Энкорафениб (Encorafenibum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Энкорафениб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Энкорафениб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Энкорафениб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Энкорафениб

Энкорафениб является ингибитором киназы.

Энкорафениб представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. В водной среде энкорафениб мало растворим при pH 1, очень мало растворим при pH 2 и нерастворим при pH 3 и выше.

Молекулярная масса: 540 Да.

Механизм действия

Энкорафениб является ингибитором киназы, мишенями действия которого являются BRAF V600E, а также BRAF и CRAF дикого типа in vitro в бесклеточных системах со значениями IC₅₀ 0,35, 0,47 и 0,3 нМ соответственно. Мутации в гене BRAF, такие как BRAF V600E, приводят к конститутивной активации киназ BRAF, которые могут стимулировать рост опухолевых клеток. In vitro энкорафениб также способен связываться с другими киназами, включая JNK1, JNK2, JNK3, LIMK1, LIMK2, MEK4 и STK36, и снижать связывание лигандов с этими киназами при клинически достижимых концентрациях (≤0,9 мкМ).

In vitro энкорафениб ингибировал рост линий опухолевых клеток, экспрессирующих мутации BRAF V600 E, D и K. У мышей, которым были имплантированы опухолевые клетки, экспрессирующие мутацию BRAF V600E, энкорафениб индуцировал регрессию опухоли, ассоциированную с подавлением сигнального пути RAF/MEK/ERK.

Энкорафениб и биниметиниб действуют на две разные киназы в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK. По сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба приводило к большей антипролиферативной активности in vitro в клеточных линиях, положительных по наличию мутаций BRAF, и большей противоопухолевой активности в отношении ингибирования роста опухоли в исследованиях на моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутацию BRAF V600E, на мышах. Кроме того, при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба замедлялось развитие резистентности в мышиных моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутацию BRAF V600E, по сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ. В мышиной модели с ксенотрансплантатом опухоли, полученной от пациента с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба привело к большей противоопухолевой активности по сравнению с монотерапией биниметинибом в отношении ингибирования роста опухоли. Также при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба наблюдалось увеличение периода задержки роста опухоли после прекращения дозирования по сравнению с монотерапией каким-либо из ДВ.

При колоректальном раке, положительном по наличию мутации BRAF, индукция активации сигнального пути MAPK, опосредованного EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor; рецептор эпидермального фактора роста), оказалась механизмом возникновения резистентности к ингибиторам BRAF. На доклинических моделях было показано, что комбинации ингибитора BRAF и ЛС, мишенями которых являются EGFR, преодолевают этот механизм резистентности. В мышиной модели колоректального рака, положительного по наличию мутации BRAF V600E, при одновременном применении энкорафениба и цетуксимаба наблюдался больший противоопухолевый эффект по сравнению с таковым при монотерапии каким-либо из этих ДВ.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Специального исследования по оценке способности энкорафениба удлинять интервал QT не проводилось. Применение энкорафениба ассоциируется с дозозависимым удлинением интервала QTc. Согласно результатам анализа основной тенденции QTc в ходе исследования с участием взрослых пациентов с меланомой, получавших терапию энкорафенибом в рекомендуемой дозе в комбинации с биниметинибом, наибольшее среднее (90% ДИ) изменение интервала QTcF (интервал, скорректированный по формуле Fredericia) от исходного значения (ΔQTcF) составляло 18 мс (диапазон: от 14 до 22 мс) (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль энкорафениба изучали у здоровых добровольцев и пациентов с сóлидными опухолями, включая распространенную и неоперабельную или метастатическую меланому кожи, положительную по наличию мутаций BRAF V600E или V600K, а также метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E.

После применения однократной дозы показатели системной экспозиции энкорафениба демонстрировали дозопропорциональную зависимость в диапазоне доз от 50 до 700 мг (составляющих приблизительно от 0,1 до 1,6 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг). После применения по схеме 1 раз/сут показатели системной экспозиции энкорафениба были ниже по сравнению с пропорциональными дозе в диапазоне доз от 50 до 800 мг (составляющих приблизительно от 0,1 до 1,8 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг). Равновесное состояние достигалось в течение 15 дней, при этом показатели экспозиции были на 50% ниже по сравнению с таковыми в 1-й день; межиндивидуальная вариабельность (коэффициент вариации %) показателей AUC варьировала от 12% до 69%.

