблизительно сопоставимой с показателями экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут). Хотя селперкатиниб не оказывал явного влияния на способность к спариванию или способность забеременеть при любом уровне дозы, у 50% самок при дозе 75 мг/кг наблюдалась 100% нежизнеспособность эмбрионов. При том же уровне дозы у самок с некоторым количеством жизнеспособных эмбрионов наблюдалось увеличение количества постимплантационных потерь. В ходе 3-месячного исследования общей токсичности на карликовых свиньях было выявлено уменьшение количества или отсутствие желтых тел при дозе селперкатиниба 15 мг/кг (составляющей приблизительно 0,3 от показателей экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут). Кисты желтого тела наблюдались у минипигов при дозе селперкатиниба ≥2 мг/кг (составляющей приблизительно 0,07 от показателей экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут.

Клинические исследования

Немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию слияния RET

Эффективность применения селперкатиниба оценивали в ходе многоцентрового открытого мультикогортного клинического исследования (LIBRETTO-001, NCT03157128) среди пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET. В исследование в отдельные когорты были включены пациенты с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне режимов химиотерапии, содержащих препараты платины, а также пациенты с местнораспространенным (со стадией III заболевания, неявляющиеся кандидатами на проведение хирургической резекции или радикальной химиолучевой терапии) или метастатическим немелкоклеточным раком легких без курса предшествующей системной терапии в анамнезе. Выявление изменений гена RET проводилось проспективно в местных лабораториях с помощью таких методов, как секвенирование нового поколения, полимеразная цепная реакция, флуоресцентная гибридизация in situ или других местных методов исследования. Взрослые пациенты получали терапию селперкатинибом в дозе 160 мг перорально 2 раза/сут до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания; у пациентов, включенных в фазу повышения дозы в исследовании, разрешалось корректировать дозу до 160 мг 2 раза/сут. Основными показателями эффективности являлись подтвержденная общая частота ответа и продолжительность ответа, определяемые независимым комитетом по оценке данных в слепом режиме (Blinded Independent Review Committee, BIRC) в соответствии с критериями RECIST v 1.1.

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее получавшие режимы химиотерапии, содержащие препараты платины. Эффективность применения селперкатиниба оценивали по данным 247 пациентов с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее получавших режимы химиотерапии, содержащие препараты платины, включенных в когорту LIBRETTO-001.

Медиана возраста пациентов составляла 61 год (диапазон: от 23 лет до 81 года); 57% пациентов были женского пола; 44% пациентов были европеоидами, 48% — монголоидами, 4,9% — негроидами и 2,8% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения. Показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0–1 (у 97% пациентов) или 2 (у 3% пациентов); 97% пациентов имели метастатическое заболевание. Пациенты получали предшествующую терапию с медианой, соответствующей 2-м курсам предшествующей системной терапии (диапазон: от 1 до 15); 58% пациентов ранее получали анти-PD-1/PD-L1 терапию.

Слияние RET было выявлено у 94% пациентов методом секвенирование нового поколения (у 84,6% пациентов по образцам тканей опухоли; у 9,3% — по образцам цельной крови или плазмы), у 4,0% — методом флуоресцентной гибридизации in situ, у 1,6% — методом полимеразной цепной реакции и у 0,4% — с помощью других местных методов исследования.

Обобщенные результаты по эффективности применения селперкатиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее получавших лечение, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 (пациенты с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее получавшие режимы химиотерапии, содержащие препараты платины)

NE = не поддается оценке.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению независимого комитета по оценке данных в слепом режиме (BIRC).

² На основании показателя наблюдаемой продолжительности ответа.

По результатам предварительного анализа подгрупп для 144 пациентов, получавших анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапию последовательно или одновременно с курсом химиотерапии, содержащей препараты платины, общая частота ответа составляла 63% (95% ДИ: 54%; 70%), а медиана продолжительности ответа — 28,6 мес (95% ДИ: 14,8; NE).

Среди 247 пациентов с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее получавших лечение, у 16 пациентов на исходном уровне были измеряемые метастазы в ЦНС, по определению Независимого комитета по оценке данных в слепом режиме (BIRC). Один пациент получил лучевую терапию головного мозга в течение 2 мес до начала исследования. Ответ на терапию внутричерепных очагов поражения наблюдался у 14 из этих 16 пациентов; у 39% ответивших на терапию пациентов продолжительность ответа внутричерепных очагов поражения составляла ≥12 мес.

Пациенты с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее не получавшие лечение. Эффективность применения селперкатиниба оценивали по данным 69 пациентов с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее не получавших лечение, включенных в когорту LIBRETTO-001.

Медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон: от 23 до 92 лет); 62% пациентов были женского пола; 70% пациентов были европеоидами, 19% — монголоидами, 6% — негроидами. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0–1 (у 94% пациентов) или 2 (у 6% пациентов); 99% пациентов имели метастатическое заболевание. Слияние RET было выявлено у 91% пациентов методом секвенирование нового поколения (у 60,9% — по образцам тканей опухоли; у 30,4% — по образцам цельной крови), у 7,2% — методом флуоресцентной гибридизации in situ и у 1,4% — методом полимеразной цепной реакции.

