Равулизумаб (Ravulizumabum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Равулизумаб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Равулизумаб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Равулизумаб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Равулизумаб

Равулизумаб является ингибитором комплемента и представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, продуцируемое в клетках яичников китайского хомячка. Равулизумаб состоит из 2 идентичных тяжелых цепей по 448 аминокислот и 2 идентичных легких цепей по 214 аминокислот. Константные области равулизумаба включают константную область легкой цепи каппа человека и константную область тяжелой цепи IgG_2/4, полученную с помощью белковой инженерии.

C_H1-домен тяжелой цепи, шарнирная область и первые 5 аминокислот C_H2-домена соответствуют аминокислотной последовательности IgG₂ человека, остаток с 6-го по 36-й в области C_H2 (C_H2-домена) (общий для аминокислотных последовательностей как IgG₂, так и IgG₄ человека), остальная часть C_H2-домена и C_H3-домен соответствуют аминокислотной последовательности IgG₄ человека. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей, которые образуют участки связывания с компонентом C5 комплемента человека, состоят из человеческих каркасных областей, присоединенных к мышиным участкам, определяющим специфичность связывания.

Молекулярная масса: ~148 кДа.

Механизм действия

Равулизумаб является ингибитором терминальной активации комплемента, который специфически с высокой аффинностью связывается с белком C5 комплемента, ингибируя таким образом его расщепление до C5a (провоспалительного анафилатоксина) и C5b (инициирующей субъединицы мембраноатакующего комплекса комплемента (или C5b-9), предотвращая тем самым образование мембраноатакующего комплекса. Равулизумаб ингибирует опосредованный терминальными компонентами комплемента внутрисосудистый гемолиз у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и опосредованную комплементом тромботическую микроангиопатию у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом.

Точный механизм действия, посредством которого равулизумаб оказывает терапевтический эффект при генерализованной миастении gravis, неизвестен, но предполагается, что он связан с уменьшением депонирования терминального компонента комплемента C5b-9 в нервно-мышечном синапсе.

Точный механизм действия, посредством которого равулизумаб оказывает терапевтический эффект при заболевании спектра оптиконевромиелита (NMOSD), неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием депонирования терминального компонента комплемента C5b-9, индуцированного антителами к аквапорину-4 (AQP-4).

Фармакодинамика

Полное ингибирование свободного С5 в сыворотке крови (концентрация <0,5 мкг/мл) наблюдалось к концу первой инфузии равулизумаба и сохранялось на протяжении всего 26-недельного периода лечения как у взрослых пациентов, так и у детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, у большинства (93%) взрослых пациентов и детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, у всех взрослых пациентов с генерализованной миастенией gravis и у большинства (98,3%) взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита.

Степень и продолжительность фармакодинамического ответа у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, атипичным гемолитико-уремическим синдромом, генерализованной миастенией gravis или заболеванием спектра оптиконевромиелита являлись зависимыми от экспозиции равулизумаба. Концентрации свободного С5 <0,5 мкг/мл коррелировали с максимальным контролем внутрисосудистого гемолиза и полным ингибированием терминального компонента комплемента у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Полное ингибирование терминального компонента комплемента после начала терапии равулизумабом приводило к нормализации показателей активности ЛДГ в сыворотке крови к 4-й нед у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента, и поддерживало показатели активности ЛДГ в диапазоне нормальных значений у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

После применения равулизумаба показатели его фармакокинетических параметров увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 200 до 5400 мг. Данные по показателям C_max и C_trough (наименьшая концентрация равулизумаба в крови непосредственно перед введением следующей дозы) равулизумаба приведены в таблицах 1, 2, 3 и 4.

Таблица 1

Средние значения (коэффициент вариации, %) показателей фармакокинетических параметров после применения равулизумаба у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента, и у пациентов, ранее получавших терапию экулизумабом

Таблица 2

Средние значения (коэффициент вариации, %) показателей фармакокинетических параметров после применения равулизумаба у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом

Таблица 3

Средние значения (коэффициент вариации, %) показателей фармакокинетических параметров после применения равулизумаба у взрослых пациентов с генерализованной миастенией gravis

Таблица 4

Средние значения (коэффициент вариации, %) показателей фармакокинетических параметров после применения равулизумаба у взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита

Распределение

Средние значения (стандартное отклонение) для показателей V_ss у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, атипичным гемолитико-уремическим синдромом, генерализованной миастенией гравис или заболеванием спектра оптиконевромиелита приведены в таблице 5.

Элиминация

Средние значения (стандартное отклонение) для показателей T_1/2 и клиренса равулизумаба приведены в таблице 5.

Таблица 5

Показатели параметров распределения, биотрансформации и элиминации после применения равулизумаба

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий в показателях фармакокинетических параметров равулизумаба в зависимости от пола, возраста (диапазон: от 10 мес до 83 лет), расовой принадлежности, степени тяжести печеночной недостаточности или любой степени тяжести почечной недостаточности, включая пациентов с протеинурией или находящихся на диализе, выявлено не было.

Масса тела являлась клинически значимой ковариатой, оказывающей влияние на фармакокинетические параметры равулизумаба.

Лекарственные взаимодействия

Каких-либо исследований лекарственного взаимодействия не проводилось.

Применение блокаторов неонатальных Fc-рецепторов (FcRn) может влиять на механизм эндосомальной рециркуляции FcRn моноклональных антител, таких как равулизумаб, и тем самым снижать концентрацию равулизумаба в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»).

При проведении обменного переливания плазмы крови, плазмафереза или в случае в/в введения Ig одновременно с применением равулизумаба требуется введение дополнительной дозы равулизумаба.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к ЛС в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа исключают возможность получения значимых результатов при сравнении частоты образования антител к ЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к ЛС в других исследованиях, включая исследования с применением равулизумаба.

Иммуногенность равулизумаба оценивали с использованием иммуноферментного анализа (ELISA) для выявления связывающих антител к равулизумабу. Для пациентов, у которых при проведении скринингового иммуноанализа сыворотки крови наблюдался положительный результат, был проведен биологический анализ in vitro для выявления нейтрализующих антител.

В ходе клинических исследований с применением равулизумаба образование потенциально связанных с проводимым лечением антител к равулизумабу наблюдалось у 1 (0,5%) из 219 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (см. Клинические исследования) и у 1 (1,4%) из 71 пациента с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (см. Клинические исследования). В этих двух популяциях пациентов образующиеся антитела к ЛС не обладали нейтрализующей активностью и не оказывали явного влияния на фармакокинетику, безопасность или эффективность. В ходе исследований с участием пациентов с генерализованной миастенией gravis (N=86) и заболеванием спектра оптиконевромиелита (N=58) образования потенциально связанных с лечением антител к равулизумабу выявлено не было (см. Клинические исследования).

Однако метод, используемый для определения антител к равулизумабу, подвержен его влиянию в сыворотке крови, что может привести к недооценке частоты образования антител. Вследствие ограничений условий метода потенциальное клиническое влияние образования антител к равулизумабу неизвестно.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочных исследований по оценке канцерогенного потенциала равулизумаба на животных не проводилось.

Исследований по оценке генотоксичности равулизумаба не проводилось.

Влияние равулизумаба на фертильность у животных не изучалось. В/в введение самцам и самкам мышей мышиного антитела к компоненту C5 комплемента в дозах, в 0,8–2,2 раза превышающих эквивалентную терапевтическую дозу равулизумаба, не оказывали какого-либо неблагоприятного влияния на спаривание или фертильность.