Всасывание

Медиана показателей T_max энкорафениба составляет 2 ч. Всасывается не менее 86% от дозы.

Влияние приема пищи. После приема однократной дозы энкорафениба 100 мг (составляющей приблизительно 0,2 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг) с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (содержащей примерно 150 Кал из белков, 350 Кал из углеводов и 500 Кал из жиров) средние показатели C_max энкорафениба снижались на 36%, а влияния на показатели AUC не наблюдалось.

Распределение

Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) кажущегося V_d составляет 164 л (70%). In vitro связывание энкорафениба с белками (сыворотки крови) составляет 86%. Отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,58.

Элиминация

Средний показатель (коэффициент вариации %) конечного T_1/2 энкорафениба составляет 3,5 ч (17%), а показатель кажущегося клиренса (CL/F) — 14 л/ч (54%) в 1-й день, и увеличивается до 32 л/ч (59%) в равновесном состоянии при применении в максимальной рекомендуемой дозе 450 мг.

Метаболизм. Энкорафениб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (83%) и в меньшей степени — при участии изоферментов CYP2C19 (16%) и CYP2D6 (1%).

Выведение. После приема однократной дозы 100 мг меченного радиоактивным изотопом энкорафениба 47% (5% в неизмененном виде) от принятой дозы выводилось с калом и 47% (2% в неизмененном виде) — с мочой.

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба в зависимости от возраста (диапазон: от 19 до 94 лет), пола, массы тела (диапазон: от 34 до 168 кг), печеночной недостаточности легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточности легкой или средней (Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин) степени тяжести не наблюдалось. Влияние расовой или этнической принадлежности, печеночной недостаточности средней или тяжелой (класс B или C по классификации Чайлд-Пью) степени и почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетический профиль энкорафениба не изучалось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение позаконазола (сильного ингибитора изофермента CYP3A4) или дилтиазема (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) с однократной дозой энкорафениба 50 мг (составляющей приблизительно 0,1 от максимальной рекомендуемой дозы 450 мг) приводило к повышению показателей AUC энкорафениба в 3 и 2 раза соответственно, а показателей C_max — на 68% и 45% соответственно.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. Влияние сильного индуктора изофермента CYP3A4 на показатели экспозиции энкорафениба не изучалось (см. «Взаимодействие»).

Умеренные индукторы изофермента CYP3A4. Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с модафинилом, умеренным индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателей AUC и C_max энкорафениба в равновесном состоянии на 24% и 20% соответственно по сравнению с таковыми при применении энкорафениба в качестве монотерапии.

Влияние энкорафениба на субстраты изофермента CYP3A4. Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с однократной дозой мидазолама 2 мг, чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателей AUC и C_max мидазолама на 82% и 74% соответственно по сравнению с таковыми при применении мидазолама в дозе 2 мг в качестве монотерапии.

Влияние энкорафениба на другие субстраты ферментов цитохрома P450. При многократном применении комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут не наблюдалось какого-либо клинически значимого влияния на показатели экспозиции субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

Ингибиторы протонной помпы. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба при одновременном применении с рабепразолом не наблюдалось.

Биниметиниб. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле биниметиниба (субстрата УДФ-ГТ1A1) при одновременном применении с энкорафенибом (ингибитором УДФ-ГТ1A1) не наблюдалось.

Цетуксимаб. Каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле энкорафениба или цетуксимаба при одновременном применении энкорафениба в рекомендуемой дозе 300 мг с цетуксимабом не наблюдалось.

Системы транспортеров. Многократное применение комбинации энкорафениба в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут с однократной дозой розувастатина (чувствительного субстрата транспортеров OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) проводило к повышению показателей C_max и AUC розувастатина в 2,7 и в 1,6 раза соответственно.

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450/УДФ-ГТ. Энкорафениб является обратимым ингибитором УДФ-ГТ 1A1.