Обобщенные результаты по эффективности применения селперкатиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее не получавших лечение, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 (пациенты с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, ранее не получавшие лечение)

NE = не поддается оценке.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению BIRC.

² На основании показателя наблюдаемой продолжительности ответа.

Среди 69 пациентов с нелеченым немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию слияния RET, у 5 пациентов на исходном уровне были измеряемые метастазы в ЦНС, по определению BIRC. Два пациента получили лучевую терапию головного мозга в течение 2 мес до начала исследования. Ответ на терапию внутричерепных очагов поражения наблюдался у 4 из этих 5 пациентов; у 38% ответивших на терапию пациентов, продолжительность ответа внутричерепных очагов поражения составляла ≥12 мес.

Медуллярный рак щитовидной железы с мутацией RET

Эффективность применения селперкатиниба оценивали в ходе многоцентрового открытого мультикогортного клинического исследования (LIBRETTO-001, NCT03157128) среди пациентов с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET. В исследование в отдельные когорты были включены пациенты с распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее получавшие лечение кабозантинибом или вандетанибом (или обоими ДВ), и пациенты с распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее не получавшие терапию кабозантинибом и вандетанибом.

Пациенты с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее получавшие лечение кабозантинибом или вандетанибом. Эффективность применения селперкатиниба оценивали по данным 55 пациентов с распространенным медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее получавших лечение кабозантинибом или вандетанибом, включенных в когорту LIBRETTO-001.

Медиана возраста пациентов составляла 57 лет (диапазон: от 17 до 84 лет); 66% пациентов были мужского пола; 89% пациентов были европеоидами, 7% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения и 1,8% — негроидами. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0–1 (у 95% пациентов) или 2 (у 5% пациентов); 98% пациентов имели метастатическое заболевание. Пациенты получали предшествующую терапию с медианой, соответствующей 2 курсам предшествующей системной терапии (диапазон: от 1 до 8). Статус наличия мутации RET был выявлен у 82% пациентов методом секвенирование нового поколения (у 78% — по образцам тканей опухоли; у 4% — по образцам цельной крови или плазмы), у 16% — методом полимеразной цепной реакции и у 2% — с помощью неизвестного теста.

Протокол исследования исключал пациентов с синонимичными мутациями, мутациями со сдвигом области считывания или с нонсенс-мутациями RET; специфические мутации, используемые для идентификации и включения пациентов в исследование, перечислены в таблице 4.

Таблица 4

Мутации, используемые для идентификации и включения в исследование LIBRETTO-001 пациентов с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET

¹ Соматические или зародышевые мутации; изменение белка.

² Мутации цистеиновые внеклеточные, включающие остатки цистеина 609, 611, 618, 620, 630 и 634.

³ Прочие мутации включают: K666N (1), D631_L633delinsV (2), D631_L633delinsE (5), D378_G385delinsE (1), D898_E901del (2), A883F (4), E632_L633del (4), L790F (2), T636_V637insCRT (1), D898_E901del + D903_S904delinsEP (1).

⁴ У одного пациента также была мутация M918T.

Обобщенные результаты по эффективности применения селперкатиниба у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 (пациенты с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее получавшие лечение кабозантинибом или вандетанибом)

NE = не поддается оценке.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению BIRC.

² На основании показателя наблюдаемой продолжительности ответа.

Пациенты с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее не получавшие лечение кабозантинибом или вандетанибом. Эффективность применения селперкатиниба оценивали по данным 88 пациентов с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее не получавших лечение кабозантинибом или вандетанибом, включенных в когорту LIBRETTO-001.

Медиана возраста пациентов составляла 58 лет (диапазон: от 15 до 82 лет), при этом 2 пациента (2,3%) были в возрасте 12–16 лет; 66% пациентов были мужского пола; 86% пациентов были европеоидами, 4,5% — монголоидами и 2,3% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0–1 (у 97% пациентов) или 2 (у 3,4% пациентов). Все пациенты (100%) имели метастатическое заболевание, а 18% пациентов получили 1 или 2 курса предшествующей системной терапии (включая 8% пациентов, получивших терапию ингибиторами киназы, 4,5% — химиотерапию, 2,3% — анти-PD-1/PD-L1-терапию и 1,1% — терапию радиоактивным йодом). Статус наличия мутации RET был выявлен у 77,3% пациентов методом секвенирование нового поколения (у 75,0% — по образцам тканей опухоли; у 2,3% — по образцам цельной крови), у 18,2% — методом полимеразной цепной реакции и у 4,5% — с помощью неизвестного теста. Мутации, используемые для идентификации и включения пациентов в исследование, перечислены в таблице 4.

