Леналидомид (Lenalidomidum)

Содержание

Структурная формула

Русское название

Леналидомид

Английское название

Lenalidomide

Латинское название вещества Леналидомид

Lenalidomidum (род. Lenalidomidi)

(RS)-3-(4-Амино-1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)пиперидин-2,6-дион

Брутто формула

C₁₃H₁₃N₃O₃

Код CAS

191732-72-6

Леналидомид представляет собой твердый порошок от почти белого до бледно-желтого цвета.

Леналидомид растворим в смесях органический растворитель/вода, а также в буферных водных растворителях. Леналидомид лучше растворяется в органических растворителях и растворах с низким pH. Растворимость была значительно ниже в менее кислых буферах.

Леналидомид имеет в своей структуре асимметрический атом углерода, поэтому может существовать в виде двух оптически активных форм S(−) и R(+), и представляет собой рацемическую смесь (производится в виде рацемической смеси) с чистым оптическим вращением, равным нулю.

Молекулярная масса: 259,3.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида до конца не установлен, однако выявлен ряд механизмов действия, которые влияют на раковые клетки и их микроокружение.

Леналидомид увеличивает экспрессию Hb эритроидными клетками; ингибирует пролиферацию некоторых гемопоэтических опухолевых клеток (включая опухолевые клетки с делециями хромосомы 5 или без нее и опухолевые клетки множественной миеломы); увеличивает количество и активность Т-клеток и клеток-естественных киллеров (естественных клеток-киллеров); ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов; ингибирует выработку (продукцию) провоспалительных цитокинов (например, ФНО-α и ИЛ-6) моноцитами.

Фармакодинамика

У здоровых добровольцев прием многократных доз леналидомида оказывал влияние на иммунный ответ. Максимальная доза составляла 200 мг/сут. Дозы принимались 1 раз в день утром в 1-й и 8-й день и 2 раза в день в дни со 2-го по 7-й включительно. Статистически значимое дозозависимое снижение количества CD4 и CD8 клеток в крови наблюдалось, начиная с 4-го дня. Для количества CD4 клеток величина снижения была относительно постоянной (приблизительно 300/мм³) на 4-й, 6-й и 8-й день, при этом значения приближались к 433/мм³. Снижение среднего количества CD8 клеток достигало 242/мм³ на 8-й день, при этом их уровень оставался значительно ниже исходного значения при оценке после окончания исследования.

Электрокардиография

Для изучения влияния леналидомида в дозах 10 и 50 мг на параметры ЭКГ у здоровых добровольцев мужского пола (n=52) было проведено рандомизированное двойное слепое контролируемое активным препаратом сравнения и плацебо перекрестное исследование однократной дозы, включающее 4 фазы (периода). Леналидомид при применении в однократной дозе 10 и 50 мг не оказывал влияния на интервал QTcF, продолжительность QRS, интервал PR или ЧСС в зависимости от лечения.

Миелодиспластический синдром

Лечение леналидомидом пациентов с миелодиспластическим синдромом связано с апоптозом диспластических клеток в костном мозге этих пациентов. Влияет ли длительная терапия леналидомидом на количество CD4 и CD8 клеток у пациентов с миелодиспластическим синдромом, пока неизвестно.

Множественная миелома

Лечение леналидомидом пациентов с множественной миеломой связано с индукцией антипролиферативных эффектов и апоптоза в клетках злокачественной миеломы за счет прямого противоопухолевого действия, изменения микроокружения костного мозга и иммуномодуляции.

Фармакокинетика

Фармакокинетику леналидомида оценивали в ходе простого слепого плацебо-контролируемого исследования возрастающей однократной пероральной дозы (см. таблицу 1). Однократные пероральные дозы 5, 20, 50, 100, 200 и 400 мг принимались натощак. В исследовании приняли участие 19 здоровых добровольцев, завершили исследование — 15.

Таблица 1.