Системы транспортеров. Энкорафениб является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP, MRP2 (Multidrug resistance-associated protein 2; белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью), полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP1B1, OATP1B3) или транспортера органических катионов (OCT1) при клинически значимых концентрациях его в плазме крови.

Энкорафениб является ингибитором P-gp, BCRP, OCT2, транспортера органических анионов (OAT1, OAT3), OATP1B1 и OATP1B3, но не является ингибитором OCT1 или MRP2 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

Неблагоприятные гистопатологические изменения в виде гиперплазии и гиперкератоза наблюдались в желудке крыс в ходе исследований продолжительностью 4 и 13 нед при применении энкорафениба в дозах 20 мг/кг/сут (приблизительно в 14 раз превышающих показатели экспозиции у человека при применении в терапевтической дозе 450 мг, на основании показателей AUC) или выше.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала энкорафениба не проводилось.

Энкорафениб не продемонстрировал признаков генотоксичности в тестах на выявление обратных бактериальных мутаций, на выявление хромосомных аберраций в клетках млекопитающих или микроядерном тесте на клетках костного мозга у крыс.

Каких-либо специальных исследований влияния энкорафениба на фертильность на животных не проводилось. В ходе исследования общей токсичности, проведенного на крысах, наблюдались снижение массы семенников и придатков семенников, дегенерация канальцев семенников и олигоспермия придатков семенников при дозах, приблизительно в 13 раз превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 450 мг, на основании показателей AUC. В ходе исследований токсического действия на обезьянах-приматах какого-либо влияния на репродуктивные органы у особей обоего пола не наблюдалось.

Клинические исследования

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K

Применение энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования COLUMBUS (NCT01909453). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь неоперабельную или метастатическую меланому, положительную по наличию мутации BRAF V600E или V600K, выявленную с помощью теста bioMerieux THxID™-BRAF (одобренного FDA). Допускалось, чтобы пациенты получали адъювантную иммунотерапию и 1 курс предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного местнораспространенного или метастатического заболевания. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами BRAF или MEK, к участию в исследовании не допускались. Рандомизация была стратифицирована по стадии рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b по сравнению с IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по раку (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (классификация по системе TNM), показателю общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group,Восточная кооперативная онкологическая группа) (0 по сравнению с 1) и наличию в анамнезе предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного или метастатического заболевания («есть» по сравнению с «нет»).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в отношении терапии энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут в комбинации с биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут (энкорафениб в комбинации с биниметинибом), энкорафенибом в дозе 300 мг 1 раз/сут или вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной дозировки (энкорафениба в дозе 450 мг в комбинации с биниметинибом в дозе 45 мг).

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (Progression-Free Survival, PFS), на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR), при сравнении комбинированной терапии энкорафенибом и биниметинибом с терапией вемурафенибом. Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость, а также частота объективного ответа и продолжительность ответа на основании данных централизованной оценки.

В общей сложности было рандомизировано 577 пациентов: 192 — в группу терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, 194 — в группу монотерапии энкорафенибом и 191 — в группу монотерапии вемурафенибом. Среди 383 пациентов, рандомизированных в группы терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом или вемурафенибом, медиана возраста составляла 56 лет (диапазон: от 20 до 89 лет); 59% пациентов были мужского пола; 91% пациентов были европеоидами; у 72% пациентов на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0. Метастатическую форму заболевания имели 95% пациентов, 65% — стадию IVM1c, а 4% пациентов ранее получали терапию антителами анти-CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1. 28% пациентов на исходном уровне имели повышенную активность ЛДГ в сыворотке крови; 45% пациентов имели на исходном уровне ≥3 пораженных опухолью органов, а 3% — имели метастазы в головном мозге. По результатам централизованного тестирования, опухоли 100% пациентов были положительными по наличию мутаций BRAF: 88% — с мутацией BRAF V600E, 11% — с мутацией BRAF V600K и <1% — имели обе мутации.

Терапия энкорафенибом в комбинации с биниметинибом продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования COLUMBUS

¹Оценивалось с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на следующие факторы стратификации: стадию рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b по сравнению с IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по раку (AJCC) и показатель общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1).