Обобщенные результаты по эффективности применения селперкатиниба у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее не получавших лечение кабозантинибом или вандетанибом, приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 (пациенты с медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, ранее не получавшие лечение кабозантинибом или вандетанибом)

NE = не поддается оценке.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению BIRC.

² На основании показателя наблюдаемой продолжительности ответа.

Рак щитовидной железы, положительный по наличию слияния RET

Эффективность применения селперкатиниба оценивали в ходе многоцентрового открытого мультикогортного клинического исследования (LIBRETTO-001, NCT03157128) среди пациентов с распространенным раком щитовидной железы, положительным по наличию слияния RET.

Эффективность применения селперкатиниба оценивали по данным 27 пациентов с раком щитовидной железы, положительным по наличию слияния RET, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (если терапия радиоактивным йодом была подходящим вариантом лечения) и ранее не получавших системную терапию, и у пациентов с раком щитовидной железы, положительным по наличию слияния RET, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом и ранее получавших терапию сорафенибом, ленватинибом или обоими ДВ, включенных в отдельные когорты.

Медиана возраста пациентов составляла 54 года (диапазон: от 20 до 88 лет); 52% пациентов были мужского пола; 74% пациентов были европеоидами, 11% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения, 7,4% — монголоидами и 3,7% — негроидами. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0–1 (у 89% пациентов) или 2 (у 11% пациентов). Все пациенты (100%) имели метастатическое заболевание, а результаты гистологического исследования первичной опухоли включали папиллярный рак щитовидной железы (78%), низкодифференцированный рак щитовидной железы (11%), анапластический рак щитовидной железы (7%) и Гюртле-клеточный рак щитовидной железы (4%). Пациенты получали предшествующую терапию с медианой, соответствующей 3-м курсам предшествующей терапии (диапазон: от 1 до 7). Положительный статус слияния RET был выявлен методом секвенирование нового поколения у 93% пациентов по образцам тканей опухоли и у 7% — по образцам цельной крови.

Обобщенные результаты по эффективности применения селперкатиниба у пациентов с раком щитовидной железы, положительным по наличию слияния RET, приведены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 (Пациенты с раком щитовидной железы, положительным по наличию слияния RET)

NE = не поддается оценке.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению BIRC.

² На основании показателя наблюдаемой продолжительности ответа.

Другие сóлидные опухоли, положительные по наличию слияния RET

Эффективность применения селперкатиниба оценивали в ходе многоцентрового открытого мультикогортного клинического исследования (LIBRETTO-001, NCT03157128) среди пациентов с местнораспространенными или метастатическими сóлидными опухолями, положительным по наличию слияния RET.

Эффективность применения селперкатиниба оценивали по данным 41 пациента с опухолями, отличными от немелкоклеточного рака легких и рака щитовидной железы, положительными по наличию слияния RET, которые прогрессировали во время или после предшествующего курса системной терапии, или для которых отсутствовали удовлетворительные альтернативные методы лечения.

Медиана возраста пациентов составляла 50 лет (диапазон: от 21 года до 85 лет); 54% пациентов были женского пола; 68% пациентов были европеоидами, 24% — монголоидами, 4,9% — негроидами и 7% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения. Показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0–1 (у 95% пациентов) или 2 (у 5% пациентов); 95% пациентов имели метастатическое заболевание. 37 пациентов (90%) получали предшествующую системную терапию (медиана соответствовала 2 курсам (диапазон: от 0 до 9); 32% получили 3 курса или более). Наиболее распространенными типами опухолей были аденокарцинома поджелудочной железы (27%), колоректальный рак (24%), рак слюнных желез (10%) и неизвестная первичная опухоль (7%). Положительный статус слияния RET был выявлен у 97,6% пациентов методом секвенирование нового поколения и у 2,4% — методом флуоресцентной гибридизации in situ.

Обобщенные результаты по эффективности применения селперкатиниба у пациентов с сóлидными опухолями, отличными от немелкоклеточного рака легких и рака щитовидной железы, положительными по наличию слияния RET, приведены в таблице 8 и 9.

Таблица 8

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 (пациенты с другими сóлидными опухолями, положительным по наличию слияния RET)

NE = не поддается оценке.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению BIRC.

² На основании показателя наблюдаемой продолжительности ответа.

Таблица 9

Результаты по эффективности применения селперкатиниба в ходе исследования LIBRETTO-001 в зависимости от типа опухоли (пациенты с другими сóлидными опухолями, положительным по наличию слияния RET)

CR = полный ответ; PR = частичный ответ; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; NA = не применимо.

+ Обозначает продолжающийся ответ.

¹ Подтвержденная общая частота ответа, по определению BIRC.

² Наилучший общий ответ для каждого пациента представлен для типов опухолей с ≤2 пациентами.

Немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию слияния RET

Селперкатиниб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с генным слиянием при RET, выявленным с помощью одобренного FDA теста.