Сводка фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев мужского пола. Среднегеометрические величины

Официальных исследований биодоступности у человека не проводилось.

Фармакокинетику леналидомида оценивали у пациентов с миелодиспластическим синдромом, которые получали однократную дозу 10 мг или многократные дозы леналидомида (см. таблицу 2).

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры леналидомида у пациентов с миелодиспластическим синдромом

NA = не применимо (not applicable)/нет данных (not available).

Среднегеометрические (CV%) значения (величины) представлены для всех параметров;

AUC₅ = AUC от нуля до 5 ч;

T_1/2,z = конечный T_1/2.

Абсорбция

После перорального приема здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 0,625–1,5 ч после приема. Одновременный применение леналидомида с пищей не изменяет степень абсорбции (AUC), но снижает C_max в плазме крови на 36%. Фармакокинетическое распределение леналидомида имеет линейный характер. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Многократный прием в рекомендованном режиме дозирования не приводит к кумуляции леналидомида.

После приема однократной пероральной дозы 10 мг пациентами с миелодиспластическим синдромом с низкой или промежуточной–1-й категорией риска леналидомид быстро всасывается, а C_max достигается приблизительно через 1 ч после приема. Кумуляции леналидомида в плазме крови при многократном приеме в дозе 10 мг/сут не происходит. Средняя экспозиция (AUC_∞) у пациентов с миелодиспластическим синдромом приблизительно на 57% выше, чем у здоровых добровольцев мужского пола, что, возможно, связано со снижением функции почек, ассоциированным с течением (стадией) миелодиспластического синдрома и вторичным к увеличению возраста в данной популяции пациентов. У 2 пациентов с 30 ≤Cl креатинина<50 мл/мин 5-часовая экспозиция (AUC) на 14-й день увеличилась более чем на 70% по сравнению с пациентами с Cl креатинина >80 мл/мин.

У пациентов с множественной миеломой достижение C_max в плазме крови наблюдалось через 0,5–4,0 ч после приема дозы как в 1-й, так и на 28-й день. Значения AUC и C_max увеличиваются пропорционально дозе после однократного и многократного приема. Экспозиция (AUC) у пациентов с множественной миеломой была на 57% выше, чем у здоровых добровольцев мужского пола.

Распределение

In vitro связь (¹⁴C)-леналидомида с белками плазмы крови составляет приблизительно 23–29%.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема в дозе 25 мг/сут. Леналидомид не обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема.

Метаболизм

Леналидомид не является субстратом печеночных метаболических ферментов in vitro. Неизмененный леналидомид является преобладающим циркулирующим компонентом in vivo у человека. Было идентифицировано 2 метаболита — гидроксиленалидомид и N-ацетилленалидомид, каждый из которых составляет менее 5% от концентрации (уровня) исходного вещества в циркуляции.

По результатам исследования in vitro метаболизма в печени человека (liver preparations) леналидомид не подвергается окислительному (цитохром P450) или конъюгативному метаболизму. Неферментативный гидролиз леналидомида происходит в водной среде и плазме. in vitro леналидомид не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома P450, что позволяет предположить, что клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами цитохрома P450 маловероятны.

Выведение

У здоровых добровольцев приблизительно 2/3 леналидомида выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс превышает СКФ, поэтому активная секреция может вносить определенный вклад в общую почечную экскрецию леналидомида. Леналидомид является слабым субстратом, но не ингибитором P-gp, что позволяет предположить, что взаимодействие леналидомида с субстратами и ингибиторами P-gp маловероятно.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом выведение с мочой неизмененного леналидомида через 24 ч после приема составляет в среднем около 65% от принятой дозы.

В рекомендуемых дозах (от 5 до 25 мг/сут) T_1/2 из плазмы крови составляет около 3 ч у здоровых добровольцев и от 3 до 5 ч у пациентов с множественной миеломой или миелодиспластическим синдромом.