²Логарифмический ранговый критерий с поправкой на те же факторы стратификации.

³На основании даты окончания сбора данных через 82,4 мес после даты проведения анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания.

Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E — применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6

Применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования BREAKWATER CRC (NCT04607421). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E, выявленной с использованием набора реагентов для полимеразной цепной реакции Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ. Другими ключевыми критериями включения в исследование являлись: отсутствие предшествующей системной терапии по поводу метастатической формы заболевания; отсутствие предшествующей терапии любым селективным ингибитором BRAF или ингибитором EGFR; отсутствие опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MicroSatellite Instability-High, MSI-H) или с дефицитом репарации неспаренных оснований (MisMatch Repair (system) deficient, dMMR), за исключением случаев, когда пациент не соответствовал критериям для получения терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа; отсутствие опухоли, положительной по наличию мутации RAS, или с неизвестным статусом мутации RAS; а также показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1) и географическому региону (США/Канада по сравнению со странами Европы и по сравнению с остальными странами мира).

Пациенты были первоначально рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп лечения, а затем — в соотношении 1:1 после досрочного завершения лечения в рамках исследования в группе терапии энкорафенибом + цетуксимабом (158 пациентов):

- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м², в виде в/в инфузии, 1 раз/2 нед (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом);

- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м², в виде в/в инфузии, 1 раз/2 нед и режимом химиотерапии mFOLFOX6 1 раз/2 нед (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом + mFOLFOX6);

- режим химиотерапии mFOLFOX6 (1 раз/2 нед) или FOLFOXIRI (1 раз/2 нед), или CAPOX (1 раз/3 нед), каждый в комбинации с бевацизумабом или без него (вводят согласно рекомендациям в инструкции по медицинскому применению). Режим химиотерапии mFOLFOX6 включал оксалиплатин в дозе 85 мг/м², кальция фолинат в дозе 400 мг/м², 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² в/в болюсно, с последующей непрерывной в/в инфузией 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46–48 ч; режим химиотерапии CAPOX включал оксалиплатин в дозе 130 мг/м² в виде в/в инфузии и капецитабин (в виде таблеток) в дозе 1000 мг/м², перорально, 2 раза/сут с 1-го по 14-й день; режим химиотерапии FOLFOXIRI включал иринотекан в дозе 165 мг/м², оксалиплатин в дозе 85 мг/м², кальция фолинат в дозе 400 мг/м², 5-фторурацил в дозе 2400 или 3200 мг/м² (в соответствии с местными стандартами лечения) в виде непрерывной в/в инфузии в течение 46–48 ч.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, появления признаков неприемлемой токсичности, отзыва информированного согласия, невозможности последующего наблюдения по причине отсутствия контакта с пациентом или наступления смерти. Ниже приведены только результаты применения одобренной схемы лечения (терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6).

Основным показателем эффективности являлась подтвержденная частота объективного ответа на основании данных BICR, который оценивали у первых 110 пациентов, рандомизированных в каждую из групп лечения. Дополнительным показателем эффективности являлась продолжительность ответа на основании данных BICR.

В общей сложности 236 пациентов были рандомизированы в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом + mFOLFOX6, а 243 — в контрольную группу. Среди этих пациентов медиана возраста составляла 61 год; 50% пациентов были женского пола; 60% пациентов были европеоидами, 37% — азиатского происхождения, 0,4% — смешанного происхождения, 0,2% — негроидами или афроамериканского происхождения; у 2,5% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось. 12% пациентов были представителями испанского или латиноамериканского происхождения, 81% — не являлись представителями испанского или латиноамериканского происхождения; у 7% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось. На исходном уровне у 54% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0.

Терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателю частоты объективного ответа по сравнению с терапией активным веществом сравнения. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования BREAKWATER CRC

NE = не поддается оценке.

¹Стратифицировано по показателю общего состояния по шкале ECOGи географическому региону. Рассчитано с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля; проверено при уровне значимости a=0,001 (односторонний критерий).

Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E

Применение энкорафениба в комбинации с цетуксимабом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования BEACON CRC (NCT02928224). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E, выявленной с использованием набора реагентов для полимеразной цепной реакции Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ, прогрессирующий после проведения 1 или 2 курсов предшествующей терапии. Другими ключевыми критериями включения в исследование являлись: отсутствие предшествующей терапии ингибиторами RAF, MEK или EGFR; возможность назначения цетуксимаба в соответствии с местными рекомендациями по применению ЛС в зависимости от статуса мутации RAS в опухоли; показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1. Рандомизация была стратифицирована по показателю общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1), наличию в анамнезе предшествующей терапии иринотеканом («есть» по сравнению с «нет») и применения препаратов цетуксимаба (лицензированных в США по сравнению с одобренными к применению в ЕС).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из следующих групп лечения:

- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом);

- терапия энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут в комбинации с биниметинибом и цетуксимабом;

- терапия иринотеканом в комбинации с цетуксимабом или режим химиотерапии FOLFIRI в комбинации с цетуксимабом (контрольная группа).

Начальная доза цетуксимаба для всех пациентов составляла 400 мг/м², в/в, затем — по 250 мг/м² 1 раз/нед.

Пациенты в контрольной группе получали терапию цетуксимабом в комбинации с иринотеканом в дозе 180 мг/м², в/в, в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла или с режимом химиотерапии FOLFIRI (в/в, иринотекан в дозе 180 мг/м² в 1-й и 15-й день; фолиниевая кислота (в виде фолината кальция) в дозе 400 мг/м² в 1-й и 15-й день; затем фторурацил в дозе 400 мг/м², в/в болюсно, в 1-й и 15-й день, с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м²/сут в течение 2 дней).

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной схемы лечения (терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом).

Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость. Дополнительные показатели эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания, общую частоту ответа и продолжительность ответа на основании данных BICR. Показатели общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания оценивали у всех рандомизированных пациентов. Показатели общей частоты ответа и продолжительности ответа оценивали у подгруппы, состоящей из первых 220 пациентов, включенных в рандомизированную часть исследования в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом и контрольную группу.

В общей сложности 220 пациентов были рандомизированы в группу терапии энкорафенибом + цетуксимабом, а 221 — в контрольную группу. Среди этих 441 пациента медиана возраста составляла 61 год; 53% пациентов были женского пола; 80% пациентов были европеоидами, 15% — азиатского происхождения; у 5% пациентов была другая расово-этническая принадлежность или о ней не сообщалось. 4% пациентов были испанского или латиноамериканского происхождения, 90% — не были испанского или латиноамериканского происхождения; у 6% пациентов о расово-этническом происхождении не сообщалось, или оно не было установлено. У 50% пациентов на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0; 1 курс предшествующей терапии получили 66% пациентов, а 34% — 2 курса; 93% пациентов ранее получали терапию оксалиплатином, а 52% — иринотеканом.

Терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом продемонстрировала статистически значимое улучшение по показателям общей выживаемости, общей частоты ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией активным веществом сравнения. Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования BEACON CRC

NR = не достигнуто.

¹Стратифицировано по показателю общего состояния по шкале ECOG, производителю цетуксимаба (лицензирован в США по сравнению с одобренным к применению в ЕС) и предшествующему применению иринотекана на момент рандомизации.

²Рассчитано с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

³Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; проверено при уровне значимости a=0,0084.

⁴Группа терапии энкорафенибом + цетуксимабом (n=113) и контрольная группа (n=107).

⁵Рассчитано с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля; проверено при уровне значимости a=0,05.

⁶Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; проверено при уровне значимости a=0,0234.

Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E

Применение энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали в ходе открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования PHAROS (NCT03915951), проведенного с участием пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E. Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, имели подтвержденный результатами гистологического исследования диагноз метастатического немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600E, ранее не получавшие лечения или получившие 1 курс системной терапии по поводу метастатической формы заболевания (режим химиотерапии, содержащий препараты платины, и/или анти-PD-1/PD-L1-терапию); были в возрасте 18 лет или старше; имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1; имели измеряемые опухолевые очаги, определяемые в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей версии 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, v 1.1; RECIST, v 1.1). Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами BRAF или MEK, к участию в исследовании не допускались.