Медуллярный рак щитовидной железы с мутацией RET

Селперкатиниб показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше с распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы с мутацией RET, выявленной с помощью одобренного FDA теста, которым требуется проведение системной терапии.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Рак щитовидной железы, положительный по наличию слияния RET

Селперкатиниб показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше с распространенным или метастатическим раком щитовидной железы со слиянием генов при RET, выявленным с помощью одобренного FDA теста, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (если применение радиоактивного йода возможно), которым требуется проведение системной терапии.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Другие сóлидные опухоли, положительные по наличию слияния RET

Селперкатиниб показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенными или метастатическими сóлидными опухолями со слиянием генов при RET, которые прогрессировали во время или после предшествующего курса системной терапии, или для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные методы лечения.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия (см. «Фармакология»), селперкатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные данные о применении селперкатиниба у беременных женщин, позволяющие оценить связанный с приемом риск, отсутствуют. Введение селперкатиниба беременным крысам в период органогенеза приводило к эмбриолетальности и порокам развития при показателях экспозиции у самок, приблизительно равных таковым у человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут. Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Пероральное введение селперкатиниба беременным крысам в период органогенеза в дозах ≥100 мг/кг (приблизительно в 3,6 раза превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут) приводило к 100%- постимплантационной гибели плодов. При дозе 50 мг/кг (приблизительно равной показателям экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут) у 6 из 8 самок наблюдалась 100% ранняя резорбция; у оставшихся 2 самок наблюдался высокий уровень ранней резорбции, только с 3 жизнеспособными плодами в 2 пометах. У всех жизнеспособных плодов наблюдалось снижение массы тела и пороки развития (2 плода с коротким хвостом и 1 плод с маленькой мордочкой и местным отеком шеи и грудной клетки).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии селперкатиниба или его метаболитов в грудном молоке у женщин, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии селперкатинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

На основании результатов исследований на животных, применение селперкатиниба может вызывать эмбриолетальность и пороки развития при дозах, приводящих к показателям экспозиции, меньшим или равным таковым у человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Диагностика беременности. До начала терапии селперкатинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см. «Меры предосторожности»).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии селперкатинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим женщин-партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии селперкатинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Бесплодие. Применение селперкатиниба может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология и «Меры предосторожности»).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гепатотоксичность;

- интерстициальное заболевание легких/пневмонит;

- АГ;

- удлинение интервала QT;

- геморрагические события;

- повышенная чувствительность к селперкатинибу;

- синдром лизиса опухоли;

- риск нарушения заживления ран;

- гипотиреоз.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Сóлидные опухоли, положительные по наличию слияния генов при RET или с мутацией RET. Объединенная выборка по оценке безопасности, данные по которой приведены ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражает воздействие селперкатиниба, применяемого в качестве монопрепарата в дозе 160 мг перорально 2 раза/сут в рамках исследования LIBRETTO-001, у 796 пациентов с распространенными сóлидными опухолями (см. Клинические исследования). Среди 796 пациентов, получавших терапию селперкатинибом, 84% пациентов получали терапию в течение 6 мес или дольше, а 73% — в течение более 1 года. Среди этих пациентов 96% получили по крайней мере 1 пероральную дозу селперкатиниба в рекомендованной дозе 160 мг 2 раза/сут.

Медиана возраста пациентов составляла 59 лет (диапазон: от 15 до 92 лет); 0,3% пациентов были в возрасте от 12 до 16 лет; 51% пациентов были мужского пола; 69% пациентов были европеоидами, 23% — монголоидами, 5% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения и 3% — негроидами. Наиболее распространенными типами опухолей были немелкоклеточный рак легких (45%), медуллярный рак щитовидной железы (40%) и немедуллярный рак щитовидной железы (7%).

Серьезные побочные эффекты возникали у 44% пациентов, получавших терапию селперкатинибом. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами (≥2% пациентов) были пневмония, плевральный выпот, абдоминальная боль, кровотечения/кровоизлияния, повышенная чувствительность к селперкатинибу, одышка и гипонатриемия. Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3% пациентов; такие побочные эффекты включали сепсис (n=6), дыхательную недостаточность (n=5), кровотечения/кровоизлияния (n=4), пневмонию (n=3), пневмонит (n=2), остановку сердца (n=2), внезапную смерть (n=1) и сердечную недостаточность (n=1).

Окончательное прекращение терапии ЛС по причине возникновения побочных эффектов произошло у 8% пациентов, принимавших селперкатиниб. Побочные эффекты, возникновение которые привело к окончательному прекращению терапии селперкатинибом у ≥0,5% пациентов, включали повышение активности АЛТ (0,6%), повышенную утомляемость (0,6%), сепсис (0,5%) и повышение активности АСТ (0,5%).

Временное прекращение приема ЛС по причине возникновения побочных эффектов произошло у 64% пациентов, принимавших селперкатиниб. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временно прекращения приема селперкатиниба у ≥5% пациентов, включали повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, диарею и АГ.

Снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 41% пациентов, принимавших селперкатиниб. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало снижения дозы селперкатиниба у ≥2% пациентов, включали повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, удлинение интервала QT, повышенную утомляемость, диарею, повышенную чувствительность к селперкатинибу и отеки.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥25% пациентов) были отеки, диарея, повышенная утомляемость, сухость слизистой оболочки полости рта, АГ, абдоминальная боль, запор, кожная сыпь, тошнота и головная боль.

Наиболее часто возникавшими отклонениями от нормы лабораторных показателей степени 3 или 4 (≥5% пациентов) были снижение количества лимфоцитов, повышение активности АЛТ, АСТ, снижение содержания натрия и кальция в крови.

Обобщенные данные по побочным эффектам на селперкатиниб, наблюдавшимся в ходе исследования LIBRETTO-001, приведены в таблице 10.

Таблица 10

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов, получавших терапию селперкатинибом в рамках исследования LIBRETTO-001

¹ Диарея включает диарею, позывы к дефекации, частые акты дефекации, гипермоторику ЖКТ, анальное недержание.

² Абдоминальная боль включает абдоминальную боль, боль в верхнем отделе живота, боль в нижнем отделе живота, дискомфорт в животе, болезненность (при пальпации) живота, дискомфорт в эпигастральной области, боль в ЖКТ.

³ Отеки включают отек, периферический отек, отек лица, периорбитальный отек, отек глаз, отек век, орбитальный отек, местный отек, лимфедему, отек мошонки, периферическую отечность, отечность мошонки, отечность, отечность лица, отечность глаз, генерализованный отек, отек половых органов.

⁴ Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению, чувство общего недомогания.

⁵ Кожная сыпь включает кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, сыпь в форме бабочки, эксфолиативную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, везикулезную сыпь.

⁶ Головная боль включает головную боль, синусовую головную боль, головную боль напряжения.

⁷ Кашель включает кашель, продуктивный кашель, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

⁸ Одышка включает одышку, одышку при физической нагрузке, одышку в состоянии покоя.

⁹ Кровотечения/кровоизлияния включают кровотечение, носовое кровотечение, гематурию, кровохарканье, кровоподтеки, ректальное кровотечение, вагинальное кровотечение, экхимоз, гематохезию, петехии, травматическую гематому, анальное кровотечение, пузырьки с кровянистым содержимым, наличие крови в моче, кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, спонтанную гематому, гематому стенки брюшной полости, буллезную геморрагическую стенокардию, кровоизлияние под конъюнктиву, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, кровотечения из дивертикулов в кишечнике, кровоизлияние в глаз, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, гематемезис, геморрагический инсульт, геморроидальное кровотечение, кровотечение из печени, гематому печени, внутрибрюшное кровотечение, кровотечение из гортани, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, мелену, кровотечение из полости рта, положительный результат анализа на скрытую кровь, постпроцедурное (послеоперационное) кровотечение, постменопаузальное кровотечение, тазовую гематому, периорбитальную гематому, периорбитальное кровоизлияние, кровотечение из глотки, ушиб легкого, пурпуру, кровоизлияние в сетчатку, забрюшинную гематому, кровоизлияние в склеры, кровоизлияние в кожные покровы, субарахноидальное кровоизлияние, субдуральное кровоизлияние, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, маточное кровотечение, гематому в месте пункции сосуда.

* Оценка проводилась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 4.03.

** Включает только побочные эффекты 3-й степени.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≤15% пациентов, получавших терапию селперкатинибом, включают гипотиреоз (13%); повышенную чувствительность к селперкатинибу (6%); интерстициальное заболевание легких/пневмонит, хилоторакс, хилезный асцит или синдром лизиса опухоли (<2% для каждого побочного эффекта).

Обобщенные данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе исследования LIBRETTO-001, приведены в таблице 11.

Таблица 11

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию селперкатинибом в рамках исследования LIBRETTO-001

¹ Оценка каждого лабораторного показателя в зависимости от количества пациентов, у которых были определены лабораторные показатели на исходном уровне и после завершения терапии. Число таких пациентов варьировало от 765 до 791 пациента.

* Оценка проводилась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 4.03.

Повышение уровня креатинина сыворотки крови. У здоровых добровольцев, принимавших селперкатиниб перорально в дозе 160 мг 2 раза/сут, уровень креатинина сыворотки крови повышался на 18% после 10 дней приема. При устойчивом повышении уровня креатинина сыворотки крови следует рассмотреть возможность оценки альтернативных показателей функции почек (см. «Фармакология»).

Влияние других ЛС на селперкатиниб

Антацидные ЛС. При одновременном применении селперкатиниба с ЛС, понижающими кислотность желудочного сока, концентрация селперкатиниба в плазме крови снижается (см. «Фармакология»), что может привести к снижению противоопухолевой активности селперкатиниба.