Клинические исследования

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Безопасность и эффективность применения равулизумаба у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией оценивали в ходе 2 открытых рандомизированных, контролируемых по активному веществу сравнения, исследований 3-й фазы по установлению не меньшей эффективности: исследование PNH-301 (пароксизмальная ночная гемоглобинурия) и исследование PNH-302. В исследование PNH-301 были включены пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее не получавшие терапию ингибиторами комплемента и имевшие активный гемолиз. В исследование PNH-302 были включены пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, которые после терапии экулизумабом находились в клинически стабильном состоянии в течение по крайней мере последних 6 мес. Безопасность и эффективность применения равулизумаба у детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией оценивали в ходе исследования PNH-304 — открытого исследования 3-й фазы, проведенного с участием детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом и ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента.

В ходе исследований PNH-301 и PNH-302 взрослые пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией получали терапию с в/в введением равулизумаба в соответствии с дозировкой, рассчитанной по массе тела (4 инфузии равулизумаба в течение 26 нед) (см. «Способ применения и дозы»). Экулизумаб вводили в 1, 8, 15 и 22-й день, с последующим проведением поддерживающей терапии экулизумабом в дозе 900 мг с введением на 29-й день и 1 раз/2 нед в течение в общей сложности 26-недельного периода лечения, согласно утвержденному режиму дозирования экулизумаба, который являлся стандартом лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии на момент проведения исследований.

Пациентам была проведена вакцинация против менингококковой инфекции до или во время начала терапии равулизумабом или экулизумабом либо они получали профилактическую терапию соответствующими противомикробными ЛС в течение 2 нед после вакцинации. Профилактическая терапия соответствующими противомикробными ЛС в течение >2 нед после вакцинации проводилась по усмотрению лечащего врача.

Исследование с участием взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента. Исследование ALXN1210-PNH-301 (NCT02946463) представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное, контролируемое по активному веществу сравнения, исследование 3-й фазы по установлению не меньшей эффективности продолжительностью 26 нед, проведенное с участием 246 пациентов, не получавших терапию ингибиторами комплемента до момента включения в исследование.

Пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, у которых методом проточной цитометрии было подтверждено наличие по крайней мере 5% клеток с фенотипом пароксизмальной ночной гемоглобинурии, были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии либо с в/в введением равулизумаба, либо экулизумаба. Средний общий размер клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии в гранулоцитах составлял 85%, средний общий размер клона в моноцитах — 88%, а средний общий размер клона в эритроцитах — 39%. 98% пациентов имели документально подтвержденное состояние, ассоциированное с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, диагностированное до включения в исследование: анемию (85%), гемоглобинурию (63%), апластическую анемию в анамнезе (32%), почечную недостаточность в анамнезе (12%), миелодиспластический синдром (5%), осложнения беременности (3%) и другие (16%). Основные исходные характеристики пациентов были сбалансированы между группами лечения.

В таблице 6 приведены исходные характеристики пациентов, включенных в исследование и ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента.

Таблица 6

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование и ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента

MAVE (major adverse vascular event) = серьезные неблагоприятные сосудистые события.

Эффективность была установлена на основании показателя отсутствия необходимости в переливании крови и наличия признаков гемолиза, который определялся непосредственно по нормализации активности ЛДГ. Отсутствие необходимости в переливании крови определялось как отсутствие переливаний крови у пациентов, не соответствующих установленным протоколом рекомендациям по переливанию крови в течение периода, начиная от исходного уровня и до 183-го дня. Дополнительные показатели эффективности включали процентное изменение активности ЛДГ по сравнению с исходным уровнем, процент пациентов с прорывным гемолизом, определяемым как появление по крайней мере одного нового или ухудшение имеющегося симптома или признака внутрисосудистого гемолиза при наличии повышенной активности ЛДГ до уровня ≥2×ВГН после предшествующего снижения активности ЛДГ до уровня <1,5×ВГН на фоне терапии, и процент пациентов со стабилизированным уровнем Hb.

Не меньшая эффективность равулизумаба по сравнению с экулизумабом была продемонстрирована по показателям всех конечных точек в популяции пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента (см. таблицу 7).

Таблица 7

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования с участием пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента

Примечание: для конечной точки по показателю возможности избежать переливания крови разница между группами лечения (95%ДИ) основана на ожидаемой разнице в процентах с 95% ДИ. Для конечной точки по показателю нормализации активности ЛДГ отображается скорректированная частота в каждой группе лечения.

После 26 нед терапии не наблюдалось какой-либо разницы по показателям утомляемости между группами лечения равулизумабом и экулизумабом по сравнению с данными исходного уровня, которые оценивали с помощью шкалы FACI — степень усталости (функциональная оценка терапии хронических заболеваний). Оценка утомляемости самими пациентами может быть заниженной или завышенной, поскольку пациенты были осведомлены о назначенном лечении.

Исследование с участием взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом. Исследование ALXN1210-PNH-302 (NCT03056040) представляло собой многоцентровое открытое рандомизированное, контролируемое по активному веществу сравнения, исследование 3-й фазы по установлению не меньшей эффективности продолжительностью 26 нед, проведенное с участием 195 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, которые после терапии экулизумабом находились в клинически стабильном состоянии в течение по крайней мере последних 6 мес.

Пациенты, у которых после терапии экулизумабом наблюдалось клинически стабильное течение заболевания в течение по крайней мере предшествующих 6 мес, были рандомизированы в соотношении 1:1 либо в отношении продолжения терапии экулизумабом, либо в отношении перехода на терапию с в/в введением равулизумаба. Средний общий размер клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии в гранулоцитах составлял 83%, средний общий размер клона в моноцитах — 86%, а средний общий размер клона в эритроцитах — 60%. 95% пациентов имели документально подтвержденное состояние, ассоциированное с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, диагностированное до включения в исследование: анемию (67%), гематурию или гемоглобинурию (49%), апластическую анемию в анамнезе (37%), почечную недостаточность в анамнезе (9%), миелодиспластический синдром (5%), осложнения беременности (7%) и другие (14%). Основные исходные характеристики пациентов были сбалансированы между двумя группами лечения.

В таблице 8 приведены исходные характеристики пациентов, включенных в исследование и ранее получавших терапию экулизумабом.

Таблица 8

Исходные характеристики пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, включенных в исследование и ранее получавших терапию экулизумабом

Эффективность была установлена на основании наличия признаков гемолиза, который определялся по процентному изменению активности ЛДГ за период от исходного уровня до 183-го дня, а также на основании дополнительных показателей эффективности, таких как частота отсутствия необходимости в переливании крови, процент пациентов со стабилизированным уровнем Hb и процент пациентов с прорывным гемолизом за период до 183-го дня.

Не меньшая эффективность равулизумаба по сравнению с экулизумабом была продемонстрирована по показателям всех конечных точек в популяции пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом (см. таблицу 9).

Таблица 9

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования с участием пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом

После 26 нед терапии не наблюдалось какой-либо разницы по показателям утомляемости между группами лечения равулизумабом и экулизумабом по сравнению с данными исходного уровня, которые оценивали с помощью шкалы FACIT — степень усталости. Оценка утомляемости самими пациентами может быть заниженной или завышенной, поскольку пациенты были осведомлены о назначенном лечении.