Пациенты получали терапию энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут и биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности. Основными показателями эффективности являлись частота объективного ответа, определяемая в соответствии с критериями RECIST, v1.1, и продолжительность ответа на основании оценки независимого наблюдательного комитета (Independent Review Committee, IRC).

В выборке для оценки эффективности статус наличия мутации BRAF V600E определялся с помощью проспективного тестирования образцов тканей опухоли (78% пациентов) или крови (22% пациентов). Из 98 пациентов с мутацией BRAF V600E 6 пациентов были включены в исследование на основании результатов теста FoundationOne CDx образцов тканей опухоли. Из оставшихся 92 пациентов, включенных в исследование на основании результатов локального тестирования, у 68 пациентов положительный статус по наличию мутации BRAF V600E в образцах тканей опухоли был ретроспективно подтвержден с помощью теста FoundationOne CDx (образцов тканей опухоли). Оставшиеся пациенты по результатам теста FoundationOne CDx (образцов тканей опухоли) имели либо отрицательный статус по наличию мутации BRAF V600E (n=5), либо статус «не поддающиеся оценке результаты» (n=19). Кроме того, образцы плазмы крови 81 из 98 пациентов были ретроспективно оценены с помощью теста FoundationOne Liquid CDx. Из этих 81 пациента, на основании результатов теста FoundationOne Liquid CDx, у 48 пациентов был подтвержден положительный статус по наличию мутации BRAF V600E, а у 33 пациентов результаты теста показали отрицательный статус по наличию мутации BRAF V600E. Оставшиеся 17 образцов на основании результатов теста FoundationOne Liquid CDx получили статус «не поддающиеся оценке результаты».

Выборка для оценки эффективности применения включала 59 пациентов, ранее не получавших лечения, и 39 пациентов, ранее получавших лечение. Среди этих 98 пациентов медиана возраста составляла 70 лет (диапазон: от 47 до 86 лет); 53% пациентов были женского пола; 88% пациентов были европеоидами, 7% — азиатского происхождения, 3% — негроидами или афроамериканского происхождения и 1% — американскими индейцами или коренными жителями Аляски; 99% пациентов не были испанского или латиноамериканского происхождения; 13% пациентов являлись курящими в настоящее время и 57% — курили в прошлом; у 73% пациентов показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 1; у 97% пациентов была аденокарцинома. Все пациенты имели метастатическую форму заболевания, а у 8% на исходном уровне были метастазы в головном мозге.

Результаты по эффективности среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования PHAROS

¹На основании оценки независимого наблюдательного комитета (ICR).

²На основании наблюдаемой продолжительности ответа.

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K

Энкорафениб в комбинации с биниметинибом показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, выявленной с помощью одобренного FDA теста.

Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E

Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста.

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Энкорафениб в комбинации с цетуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста, ранее получавших лечение.

Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E

Энкорафениб в комбинации с биниметинибом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста.

Ограничения по применению

Энкорафениб не показан для лечения пациентов с меланомой, колоректальным раком или немелкоклеточным раком легких при отсутствии мутаций гена BRAF (с геном BRAF дикого типа) (см. «Меры предосторожности»).

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Исходя из механизма действия, энкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). Доступные клинические данные о применении энкорафениба в период беременности отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных энкорафениб приводил к нарушениям в развитии эмбриона и плода у крыс и кроликов, а также вызывал выкидыши у кроликов при дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 26 раз (у крыс) и 178 раз (у кроликов) превышающих таковые у человека при терапевтической дозе 450 мг, при отсутствии однозначных данных о воздействии энкорафениба при более низких дозах (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Данные, полученные на животных. В ходе исследований репродуктивной токсичности введение энкорафениба крысам в период органогенеза приводило к возникновению токсичности для самок, снижению массы тела плодов и повышению частоты общих изменений скелета при дозе 20 мг/кг/сут (приблизительно в 26 раз превышающей показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой терапевтической дозе 450 мг 1 раз/сут). У беременных кроликов введение энкорафениба в период органогенеза приводило к возникновению токсичности для самок, снижению массы тела плодов, повышению частоты общих изменений скелета и увеличению постимплантационных потерь, включая полную потерю беременности, при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 178 раз превышающей показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой терапевтической дозе 450 мг 1 раз/сут). Хотя формальных исследований по оценке проникновения через плаценту не проводилось, показатели экспозиции энкорафениба в плазме крови плодов у крыс и кроликов составляли до 1,7% и 0,8% соответственно от таковых у самок.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии энкорафениба или его метаболитов в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов на энкорафениб у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Энкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии энкорафенибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см. Беременность).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы. Пациенткам следует рекомендовать использование негормональных методов контрацепции, поскольку энкорафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов (см. «Взаимодействие»).