Следует избегать одновременного применения с селперкатинибом ингибиторов протонной помпы, антагонистов H₂-рецепторов и антацидных ЛС местного действия. В том случае, если одновременного применения избежать невозможно, селперкатиниб следует принимать во время еды (с ингибитором протонной помпы) или изменить время приема (с антагонистом H₂-рецепторов или антацидным ЛС местного действия).

Сильные и умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении селперкатиниба с сильным или умеренным ингибитором изоферментов CYP3A концентрация селперкатиниба в плазме крови повышается (см. «Фармакология»), что может привести к повышению риска развития побочных эффектов на селперкатиниб, включая удлинение интервала QTc.

Следует избегать одновременного применения с селперкатинибом сильных и умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A. В том случае, если одновременного применения с сильными и умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A избежать невозможно, следует снизить дозу селперкатиниба и чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ (см. «Меры предосторожности»).

Сильные и умеренные индукторы изоферментов CYP3A. При одновременном применении селперкатиниба с сильным или умеренным индуктором изоферментов CYP3A концентрация селперкатиниба в плазме крови снижается (см. «Фармакология»), что может привести к снижению противоопухолевой активности селперкатиниба.

Следует избегать одновременного применения сильных или умеренных индукторов изоферментов CYP3A с селперкатинибом.

Влияние селперкатиниба на другие ЛС

Субстраты изоферментов CYP2C8 и CYP3A. Селперкатиниб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8 и слабым ингибитором изоферментов CYP3A. При одновременном применении селперкатиниба с субстратами изоферментов CYP2C8 и CYP3A их концентрации в плазме крови повышаются (см. «Фармакология»), что может привести к повышению риска развития побочных эффектов, связанных с этими субстратами. Следует избегать одновременного применения селперкатиниба с субстратами изоферментов CYP2C8 и CYP3A, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к усилению побочных эффектов. В том случае, если одновременного применения избежать невозможно, следует обратиться к рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретных субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP3A.

Отдельные субстраты P-gp. Селперкатиниб является ингибитором P-gp. При одновременном применении селперкатиниба с субстратами P-gp их концентрация в плазме крови повышается (см. «Фармакология»), что может привести к повышению риска развития побочных эффектов, связанных с этими субстратами. Следует избегать одновременного применения селперкатиниба с субстратами P-gp, при котором минимальные изменения концентрации могут привести к усилению побочных эффектов. В том случае, если одновременного применения избежать невозможно, следует обратиться к рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретных субстратов P-gp.

ЛС, удлиняющие интервал QT

Применение селперкатиниба ассоциируется с удлинением интервала QTc (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»). Следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ у пациентов, которым требуется сопутствующая терапия ЛС, способными удлинять интервал QT.

Информация отсутствует.

Перорально.

Рекомендуемая доза селперкатиниба, рассчитанная по массе тела, составляет:

- для пациентов с массой тела менее 50 кг — 120 мг;

- для пациентов с массой тела 50 кг или более — 160 мг.

Гепатотоксичность

Возникновение серьезных побочных эффектов со стороны печени наблюдалось у 3% пациентов, получавших терапию селперкатинибом. Повышение активности АСТ произошло у 59% пациентов, включая события степени 3 или 4 у 11% пациентов, а повышение активности АЛТ произошло у 55% пациентов, включая события степени 3 или 4 у 12% пациентов (см. «Побочные действия»). Медиана времени до начала проявления первого эпизода повышения активности АСТ составляла 6 нед (диапазон: от 1 дня до 3,4 года), а повышения активности АЛТ — 5,8 нед (диапазон: от 1 дня до 2,5 года).

Следует контролировать уровень активности АЛТ и АСТ до начала терапии селперкатинибом, каждые 2 нед в течение первых 3 мес приема, затем — ежемесячно и по клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно отменить прием или снизить дозу селперкатиниба, или окончательно прекратить терапию селперкатинибом.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

Тяжелое, жизнеугрожающее или приводящее к летальному исходу интерстициальное заболевание легких/пневмонит могут наблюдаться у пациентов, получающих терапию селперкатинибом. Интерстициальная болезнь легких/пневмонит возникали у 1,8% пациентов, принимавших селперкатиниб, в т.ч. у 0,3% пациентов степени тяжести 3 или 4 и у 0,3% — с летальным исходом.

Следует наблюдать пациентов на предмет появления симптомов со стороны легких, указывающих на интерстициальное заболевание легких/пневмонит. У любого пациента с острыми или ухудшающимися респираторными симптомами, которые могут указывать на интерстициальное заболевание легких (например, одышка, кашель и повышенная температура тела) терапию селперкатинибом следует временно отменить и незамедлительно провести обследование на наличие интерстициального заболевания легких. В зависимости от тяжести подтвержденного интерстициального заболевания легких, следует временно отменить прием или снизить дозу селперкатиниба, или окончательно прекратить терапию селперкатинибом.