Исследование с участием детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом или ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента. Исследование ALXN1210-PNH-304 (NCT03406507) представляло собой многоцентровое открытое исследование 3-й фазы, проведенное с участием детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, ранее получавших терапию экулизумабом и ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента. В общей сложности 13 детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией завершили лечение с в/в введением равулизумаба в течение периода первичной оценки (26 нед). 5 из 13 пациентов никогда не получали терапию ингибиторами комплемента, а 8 пациентов получали терапию экулизумабом. 11 из 13 пациентов были в возрасте от 12 до 17 лет на момент проведения первой инфузии, при этом 2 пациента были в возрасте младше 12 лет (11 и 9 лет). В таблице 10 приведены данные по исходным характеристикам детей, включенных в исследование ALXN1210-PNH-304.

Таблица 10

Исходные характеристики детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Примечание: процентные величины рассчитаны на основании общего количества пациентов в каждой когорте или количества всех пациентов.

В зависимости от массы тела, пациентам вводили нагрузочную дозу равулизумаба в 1-й день, с последующим проведением поддерживающей терапии с 15-го дня и далее с введением дозы 1 раз/8 нед для пациентов с массой тела ≥20 кг или 1 раз/4 нед для пациентов с массой тела <20 кг. Для пациентов, на момент включения в исследование получавших терапию экулизумабом, проведение 1-го дня терапии в рамках исследования планировалось через 2 нед после введения последней дозы экулизумаба.

Режим дозирования равулизумаба, основанный на массе тела, обеспечивал ингибирование терминального комплекса комплемента у всех пациентов на протяжении всего 26-недельного периода лечения независимо от предшествующего опыта применения экулизумаба. После начала терапии равулизумабом, достижение терапевтической концентрации равулизумаба равновесного состояния в сыворотке крови наблюдалось после введения первой дозы и сохранялось на протяжении всего периода первичной оценки в обеих когортах. К 26-й нед стабилизации уровня Hb достигли 3 из 5 пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами комплемента, и 6 из 8 пациентов, ранее получавших терапию экулизумабом. В течение 26-недельного периода первичной оценки отсутствия необходимости в переливании крови удалось достичь у 11 из 13 пациентов. У 1 пациента в течение дополнительного периода исследования наблюдался прорывной гемолиз. В таблице 11 приведены данные по вторичным показателям эффективности за период первичной оценки.

Таблица 11

Показатели эффективности за 26-недельный период первичной оценки, полученные в ходе исследования ALXN1210-PNH-304 с участием детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

¹Представленные 95% ДИ для среднего значения, полученные из t-распределения.

²95% ДИ для процентных величин основаны на точных доверительных пределах, рассчитанных с использованием метода Клоппера-Пирсона.

³В течение периода первичной оценки прорывного гемолиза не наблюдалось ни у одного пациента. У 1 пациента прорывной гемолиз произошел через 1,8 года в течение дополнительного периода исследования; однако на момент возникновения события прорывного гемолиза у пациента наблюдалось адекватное ингибирование C5 (концентрация свободного C5<0,5 мкг/мл).

Клинически значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем по показателям утомляемости, оцениваемое по шкале FACIT — степень усталости у детей (т.е. среднее улучшение на >3 балла по шкале FACIT — степень усталости у детей), сохранялось на протяжении всего периода первичной оценки у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами компонента С5 комплемента. Небольшое улучшение также наблюдалось у пациентов, ранее получавших терапию экулизумабом. Однако оценка утомляемости самими пациентами может быть заниженной или завышенной, поскольку пациенты были осведомлены о назначенном лечении.

Эффективность применения равулизумаба у детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сходна с таковой, наблюдаемой у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, принимавших участие в базовых исследованиях.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Эффективность применения равулизумаба, вводимого в/в пациентам с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, оценивали в ходе 2 открытых исследований с одной группой. В исследование ALXN1210-aHUS-311 были включены взрослые пациенты, у которых наблюдались признаки тромботической микроангиопатии. Для участия в исследовании пациенты должны были удовлетворять следующим критериям: иметь количество тромбоцитов ≤150×10⁹/л; признаки гемолиза, такие как повышение активности ЛДГ в сыворотке крови и уровень креатинина в сыворотке крови, превышающий ВГН или требующий диализа.

В исследование ALXN1210-aHUS-312 были включены дети, у которых наблюдались признаки тромботической микроангиопатии. Для участия в исследовании пациенты должны были соответствовать следующим критериям: иметь количество тромбоцитов ≤150×10⁹/л; признаки гемолиза, такие как повышение активности ЛДГ в сыворотке крови и уровень креатинина в сыворотке крови ≥97,5%процентиля при скрининге или требующий диализа.

В обоих исследованиях критерии включения в исследование исключали участие пациентов с тромботической микроангиопатией, вследствие дефицита дезинтегрина и металлопротеиназы с тромбоспондиновым мотивом 1-го типа, 13-го члена семейства (ADAMTS13), гемолитико-уремическим синдромом, вызванным шига-токсином, продуцируемым E. coli, и генетическим дефектом метаболизма кобаламина С. Пациенты с подтвержденным диагнозом гемолитико-уремического синдрома, вызванного шига-токсином, продуцируемым E. coli, после включения в исследование были исключены из выборки для оценки эффективности.

Исследование с участием взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Исследование ALXN1210-aHUS-311 (NCT02949128) было проведено с участием взрослых пациентов, которые до момента включения в исследование не получали терапию ингибиторами комплемента. Исследование состояло из 26-недельного периода первичной оценки, и пациентам разрешалось принять участие в дополнительном периоде исследования продолжительностью до 4,5 года. Все пациенты получали терапию с в/в введением равулизумаба в дозе, соответствующей их массе тела (см. «Способ применения и дозы»).

Эффективность применения равулизумаба оценивали в общей сложности у 56 пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. На исходном уровне 93% пациентов имели внепочечные признаки (сердечно-сосудистые, легочные, со стороны ЦНС, ЖКТ, кожи, скелетных мышц) или симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома. На исходном уровне у 71,4% пациентов (n=40) была хроническая болезнь почек 5-й стадии. 14% пациентов имели в анамнезе трансплантацию почки, а 51,8% — находились на диализе на момент начала исследования. 8 пациентов были включены в исследование с признаками тромботической микроангиопатии в течение >3 дней после родов (т.е. в послеродовой период).

В таблице 12 приведены демографические данные и исходные характеристики заболевания 56 взрослых пациентов, включенных в исследование ALXN1210-aHUS-311, которые были отобраны в выборку для проведения полного анализа.

Таблица 12

Демографические данные и исходные характеристики заболевания пациентов, включенных в исследование ALXN1210-aHUS-311

Примечание: процентные величины рассчитаны на основании общего количества пациентов.

¹Пациенты могли относиться к нескольким категориям расовой принадлежности.

Оценку эффективности проводили на основании показателя достижения полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии в течение 26-недельного периода первичной оценки, что подтверждалось нормализацией гематологических показателей (количество тромбоцитов и уровень активности ЛДГ) и улучшением уровня креатинина в сыворотке крови на ≥25% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты должны были соответствовать каждому критерию полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии по результатам двух отдельных оценок, проведенных с интервалом по крайней мере в 4 нед (28 дней), а также по результатам любых измерений между оценками.

Достижение полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии в течение 26-недельного периода первичной оценки наблюдалось у 30 (54%) из 56 пациентов (см. таблицу 13).

Таблица 13

Результаты по эффективности при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома, полученные в течение 26-недельного периода первичной оценки в рамках исследования ALXN1210-aHUS-311

¹95% ДИ для процентных величин основаны на точных доверительных пределах, рассчитанных с использованием метода Клоппера-Пирсона.