Бесплодие (мужчины). На основании результатов, полученных у самцов крыс при дозах, приблизительно в 13 раз превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 450 мг (на основании показателей AUC), применение энкорафениба может оказывать негативное влияние на фертильность у самцов (см. Доклиническая токсикология).

Следующие побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- новые первичные злокачественные новообразования;

- промоция опухоли при опухолях с геном BRAF дикого типа;

- кардиомиопатия;

- гепатотоксичность;

- кровотечения/кровоизлияния;

- увеит;

- удлинение интервала QT;

- токсичность для эмбриона/плода;

- риски, ассоциированные с применением энкорафениба в качестве монотерапии;

- риски, ассоциированные с проведением комбинированной терапии.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K. Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали у 192 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, положительной по наличию мутаций BRAF V600, которые получали терапию энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в комбинации с биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в рамках рандомизированного открытого, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования COLUMBUS.

Из исследования COLUMBUS (см. Клинические исследования) были исключены пациенты с анамнезом синдрома Жильбера, отклонениями от нормы показателей ФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности экспозиции составляла 11,8 мес для пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, и 6,2 мес для пациентов, получавших терапию вемурафенибом.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, были повышенная утомляемость, тошнота, рвота, абдоминальная боль и артралгия.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии энкорафенибом, наблюдались у 30% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (7%), рвота (7%) и пирексия (4%).

Побочными эффектами, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 14% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; наиболее частыми побочными эффектами были артралгия (2%), повышенная утомляемость (2%) и тошнота (2%).

У 5% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательной отмене терапии энкорафенибом; наиболее частыми побочными эффектами были кровотечения/кровоизлияния у 2% и головная боль у 1% пациентов.

В таблицах 5 и 6 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования COLUMBUS. Дизайн исследования COLUMBUS не был разработан для демонстрации статистически значимой разницы в показателях частоты возникновения побочных эффектов между терапией энкорафенибом в комбинации с биниметинибом и терапией вемурафенибом в отношении каких-либо отдельных побочных эффектов, перечисленных в таблице 5.

Таблица 5

Побочные эффекты¹, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследования COLUMBUS

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версии 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.03; NCI CTCAE, v 4.03).

²Побочные эффекты 4-й степени тяжести ограничивались повышенной утомляемостью (n=1), кожным зудом (n=1) и кожной сыпью (n=1) в группе терапии энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

³Термин представляет собой совокупность нескольких связанных предпочтительных терминов.

При применении энкорафениба в качестве монотерапии повышается риск возникновения отдельных побочных эффектов по сравнению с таковым при применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом. У пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом в дозе 300 мг, перорально, 1 раз/сут, следующие побочные эффекты наблюдались с более высокой частотой (≥5%) по сравнению с таковой у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (51% по сравнению с 7%), гиперкератоз (57% по сравнению с 23%), сухость кожи (38% по сравнению с 16%), эритема (16% по сравнению с 7%), кожная сыпь (41% по сравнению с 22%), алопеция (56% по сравнению с 14%), кожный зуд (31% по сравнению с 13%), артралгия (44% по сравнению с 26%), миопатия (33% по сравнению с 23%), боль в спине (15% по сравнению с 9%), дисгевзия (13% по сравнению с 6%) и акнеподобный дерматит (8% по сравнению с 3%).

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включали следующие.