АГ

АГ развилась у 41% пациентов, включая АГ степени 3 у 20% пациентов и степени 4 у 1 (0,1%) пациента (см. «Побочные действия»). В целом по причине развития АГ временно прекратили прием селперкатиниба 6,3% пациентов, а снижение дозы произошло у 1,3% пациентов. АГ, вызванную применением селперкатиниба, чаще всего лечили антигипертензивными ЛС.

Не следует начинать терапию селперкатинибом у пациентов с неконтролируемой АГ. До начала терапии селперкатинибом следует снизить показатели АД до оптимального уровня. Контроль показателей АД следует проводить через 1 нед после начала приема селперкатиниба, и в дальнейшем — по крайней мере 1 раз/мес и по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать антигипертензивную терапию. В зависимости от степени тяжести АГ следует временно отменить прием или снизить дозу селперкатиниба, или окончательно прекратить терапию селперкатинибом.

Удлинение интервала QT

Применение селперкатиниба может вызывать зависимое от концентрации удлинение интервала QT (см. «Фармакология»). Увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 7% пациентов, а увеличение интервала QTcF по крайней мере на 60 мс по сравнению с исходным уровнем — у 20% пациентов (см. «Побочные действия»). Применение селперкатиниба у пациентов с клинически значимыми активными сердечно-сосудистыми заболеваниями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не изучалось.

Следует наблюдать пациентов, подверженных значительному риску развития удлинения интервала QTc, включая пациентов с диагностированными синдромами удлиненного интервала QT, клинически значимыми брадиаритмиями, тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью. Следует проводить оценку интервала QT, уровня электролитов и ТТГ на исходном уровне и периодически во время лечения, регулируя частоту в зависимости от факторов риска, включая диарею. До начала терапии селперкатинибом и в ходе ее проведения следует корректировать гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию.

Контроль интервала QT следует проводить чаще при одновременном применении селперкатиниба с сильными и умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A или ЛС, которые, как известно, могут удлинять интервал QTc. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта следует временно отменить прием или снизить дозу селперкатиниба, или окончательно прекратить терапию селперкатинибом.

Геморрагические события

В ходе терапии селперкатинибом могут возникать серьезные, в т.ч. приводящие к летальному исходу, геморрагические события. Геморрагические события степени ≥3-й произошли у 3,1% пациентов, получавших терапию селперкатинибом, включая 4 (0,5%) пациентов с геморрагическими событиями, которые привели к летальному исходу, а именно — кровоизлияние в мозг (n=2), кровотечение из трахеостомы (n=1) и кровохарканье (n=1).

У пациентов с массивными или угрожающими жизни кровотечениями терапию селперкатинибом следует прекратить.

Повышенная чувствительность к селперкатинибу

Повышенная чувствительность к селперкатинибу наблюдалась у 6% пациентов, получавших терапию, в т.ч. повышенная чувствительность 3-й степени тяжести у 1,9% пациентов. Медиана времени до возникновения признаков повышенной чувствительности составляла 1,9 нед (диапазон: от 5 дней до 2 лет). Признаки и симптомы повышенной чувствительности включали повышенную температуру тела, кожную сыпь, артралгии или миалгии с одновременным снижением количества тромбоцитов или повышением активности печеночных ферментов (без проявлений гепатотоксичности).

В случае возникновения повышенной чувствительности терапию селперкатинибом следует отменить и назначить прием кортикостероидов в дозе 1 мг/кг преднизона (или эквивалента). После разрешения побочного эффекта возможно возобновление приема селперкатиниба в сниженной дозе с последующим повышением дозы селперкатиниба на 1 уровень каждую неделю, в зависимости от переносимости до достижения дозы, которую пациент принимал до появления признаков повышенной чувствительности. Терапию стероидами следует продолжать до достижения пациентом целевой дозы, а затем постепенно ее снижать. При рецидивах гиперчувствительности терапию селперкатинибом следует окончательно прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Развитие синдрома лизиса опухоли наблюдалось у 0,6% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших терапию селперкатинибом (см. «Побочные действия»). Пациенты могут быть подвержены риску развития синдрома лизиса опухоли, если у них быстро растущая опухоль, высокая опухолевая нагрузка, почечная дисфункция или обезвоживание. Следует тщательно наблюдать пациентов из группы риска, рассмотреть возможность проведения соответствующих профилактических мер, включая гидратацию, и лечить в соответствии с клиническими показаниями.

Риск нарушения заживления ран

У пациентов, получающих терапию ЛС, ингибирующими сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), может наблюдаться нарушение заживления ран. Поэтому применение селперкатиниба может оказать негативное влияние на процесс заживления ран.

Прием селперкатиниба следует временно прекратить не менее чем за 7 дней до проведения планового хирургического вмешательства. Не следует возобновлять прием селперкатиниба в течение как минимум 2 нед после обширного хирургического вмешательства и до адекватного заживления ран. Безопасность возобновления приема селперкатиниба после разрешения осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.