Еще у 1 пациента достижение полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии было подтверждено после 26-недельного периода первичной оценки. Медиана времени достижения полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии составляла 86 дней (диапазон: от 7 до 169 дней). Медиана продолжительности полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии составляла 7,97 мес (диапазон: от 2,52 до 16,69 мес). Все ответы сохранялись на протяжении всего доступного периода последующего наблюдения.

Другие конечные точки включали изменение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, потребность в диализе и состояние функции почек, оцениваемое по показателю расчетной СКФ.

После начала терапии равулизумабом наблюдалось увеличение среднего количества тромбоцитов, которое возрастало со 118,52×10⁹/л на исходном уровне до 240,34×10⁹/л на 8-й день и оставалось на уровне, превышающем 227×10⁹/л, при всех последующих посещениях врача в течение периода первичной оценки (26 нед).

Состояние функции почек, оцениваемое по показателю расчетной СКФ, во время терапии равулизумабом улучшалось или оставалось на прежнем уровне. Средний показатель расчетной СКФ (± стандартное отклонение) увеличивался с 15,86 (14,82) мл/мин/1,73 м² на исходном уровне до 51,83 (39,16) мл/мин/1,73 м² через 26 нед. У пациентов с полным ответом на терапию тромботической микроангиопатии состояние функции почек продолжало улучшаться и после достижения полного ответа.

17 (59%) из 29 пациентов, которым на момент начала исследования требовалось проведение диализа, к концу доступного периода последующего наблюдения диализ прекратили, а 6 (22%) из 27 пациентов, которые не получали диализ на исходном уровне, находились на диализе на момент последнего посещения врача в рамках доступного периода последующего наблюдения.

Исследование с участием детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Исследование ALXN1210-aHUS-312 (NCT03131219) представляло собой продолжающееся 26-недельное многоцентровое исследование с одной группой, проведенное с участием 16 детей. Все пациенты получали терапию с в/в введением равулизумаба в дозе, соответствующей их массе тела (см. «Способ применения и дозы»).

В выборку для проведения промежуточного анализа были включены 14 пациентов, ранее не получавших терапию экулизумабом, с документально подтвержденным диагнозом атипичного гемолитико-уремического синдрома. Медиана возраста пациентов на момент проведения первой инфузии составляла 5,2 года (диапазон: от 0,9 года до 17,3 года). Общий средний показатель массы тела на исходном уровне составлял 19,8 кг; 50% пациентов на исходном уровне по массе тела относились к категории от ≥10 до <20 кг. На исходном уровне большинство (71%) пациентов имели предшествующие лечению внепочечные признаки (сердечно-сосудистые, легочные, со стороны ЦНС, ЖКТ, кожи, скелетных мышц) или симптомы атипичного гемолитико-уремического синдрома. На исходном уровне у 35,7% пациентов (n=5) была хроническая болезнь почек 5-й стадии. 7% пациентов имели в анамнезе трансплантацию почки, а 35,7% — находились на диализе на момент включения в исследование.

В таблице 14 приведены данные по исходным характеристикам детей, включенных в исследование ALXN1210-aHUS-312.

Таблица 14

Демографические данные и исходные характеристики заболевания пациентов, включенных в исследование ALXN1210-aHUS-312

Примечание: процентные величины рассчитаны на основании общего количества пациентов.

¹Пациенты могли относиться к нескольким категориям расовой принадлежности.

Оценку эффективности проводили на основании показателя достижения полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии в течение 26-недельного периода первичной оценки, что подтверждалось нормализацией гематологических показателей (количество тромбоцитов и уровень активности ЛДГ) и улучшением уровня креатинина в сыворотке крови на ≥25% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты должны были соответствовать всем критериям полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии по результатам двух отдельных оценок, проведенных с интервалом по крайней мере в 4 нед (28 дней), а также по результатам любых измерений между оценками.

Достижение полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии в течение 26-недельного периода первичной оценки наблюдалось у 10 (71%) из 14 пациентов (см. таблицу 15).

Таблица 15

Результаты по эффективности при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома, полученные в течение 26-недельного периода первичной оценки в рамках исследования ALXN1210-aHUS-312

Примечание: 1 пациент был исключен из исследования после того, как получил 2 дозы равулизумаба.

¹95% ДИ для процентных величин основаны на точных доверительных пределах, рассчитанных с использованием метода Клоппера-Пирсона.

Медиана времени достижения полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии в течение периода первичной оценки составляла 30 дней (диапазон: от 15 до 88 дней). Медиана продолжительности полного ответа на терапию тромботической микроангиопатии составляла 5,08 мес (диапазон: от 3,08 до 5,54 мес). Все ответы сохранялись на протяжении всего доступного периода последующего наблюдения.

Другие конечные точки включали изменение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, потребность в диализе и состояние функции почек, оцениваемое по показателю расчетной СКФ.

После начала терапии равулизумабом наблюдалось увеличение среднего количества тромбоцитов, которое возрастало с 60,50×10⁹/л на исходном уровне до 296,67×10⁹/л на 8-й день и оставалось на уровне, превышающем 296×10⁹/л, при всех последующих посещениях врача в течение периода первичной оценки (26 нед).

Средний показатель расчетной СКФ (± стандартное отклонение) увеличивался с 28,4 (23,11) мл/мин/1,73 м² на исходном уровне до 108,0 (63,21) мл/мин/1,73 м² через 26 нед.

4 из 5 пациентов, которым на момент начала исследования требовалось проведение диализа, смогли прекратить диализ после 1-го месяца терапии в рамках исследования и на протяжении всего периода терапии равулизумабом. Ни один пациент не начал получать диализ в ходе исследования.

Генерализованная миастения gravis

Эффективность применения равулизумаба при лечении генерализованной миастении gravis была продемонстрирована в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования ALXN1210-MG-306 (NCT03920293). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу либо равулизумаба (n=86), либо плацебо (n=89) в течение 26 нед. Равулизумаб вводили в/в в соответствии с рекомендуемой дозой, рассчитанной по массе тела (см. «Способ применения и дозы»).

В исследование были включены пациенты с генерализованной миастенией gravis с положительным результатом серологического теста на антитела к ацетилхолиновым рецепторам, с классом II–IV по клинической классификации Американского фонда миастении gravis (MGFA) и общим баллом ≥6 по шкале оценки повседневной деятельности при миастении gravis (MG-ADL). Исходные демографические данные пациентов и характеристики заболевания были сходны между группами лечения, включая возраст на момент введения первой дозы (средний возраст составлял 58 лет для равулизумаба по сравнению с 53 годами для плацебо), пол (51%пациентов был женского пола для равулизумаба по сравнению с 51% — для плацебо), расовую принадлежность (78% пациентов европеоидов, 17% — азиатского происхождения и 2% — негроидов или афроамериканского происхождения для равулизумаба по сравнению с 69%, 18% и 5% — для плацебо соответственно) и продолжительность миастении gravis с момента постановки диагноза (средняя продолжительность — 10 лет, диапазон: от 0,5 до 39,5 года для равулизумаба по сравнению со средней продолжительностью — 10 лет, диапазоном: от 0,5 до 36,1 года для плацебо).

На момент начала исследования более 80% пациентов получали терапию ингибиторами ацетилхолинэстеразы, 70% — кортикостероидами и 68% — нестероидными иммунодепрессантами. Пациентам, получающим сопутствующую терапию ЛС для лечения генерализованной миастении gravis, разрешалось продолжать лечение на протяжении всего курса терапии в рамках исследования.