Особые группы пациентов

Дети. Информация по фармакокинетическим данным (параметрам) у пациентов младше 18 лет отсутствует.

Пожилой возраст. Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетических параметров леналидомида у пациентов пожилого возраста не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные (параметры) пациентов от 39 до 85 лет, из которых 40,8% были старше 65 лет, показал, что возраст не оказывает влияния на распределение леналидомида.

Пол. По результатам популяционного фармакокинетического анализа объединенного набора фармакокинетических данных (параметров) 147 пациентов (мужчины/женщины, 102/45), пол не оказывает влияния на фармакокинетику леналидомида.

Раса. По результатам фармакокинетических исследований клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах леналидомида у пациентов азиатского происхождения по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы, не выявлено.

Печеночная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ включал пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (n=16, общий билирубин от >1,0 до ≤1,5×ВГН или АСТ>ВГН) и показал, что печеночная недостаточность легкой степени тяжести не оказывает влияния на распределение леналидомида. Данные по пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика леналидомида изучалась у пациентов с почечной недостаточностью, обусловленной незлокачественными причинами (заболеваниями). В данном исследовании 5 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина — 56–74 мл/мин), 6 пациентов — с нарушением средней степени тяжести (Cl креатинина — 33–46 мл/мин), 6 пациентов — с нарушением тяжелой степени (Cl креатинина — 17–29 мл/мин) и 6 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, получили однократную пероральную дозу 25 мг леналидомида. В качестве контрольной группы сравнения 7 здоровых добровольцев сходного возрастного диапазона с нормальной функцией почек (Cl креатинина — 83–145 мл/мин) также получили однократную пероральную дозу 25 мг леналидомида. Фармакокинетические параметры леналидомида были сходными у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести и здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести наблюдалось 3-кратное увеличение T_1/2 и снижение клиренса до 75% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, T_1/2 увеличивался приблизительно в 4,5 раза, а клиренс снижался на 80% по сравнению со здоровыми добровольцами. Приблизительно 30% леналидомида выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа.

Средняя AUC_∞ была увеличена на 137, 274 и 372% у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с таковой у объединенной группы пациентов с нормальной функцией почек и с нарушениями легкой степени тяжести (n=12). Почечная недостаточность не оказывала влияния на абсорбцию леналидомида при пероральном приеме (C_max и T_max).

После приема однократной дозы 10 мг леналидомида у пациентов с миелодиспластическим синдромом с нарушением функции почек легкой степени тяжести экспозиция леналидомида (AUC_∞) увеличивалась на 55%, а кажущийся общий клиренс уменьшался на 35% по сравнению с показателями, которые наблюдались у пациентов с миелодиспластическим синдромом с нормальной функцией почек. У 2 пациентов с миелодиспластическим синдромом с нарушением функции почек средней степени тяжести экспозиция леналидомида после приема многократных доз увеличивалась в большей степени, по сравнению с пациентами с миелодиспластическим синдромом с нормальной функцией почек (C_max увеличивалась на 41–51%, а AUC_∞ — на 74–95%), в то время как почечный клиренс снижался на 65–92%. Для пациентов с миелодиспластическим синдромом с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция начальной дозы.

Клиническая фармакокинетика

Фармакокинетический профиль леналидомида оценивали у пациентов европеоидной расы, пациентов азиатского происхождения (японцев и китайцев) с ранее леченой множественной миеломой (см. таблицу 3).

Таблица 3.

Фармакокинетические параметры однократной дозы леналидомида у пациентов с ранее леченой множественной миеломой

Медианное значение (минимум–максимум) представлено для T_max, а среднегеометрические величины (CV%) — для других параметров. Включены только пациенты с аналогичной функцией почек (Cl креатинина >60 мл/мин).

AUC_∞ — AUC от нулевого момента времени, экстраполированная на бесконечность.

^a AUC_∞ и C_max нормированы на уровень при приеме 25 мг.