Гипотиреоз

Применение селперкатиниба может вызывать гипотиреоз. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 13% пациентов, получавших терапию селперкатинибом; все реакции имели степень 1 или 2. Гипотиреоз развился у 13% (50/373) пациентов с раком щитовидной железы и у 13% (53/423) пациентов с другими сóлидными опухолями, включая немелкоклеточный рак легких (см. «Побочные действия»).

Оценку функции щитовидной железы следует проводить до начала терапии селперкатинибом и периодически контролировать во время лечения. При наличии клинических показаний следует назначать ЗГТ. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует либо временно отменить прием селперкатиниба до достижения клинической стабильности, либо окончательно прекратить терапию селперкатинибом.

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия и на основании результатов исследований репродуктивной функции на животных, селперкатиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Введение селперкатиниба беременным крысам в период органогенеза при показателях экспозиции у самок, приблизительно равных таковым, которые наблюдались у человека при рекомендуемой дозе 160 мг 2 раза/сут, приводило к эмбриолетальности и порокам развития. Следует проинформировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии селперкатинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии селперкатинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения селперкатиниба были установлены у детей в возрасте 12 лет и старше с медуллярным раком щитовидной железы, требующим проведения системной терапии, и с распространенным раком щитовидной железы, положительным по наличию слияния гена RET, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (если применение радиоактивного йода возможно), и требующим проведения системной терапии. Применение селперкатиниба по этим показаниям подтверждается результатами, полученными в ходе адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых пациентов, а также дополнительными фармакокинетическими данными и данными по безопасности применения у детей в возрасте 12 лет и старше (см. «Побочные действия»; «Фармакология», Клинические исследования). Безопасность и эффективность применения селперкатиниба у детей в возрасте младше 12 лет по этим показаниям не установлены.

Безопасность и эффективность применения селперкатиниба у детей по другим показаниям не установлены.

Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных. В ходе исследования токсического воздействия на ювенильных крысах, животным вводили селперкатиниб ежедневно с 21-го по 70-й день постнатального периода (приблизительно эквивалентен периоду до позднего подросткового возраста у человека). Селперкатиниб увеличивал толщину зоны роста многих костей, распространяясь на метафиз и ассоциируясь со снижением губчатого вещества кости, что являлось необратимым при дозах, приблизительно эквивалентных или превышающих показатели экспозиции у взрослого человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут. Изменения эпифизарной пластинки роста были связаны с нарушением моделирования кости, что приводило к уменьшению длины бедренной кости и снижению МПКТ. Селперкатиниб также вызывал обратимую гипоклеточность костного мозга у самцов при дозах ≥30 мг/кг (приблизительно эквивалентных или превышающих показатели экспозиции у взрослого человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут) и обратимые изменения в составе дентина при дозах ≥50 мг/кг (приблизительно в 3 раза превышающих показатели экспозиции у взрослого человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут). Необратимая дозозависимая дегенерация зародышевого эпителия яичек с вакуолизацией клеток Сертоли и соответствующим истощением сперматозоидов в придатках яичек также наблюдалась при дозах ≥30 мг/кг (приблизительно эквивалентных или превышающих показатели экспозиции у взрослого человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут) и оказывала влияние на репродуктивную функцию у самцов при дозе 50 мг/кг (приблизительно в 3 раза превышающей показатели экспозиции у взрослого человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут). У самок наблюдалась задержка в достижении раскрытия влагалища — маркера половой зрелости — при дозе 125 мг/кг (приблизительно в 4 раза превышающей показатели экспозиции у взрослого человека при терапевтической дозе 160 мг 2 раза/сут); данный эффект ассоциировался со снижением среднего значения массы тела. Аналогичные эффекты в виде неравномерного утолщения хрящевых пластин роста у взрослых крыс и минипигов, а также дисплазии зубов и неправильного прикуса, приводящего к потере зубов у взрослых крыс, наблюдались в ходе исследований применения многократных доз селперкатиниба продолжительностью до 13 нед.

Следует контролировать состояние хрящевых пластинок роста у пациентов подросткового возраста с открытыми пластинами роста. В зависимости от тяжести каких-либо отклонений от нормы, связанных с хрящевыми пластинками роста, и на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии селперкатинибом.

Пожилой возраст. Из 796 пациентов, получавших терапию селперкатинибом, 268 (34%) пациентов были в возрасте ≥65 лет и 74 (9%) — в возрасте ≥75 лет. Не было выявлено каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения селперкатиниба между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (расчетная СКФ ≥15–89 мл/мин; вычисления проводились по формуле, выведенной на основании результатов исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, модификация диеты при заболеваниях почек) не рекомендуется.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуемая доза не установлена (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. При назначении селперкатиниба пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень общего билирубина >3–10×ВГН при любых показателях активности АСТ) следует снизить дозу. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН или уровень общего билирубина >1–1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ) или средней (уровень общего билирубина >1,5–3×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью необходимо контролировать проявления побочных эффектов, связанных с применением селперкатиниба (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.