Первичной конечной точкой эффективности являлось сравнение между группами лечения изменения на 26-й нед по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале MG-ADL. Шкала MG-ADL представляет собой категориальную шкалу, с помощью которой оценивают влияние 8 признаков или симптомов, которые являются типичными проявлениями при генерализованной миастении gravis, на повседневную деятельность пациента. Каждый пункт оценивается по 4-балльной шкале, где 0 баллов означает нормальную функцию, а 3 балла — потерю способности выполнять эту функцию. Общий балл варьирует от 0 до 24, причем более высокие баллы указывают на большую выраженность нарушения.

Вторичные конечные точки, также оцениваемые за период от исходного уровня до 26-й нед, включали изменение общего балла по шкале количественной оценки степени тяжести миастении gravis (QMG). Шкала QMG представляет собой категориальную шкалу, состоящую из 13 пунктов, с помощью которой оценивают мышечную слабость. Каждый пункт оценивается по 4-балльной шкале, где 0 баллов означает отсутствие слабости, а 3 балла — слабость тяжелой степени. Общий балл варьирует от 0 до 39, причем более высокие баллы указывают на большую выраженность нарушения.

Другие вторичные конечные точки включали процент пациентов с улучшением общего балла по шкалам QMG и MG-ADL по крайней мере на 5 и 3 балла соответственно.

Терапия равулизумабом продемонстрировала статистически значимое изменение на 26-й нед по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкалам MG-ADL и QMG по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицу 16).

Таблица 16

Результаты по эффективности у пациентов с генерализованной миастенией gravis

*Значение p рассчитано с использованием модели со смешанными эффектами для повторных измерений.

Процент пациентов, ответивших на терапию согласно оценке по шкале QMG, достигших улучшения по крайней мере на 5 баллов к 26-й нед, был выше в группе терапии равулизумабом (30,0%) по сравнению с таковым в группе плацебо (11,3%), p=0,005. Процент пациентов, ответивших на терапию согласно оценке по шкале MG-ADL, достигших улучшения по крайней мере на 3 балла к 26-й нед, также был выше в группе терапии равулизумабом (56,7%) по сравнению с таковым в группе плацебо (34,1%). Процент клинических ответов с более высокими пороговыми значениями ответа (улучшение на ≥4, 5, 6, 7 или 8 баллов по шкале MG-ADLи улучшение на ≥6, 7, 8, 9 или 10 баллов по шкале QMG), был стабильно выше в группе терапии равулизумабом по сравнению с таковым в группе плацебо.

Заболевание спектра оптиконевромиелита

Эффективность и безопасность применения равулизумаба у взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита с положительным результатом анализа на антитела к аквапорину-4, оценивали в ходе открытого многоцентрового исследования ALXN1210-NMO-307 (NCT04291262). Пациенты, принимавшие участие в исследовании ALXN1210-NMO-307, получали терапию с в/в введением равулизумаба в течение основного периода лечения, который закончился, когда последний включенный в исследование пациент завершил 50 нед терапии (или прекратил участие до 50-й нед) в рамках исследования, что соответствует медиане продолжительности исследования в 73,5 нед (минимум — 13,7 нед, максимум — 117,7 нед). Оценку эффективности проводили на основании сравнения пациентов, принимавших участие в исследовании ALXN1210-NMO-307, с сопоставимой популяцией взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита с положительным результатом анализа на антитела к аквапорину-4 в контрольной группе сравнения плацебо из другого исследования (исследование ECU-NMO-301 (NCT01892345).

В исследование ALXN1210-NMO-307 были включены 58 взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита с положительным результатом серологического теста на антитела к аквапорину-4, у которых произошел по крайней мере 1 эпизод рецидива за последние 12 мес, предшествующих скринингу и балл по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) составлял ≤7. В сторонней контрольной группе плацебо критерии отбора участников исследования были аналогичными, за исключением того, у что пациентов должно было произойти по крайней мере 2 эпизода рецидива за последние 12 мес или 3 эпизода рецидива за последние 24 мес, при этом по крайней мере 1 эпизод рецидива должен был произойти в течение 12 мес, предшествующих периоду скрининга. Получение предварительной терапии иммунодепрессивными ЛС для включения в исследование не требовалось. Однако пациентам, получавшим терапию некоторыми иммунодепрессантами (например, кортикостероидами, азатиоприном, микофенолата мофетилом, метотрексатом и такролимусом), разрешалось продолжать терапию при условии применения стабильной дозы до достижения 106-й нед исследования. Аналогичное применение иммунодепрессантов допускалось и в сторонней группе плацебо.

Равулизумаб вводили в/в в соответствии с рекомендуемой дозой, рассчитанной по массе тела (см. «Способ применения и дозы»).

Демографические данные пациентов были сходны между группой терапии равулизумабом в исследовании ALXN1210-NMO-307 и группой плацебо в исследовании ECU-NMO-301, включая возраст (медиана возраста составляла 46,0 года для равулизумаба по сравнению с 44,0 года для плацебо) и пол (89,7% пациентов были женского пола для равулизумаба по сравнению с 89,4% — для плацебо). Большинство пациентов были европеоидами или азиатского происхождения. Медиана периода времени с момента постановки диагноза до введения первой дозы составляла 0,9 года для равулизумаба и 2,0 года для плацебо. Медиана показателей среднегодовой частоты рецидивов (ARR) за последние 24 мес составляла 1,4 для равулизумаба по сравнению с 1,9 для плацебо, а медиана количества рецидивов в анамнезе составляла 2 для равулизумаба по сравнению с 4 для плацебо. Медиана балла по шкале EDSS на исходном уровне составляла 3,3 для равулизумаба по сравнению с 4,0 для плацебо. На исходном уровне сопутствующую терапию иммунодепрессантами, включая кортикостероиды, получали 48% пациентов в группе терапии равулизумабом по сравнению с 72% пациентов в группе плацебо.

Первичной конечной точкой в исследовании ALXN1210-NMO-307 являлся период времени до развития первого подтвержденного рецидива в рамках исследования, определяемого независимым экспертным комитетом. В течение основного периода лечения у пациентов, получавших терапию равулизумабом, случаев подтвержденных рецидивов в рамках исследования не наблюдалось, что представляет собой статистически значимую разницу между группами терапии равулизумабом и плацебо по показателю времени до развития первого подтвержденного рецидива в рамках исследования (p<0,0001). Отношение рисков (95% ДИ) для равулизумаба по сравнению с плацебо составляло 0,014 (0,000; 0,103), что представляет собой снижение риска рецидива на 98,6%. У пациентов, получавших терапию равулизумабом, наблюдалось аналогичное улучшение по показателю времени до развития первого подтвержденного в рамках исследования рецидива, как при проведении сопутствующей терапии, так и без него.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Равулизумаб показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте 1 мес и старше с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Равулизумаб показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте 1 мес и старше с атипичным гемолитико-уремическим синдромом для ингибирования опосредованной комплементом тромботической микроангиопатии.

Ограничения по применению. Равулизумаб не показан для лечения пациентов с гемолитико-уремическим синдромом, вызванным шига-токсином, продуцируемым E. coli.

Генерализованная миастения gravis

Равулизумаб показан для лечения взрослых пациентов с генерализованной миастенией gravis с положительным результатом анализа на антитела к ацетилхолиновым рецепторам.

Заболевание спектра оптиконевромиелита

Равулизумаб показан для лечения взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита с положительным результатом анализа на антитела к аквапорину-4.

Противопоказано начинать терапию равулизумабом у пациентов с неподдающейся лечению тяжелой инфекцией, вызванной Neisseria meningitidis (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Доступные данные о применении равулизумаба у женщин в период беременности, позволяющие оценить связанный с его применением риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. Существуют риски для матери и плода, ассоциированные с нелеченой пароксизмальной ночной гемоглобинурией и атипичным гемолитико-уремическим синдромом во время беременности (см. Рассмотрение клинической значимости). Результаты исследований на животных с применением мышиного аналога молекулы равулизумаба (мышиное антитело к мышиному компоненту C5 комплемента) продемонстрировали повышенную частоту аномалий развития и повышенную частоту случаев погибшего и умирающего потомства при дозах, в 0,8–2,2 раза превышающих дозу для человека (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или плода/новорожденного. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия во время беременности ассоциируется с неблагоприятными исходами для матери, включая ухудшение течения цитопении, тромботические осложнения, инфекции, кровотечения, невынашивание беременности и повышенную материнскую смертность, а также с неблагоприятными исходами для плода, включая гибель плода и преждевременные роды.

Атипичный гемолитико-уремический синдром во время беременности ассоциируется с неблагоприятными исходами для матери, включая преэклампсию и преждевременные роды, а также с неблагоприятными исходами для плода/новорожденного, включая задержку внутриутробного развития, гибель плода и низкую массу тела при рождении.

Данные, полученные на животных. Исследования репродуктивной функции на животных проводились на мышах с применением доз мышиного антитела к компоненту C5 комплемента, приблизительно в 1–2,2 раза (нагрузочная доза) и в 0,8–1,8 раза (поддерживающая доза) превышающих рекомендуемую дозу равулизумаба для человека, при сравнении в пересчете на массу тела. При экспозиции антитела у животных в период, начинавшийся до спаривания и продолжавшийся до раннего срока беременности, какого-либо снижения фертильности или репродуктивной функции не наблюдалось. При экспозиции антитела у самок в период органогенеза наблюдались 2 случая дисплазии сетчатки и 1 случай пупочной грыжи на 230 особей потомства, родившегося у самок, подвергавшихся воздействию более высокой дозы антитела; однако воздействие не привело к увеличению количества случаев гибели плода или смерти новорожденного потомства. При экспозиции у самок в период, начинавшийся с момента имплантации и продолжавшийся до момента отлучения от самки, большее количество самцов в потомстве находилось в состоянии агонии или погибло (1/25 в контрольной группе, 2/25 в группе с низкой дозой, 5/25 в группе с высокой дозой). У выжившего потомства развитие и репродуктивная функция были в норме.

Известно, что человеческий IgG способен проникать через плацентарный барьер у человека, поэтому равулизумаб потенциально может вызывать ингибирование терминального комплекса комплемента в кровообращении плода.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии равулизумаба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Поскольку многие ЛС и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и в связи с потенциальной возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует прекратить грудное вскармливание на время терапии равулизумабом и на период 8 мес после введения последней дозы.

В/в.

Режим дозирования

Равулизумаб предназначен для введения взрослым пациентам и детям в возрасте 1 мес и старше путем в/в инфузии.

Рекомендуемая нагрузочная и поддерживающая доза равулизумаба, вводимая путем в/в инфузии, для взрослых пациентов и детей в возрасте 1 мес и старше с массой тела ≥5 кг с пароксизмальной ночной гемоглобинурией или атипичным гемолитико-уремическим синдромом, или для взрослых пациентов с генерализованной миастенией gravis или заболеванием спектра оптиконевромиелита с массой тела ≥40 кг, рассчитывается исходя из массы тела пациента, при этом поддерживающие дозы вводят 1 раз/4 нед или 1 раз/8 нед, начиная через 2 нед после введения нагрузочной дозы.

Для взрослых пациентов и детей в возрасте 1 мес и старше с массой тела ≥5 кг с пароксизмальной ночной гемоглобинурией или атипичным гемолитико-уремическим синдромом рекомендуемые нагрузочная доза, поддерживающая доза и интервал ее введения (указаны в соответствующем порядке), рассчитанные по массе тела, составляют:

- ≥5 и <10 кг: 600 мг; 300 мг, 1 раз/4 нед;

- ≥10 и <20 кг: 600 мг; 600 мг, 1 раз/4 нед;

- ≥20 и <30 кг: 900 мг; 2100 мг, 1 раз/8 нед;

- ≥30 и <40 кг: 1200 мг; 2700 мг, 1 раз/8 нед;

- ≥40 и <60 кг: 2400 мг; 3000 мг, 1 раз/8 нед;

- ≥60 и <100 кг: 2700 мг; 3300 мг, 1 раз/8 нед;

- ≥100 кг: 3000 мг; 3600 мг, 1 раз/8 нед.

Для взрослых пациентов с массой тела ≥40 кг с генерализованной миастенией gravis или заболеванием спектра оптиконевромиелита рекомендуемые нагрузочная доза, поддерживающая доза и интервал ее введения (указаны в соответствующем порядке), рассчитанные по массе тела, составляют:

- ≥40 и <60 кг: 2400 мг; 3000 мг, 1 раз/8 нед;

- ≥60 и <100 кг: 2700 мг; 3300 мг, 1 раз/8 нед;

- ≥100 кг: 3000 мг; 3600 мг, 1 раз/8 нед.

Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- тяжелые менингококковые инфекции;

- другие инфекции;

- инфузионные реакции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Взрослые пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавшие терапию равулизумабом. Приведенные ниже данные отражают экспозицию равулизумаба или экулизумаба у 441 взрослого пациента с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, принимавшего участие в исследованиях 3-й фазы, получавшего терапию равулизумабом (n=222) или экулизумабом (n=219), применяемых в соответствии с рекомендуемыми режимами дозирования, с медианой продолжительности терапии 6 мес для равулизумаба и 6 мес для экулизумаба. Наиболее часто возникавшими (≥10% пациентов) побочными эффектами при применении равулизумаба были инфекции верхних дыхательных путей и головная боль. В таблице 17 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥5% среди пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавших терапию равулизумабом в рамках исследований.

О возникновении серьезных побочных эффектов сообщалось у 15 (6,8%) пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавших терапию равулизумабом. Серьезные побочные эффекты у пациентов, получавших терапию равулизумабом, включали гипертермию и пирексию. О каких-либо серьезных побочных эффектах, наблюдавшихся более чем у 1 пациента, получавшего терапию равулизумабом, не сообщалось.

Об одном случае развития сепсиса с летальным исходом сообщалось у 1 пациента, получавшего терапию равулизумабом.

Таблица 17

Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у ≥5% взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавших терапию равулизумабом, которые ранее не получали терапию ингибиторами комплемента или ранее получали терапию экулизумабом

¹Групповой термин включает назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, орофарингеальную боль, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, ринит, инфекцию дыхательных путей, ринорею, фарингит и воспаление верхних дыхательных путей.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у 1% пациентов, включали инфузионные реакции.

Дети с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавшие терапию равулизумабом. У детей и подростков с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (в возрасте от 9 до 17 лет), включенных в исследование 3-й фазы (по применению равулизумаба для лечения детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией), профиль безопасности был сходен с таковым, наблюдавшимся у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, а также у детей и взрослых пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Наиболее часто возникавшими (>20% пациентов) побочными эффектами были инфекция верхних дыхательных путей, анемия, абдоминальная боль и головная боль. В таблице 18 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥10% среди детей, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-PNH-304.

Таблица 18

Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у ≥10% детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-PNH-304

¹Групповой термин включает анемию и железодефицитную анемию.

²Групповой термин включает назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, орофарингеальную боль и вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Приведенные ниже данные отражают экспозицию равулизумаба у 58 взрослых пациентов и 16 детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию равулизумабом в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования в рамках исследований с одной группой. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, о которых сообщалось у ≥20% пациентов, получавших терапию равулизумабом, были инфекция верхних дыхательных путей, диарея, тошнота, рвота, головная боль, АГ и пирексия. В таблицах 19, 20 и 21 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥10% среди пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию равулизумабом в рамках исследований. О возникновении серьезных побочных эффектов сообщалось у 42 (57%) пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию равулизумабом. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами, о которых сообщалось более чем у 2 (2,7%) пациентов, получавших терапию равулизумабом, были АГ, пневмония и абдоминальная боль. Во время исследования ALXN1210-aHUS-311 4 пациента умерли. Причиной наступления смерти у 2 пациентов был сепсис и у 1 пациента — внутричерепное кровоизлияние. У 4-го пациента, исключенного из исследования после установления диагноза гемолитико-уремического синдрома, вызванного шига-токсином, продуцируемым E. coli, смерть наступила по причине предсуществовавшего до начала лечения тромбоза артерий головного мозга.

Таблица 19

Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у ≥10% пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-aHUS-311

¹Групповой термин включает назофарингит, фарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, ринит, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, риновирусную инфекцию, вирусный фарингит, ринорею и орофарингеальную боль.

²Групповой термин включает гастроэнтерит, желудочно-кишечную инфекцию, инфекционный энтероколит, инфекционный колит и энтероколит.

³Оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций, версия 5.0 (CTCAE, v 5.0).

Клинически значимые побочные эффекты включают вирусный тонзиллит (у <10% пациентов) и инфузионные реакции (у 3% пациентов).

Таблица 20

Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у ≥10% пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-aHUS-312

¹Групповой термин включает назофарингит, фарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, ринит, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, риновирусную инфекцию, вирусный фарингит, ринорею и орофарингеальную боль.

²Оценивалась в соответствии с CTCAE, v 5.0.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, включают вирусную инфекцию.

Таблица 21

Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у ≥10% детей в возрасте от рождения до 16 лет с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-aHUS-312

¹Групповой термин включает назофарингит, фарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, ринит, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей, риновирусную инфекцию, вирусный фарингит, ринорею и орофарингеальную боль.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, включают вирусную инфекцию.

Генерализованная миастения gravis

Безопасность применения равулизумаба оценивали у 175 взрослых пациентов с генерализованной миастенией gravis, включая 169 пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу равулизумаба, 142 пациентов с продолжительностью экспозиции не менее 6 месяцев, и 95 пациентов с продолжительностью экспозиции не менее 12 мес (см. Клинические исследования). В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ALXN1210-MG-306 наиболее часто возникавшими (≥10% пациентов) побочными эффектами при применении равулизумаба были диарея и инфекция верхних дыхательных путей. В таблице 22 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥5% и с более высокой частотой чем при применении плацебо. О возникновении серьезных побочных эффектов сообщалось у 20 (23%) пациентов с генерализованной миастенией gravis, получавших терапию равулизумабом, и у 14 (16%) пациентов в группе плацебо. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами, о которых сообщалось по крайней мере у 8 (9%) пациентов, получавших терапию равулизумабом, и у 4 (4%) пациентов в группе плацебо, были инфекции (см. «Меры предосторожности»). Из этих случаев развития инфекций 1 случай пневмонии, вызванной инфекцией COVID-19 и выявленной у пациента, получавшего терапию равулизумабом, привел к летальному исходу, и еще 1 случай развития инфекции привел к прекращению терапии равулизумабом.

Таблица 22

Побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой ≥5% и с более высокой частотой чем при применении плацебо у взрослых пациентов с генерализованной миастенией gravis, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-MG-306

Заболевание спектра оптиконевромиелита

Безопасность применения равулизумаба оценивали у 58 взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита, получивших по крайней мере 1 дозу равулизумаба (см. Клинические исследования). В ходе открытого многоцентрового исследования ALXN1210-NMO-307 наиболее часто возникавшими (≥10% пациентов) побочными эффектами при применении равулизумаба были инфекция COVID-19, головная боль, боль в спине, инфекция мочевыводящих путей и артралгия.

В таблице 23 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались с частотой ≥5% у пациентов, получавших терапию равулизумабом. О возникновении серьезных побочных эффектов сообщалось у 8 (13,8%) пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита, получавших терапию равулизумабом.

Таблица 23

Побочные эффекты, о возникновении которых сообщалось у ≥5% взрослых пациентов с заболеванием спектра оптиконевромиелита, получавших терапию равулизумабом в рамках исследования ALXN1210-NMO-307

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения равулизумаба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием равулизумаба.

Побочные эффекты, данные о которых получены из спонтанных сообщений в пострегистрационный период:

- анафилаксия (см. «Меры предосторожности»);

- случаи холестатического или смешанного поражения печени с повышением активности ферментов печени в сыворотке крови и уровня билирубина наблюдались у взрослых пациентов и детей с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших терапию другим ингибитором компонента С5 комплемента. Подобные события наблюдались в течение 3–27 дней после начала лечения. Медиана времени до возвращения к показателям исходного уровня составляла приблизительно 3 нед.

Обменное переливание плазмы, плазмаферез или применение Ig для в/в введения

Проведение обменного переливания плазмы, плазмафереза или в/в введение Ig одновременно с применением равулизумаба может снижать концентрацию равулизумаба в сыворотке крови и потребовать введения дополнительной дозы равулизумаба.

Блокаторы неонатальных Fc-рецепторов

Применение равулизумаба одновременно с блокаторами неонатальных Fc-рецепторов (например, эфаргатимодом) может приводить к снижению показателей системной экспозиции и эффективности равулизумаба. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет признаков снижения эффективности равулизумаба.

Нет данных.

Тяжелые менингококковые инфекции

Применение ингибитора комплемента равулизумаба повышает восприимчивость пациентов к тяжелым, угрожающим жизни или приводящим к летальному исходу инфекциям, вызванным менингококковыми бактериями (септицемия и/или менингит) любой серологической группы, включая негруппируемые штаммы. Развитие угрожающей жизни и приводящей к летальному исходу менингококковой инфекции наблюдалось как у вакцинированных, так и у невакцинированных пациентов, получавших терапию ингибиторами комплемента. Противопоказано начинать терапию равулизумабом у пациентов с неподдающейся лечению тяжелой инфекцией, вызванной Neisseria meningitidis.

Необходимо провести полную или повторную вакцинацию против менингококковой инфекции (серологических групп A, C, W, Y и B) по крайней мере за 2 нед до введения первой дозы равулизумаба в соответствии с текущими рекомендациями ACIP (консультативный комитет по иммунизации) для пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента. Ревакцинацию пациентов следует проводить в соответствии с рекомендациями ACIP с учетом продолжительности терапии равулизумабом. Следует обратить внимание на то, что рекомендуемый ACIP график проведения вакцинации у пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента, отличается от графика, указанного в инструкции по медицинскому применению вакцины. Если неотложная терапия равулизумабом показана пациенту, у которого не была своевременно проведена вакцинация против менингококковой инфекции в соответствии с рекомендациями ACIP, необходимо провести антибактериальную профилактику и как можно скорее ввести менингококковую вакцину. Рассматривались различные варианты продолжительности и схемы проведения антибактериальной профилактики, но оптимальные продолжительность и схема проведения профилактики, а также их эффективность у невакцинированных или вакцинированных пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента, включая равулизумаб, не изучались. Преимущества и риски терапии равулизумабом, а также преимущества и риски проведения антибактериальной профилактики у невакцинированных или вакцинированных пациентов, должны быть сопоставлены с известными рисками развития тяжелых инфекций, вызванных Neisseria meningitidis.

Вакцинация не исключает риск развития менингококковой инфекции, несмотря на выработку антител после вакцинации.

Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет выявления ранних признаков и симптомов менингококковой инфекции, и при подозрении на инфекцию незамедлительно проводить обследование. Следует проинформировать пациентов о подобных признаках и симптомах и о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при их появлении. Лечение установленной инфекции нужно начинать как можно скорее. Менингококковая инфекция может быстро развиться до жизнеугрожающей или фатальной, если ее вовремя не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии равулизумабом у пациентов, получающих лечение по поводу тяжелой менингококковой инфекции, в зависимости от рисков, связанных с временным прекращением терапии при лечении основного заболевания пациента.

В связи с риском развития тяжелой менингококковой инфекции применение равулизумаба доступно только в рамках ограничений в соответствии с программой REMS (стратегия оценки и снижения рисков).

Другие инфекции

Сообщалось о развитии тяжелых инфекций, вызванных Neisseria spp. (отличными от Neisseria meningitidis), включая диссеминированные гонококковые инфекции.

Равулизумаб блокирует терминальный каскад активации комплемента; поэтому у пациентов может быть повышена восприимчивость к инфекциям, особенно к вызываемым инкапсулированными бактериями, таким как инфекции, вызванные Neisseria meningitidis, а также Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и, в меньшей степени Neisseria gonorrhoeae. Дети, получающие терапию равулизумабом, могут подвергаться повышенному риску развития тяжелых инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b. Для профилактики развития инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b, следует проводить вакцинацию в соответствии с рекомендациями ACIP. Пациенты, получающие терапию равулизумабом, подвергаются повышенному риску развития инфекций, вызванных этими микроорганизмами, даже если у них вырабатываются антитела после вакцинации.

Мониторинг проявлений заболевания после прекращения терапии равулизумабом

Прекращение терапии равулизумабом при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии. После прекращения терапии равулизумабом необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов гемолиза, выявляемых по повышению активности ЛДГ наряду с внезапным уменьшением размера клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии или снижением уровня Hb, или повторным появлением таких симптомов, как повышенная утомляемость, гемоглобинурия, абдоминальная боль, чувство нехватки воздуха (одышка), большие/серьезные неблагоприятные сосудистые события (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. Любого пациента, прекратившего терапию равулизумабом, необходимо наблюдать в течение по крайней мере 16 нед для выявления признаков гемолиза и других реакций. Если признаки и симптомы гемолиза, включая повышение активности ЛДГ, появляются после прекращения терапии равулизумабом, следует рассмотреть возможность возобновления такой терапии.

Прекращение терапии равулизумабом при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома. Продолжительность терапии равулизумабом при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома должна составлять не менее 6 мес. Ввиду гетерогенной природы состояний атипичного гемолитико-уремического синдрома и факторов риска конкретного пациента, возможность продолжения терапии после начальных 6 мес должна определяться индивидуально.

Какие-либо специфические данные о прекращении терапии равулизумабом отсутствуют.

После прекращения терапии равулизумабом следует в течение по крайней мере 12 мес наблюдать пациентов на предмет появления клинических симптомов и лабораторных признаков осложнений тромботической микроангиопатии.

Осложнения тромботической микроангиопатии после прекращения терапии могут быть выявлены, если наблюдаются какие-либо из следующих признаков:

- клинические симптомы тромботической микроангиопатии, которые включают изменения психического статуса, судороги, стенокардию, одышку, тромбоз или повышение АД;

- одновременно наблюдаются по крайней мере 2 из следующих лабораторных признаков, результаты которых должны быть подтверждены повторным измерением с интервалом в 28 дней без перерыва:

1) снижение количества тромбоцитов на ≥25% по сравнению с показателем на исходном уровне или с наибольшим показателем количества тромбоцитов в ходе терапии равулизумабом;

2) повышение уровня креатинина в сыворотке крови на ≥25% по сравнению с показателем на исходном уровне или минимальным показателем в ходе терапии равулизумабом;

3) повышение активности ЛДГ в сыворотке крови на ≥25% по сравнению с показателем на исходном уровне или минимальным показателем в ходе терапии равулизумабом.

Если осложнения тромботической микроангиопатии возникают после прекращения терапии равулизумабом, следует рассмотреть возможность возобновления терапии равулизумабом или проведения соответствующих поддерживающих мер в отношении конкретных органов.

Лечение тромбоэмболических осложнений

Эффект отмены антикоагулянтной терапии во время применения равулизумаба не установлен. Поэтому применение равулизумаба не должно изменять режим антикоагулянтной терапии.

Инфузионные реакции

Применение равулизумаба может привести к возникновению системных инфузионных реакций, включая анафилаксию (см. «Побочные действия») и реакции гиперчувствительности. В ходе клинических исследований развитие инфузионных реакций наблюдалось приблизительно у 1–7% пациентов, получавших терапию равулизумабом (см. «Побочные действия»). Такие реакции включали боль в пояснице, абдоминальную боль, мышечные спазмы, резкое снижение АД, повышение АД, озноб, дискомфорт в конечностях, лекарственную гиперчувствительность (аллергическая реакция) и дисгевзию. Подобные реакции не требовали прекращения терапии равулизумабом. В случае появления признаков сердечно-сосудистой нестабильности или дыхательной недостаточности инфузию равулизумаба следует прекратить и начать проведение соответствующих поддерживающих мер.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения равулизумаба для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии установлены у детей в возрасте 1 мес и старше. Применение равулизумаба по этому показанию подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов, а также дополнительными фармакокинетическими данными и данными по эффективности и безопасности, полученными у детей и подростков в возрасте от 9 до 17 лет (см. «Побочные действия» и «Фармакология», Клинические исследования). Профили безопасности и эффективности равулизумаба при лечении детей и взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, по-видимому, сходны. Применение равулизумаба у детей с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в возрасте младше 9 лет и с массой тела <30 кг основано на экстраполяции фармакокинетических/фармакодинамических данных, а также на данных по эффективности и безопасности, полученных в ходе клинических исследований по применению равулизумаба для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома и пароксизмальной ночной гемоглобинурии (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения равулизумаба для лечения атипичного гемолитико-уремического синдрома установлены у детей в возрасте 1 мес и старше. Применение равулизумаба по этому показанию подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов, а также дополнительными фармакокинетическими данными и данными по эффективности и безопасности, полученными у детей и подростков в возрасте от 10 мес до <17 лет. Профили безопасности и эффективности равулизумаба при лечении атипичного гемолитико-уремического синдрома, по-видимому, сходны у детей и взрослых пациентов (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения равулизумаба для лечения генерализованной миастении gravis или заболевания спектра оптиконевромиелита у детей не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования по применению равулизумаба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше (58 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, 9 — с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, 54 — с генерализованной миастенией gravis и 7 — с заболеванием спектра оптиконевромиелита), чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами.

rxlist.com, 2026.