Со стороны нервной системы: парез лицевого нерва.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: панникулит, фоточувствительность.

Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность.

Таблица 6

Отклонения от нормы лабораторных показателей¹ (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследования COLUMBUS

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E — терапия энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6. Безопасность применения энкорафениба в дозе 300 мг 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (в дозе 500 мг/м² 1 раз/2 нед) и режимом химиотерапии mFOLFOX6 оценивали у 231 пациента с метастатическим колоректальным раком положительным по наличию мутации BRAF V600E в ходе рандомизированного открытого, контролируемого по активному веществу сравнения, исследования BREAKWATER (см. Клинические исследования).

Из исследования BREAKWATER были исключены пациенты с панкреатитом, лептоменингеальной болезнью (лептоменингеальным канцероматозом), хроническим воспалительным заболеванием кишечника, требующим медицинского вмешательства, а также с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, застойной сердечной недостаточностью ≥II класса по классификации NYHA, удлиненным интервалом QTcF (≥480 мс), синдромом удлиненного интервала QT в анамнезе) и активными инфекционными заболеваниями.

Среди пациентов, получавших терапию энкорафенибом, продолжительность экспозиции составляла 6 мес или более у 54% и 1 год или более — у 18% пациентов.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у >3% пациентов, включали кишечную непроходимость и пирексию (по 3,5% для каждого побочного эффекта).

Перфорация ЖКТ, возникновение которой привело к летальному исходу, наблюдалась у 0,9% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.

Окончательное прекращение терапии энкорафенибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 12% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии энкорафенибом у ≥1% пациентов, включали повышение активности липазы.

Временное прекращение терапии энкорафенибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 57% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых потребовало временного прекращения терапии у ≥5% пациентов, включали снижение количества нейтрофилов, пирексию и анемию.

Снижение дозы энкорафениба по причине возникновения побочных эффектов произошло у 22% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба у ≥2% пациентов, включали повышение активности липазы, тошноту и рвоту.

Наиболее часто возникавшими (≥25% пациентов) побочными эффектами на энкорафениб при его применении в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 были периферическая невропатия, тошнота, повышенная утомляемость, кожная сыпь, диарея, снижение аппетита, рвота, кровотечение/кровоизлияние, абдоминальная боль и пирексия.

Наиболее часто возникавшими (≥10% пациентов) отклонениями от нормы лабораторных показателей 3-й или 4-й степени тяжести на энкорафениб при его применении в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 были повышение активности липазы, снижение количества нейтрофилов, снижение уровня Hb, снижение количества лейкоцитов и повышение уровня глюкозы.

В таблицах 7 и 8 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования BREAKWATER.

Таблица 7

Побочные эффекты¹, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 в рамках исследования BREAKWATER

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²Термин представляет собой совокупность нескольких связанных терминов.

Таблица 8

Отклонения от нормы лабораторных показателей¹ (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥20% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 в рамках исследования BREAKWATER

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 220 до 227 в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E. Безопасность применения энкорафениба в дозе 300 мг 1 раз/сут в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м², затем — по 250 мг/м² 1 раз/нед) оценивали у 216 пациентов с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутации BRAF V600E в ходе рандомизированного открытого, контролируемого активным веществом сравнения, исследования BEACON CRC.

Из исследования BEACON CRC (см. Клинические исследования) были исключены пациенты с анамнезом синдрома Жильбера, отклонениями от нормы показателей ФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности экспозиции составляла 4,4 мес для пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, и 1,6 мес для пациентов, получавших терапию цетуксимабом в комбинации либо с иринотеканом, либо с режимом химиотерапии FOLFIRI (инфузионная терапия: 5-фторурацил/фолиниевая кислота (в виде фолината кальция)/иринотекан).

Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, были повышенная утомляемость, тошнота, диарея, акнеподобный дерматит, абдоминальная боль, снижение аппетита, артралгия и кожная сыпь.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии энкорафенибом, наблюдались у 33% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; наиболее частыми побочными эффектами были рвота (4%), повышенная утомляемость (4%), тошнота (4%), пирексия (3%) и диарея (3%).

Побочными эффектами, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 9% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; наиболее частыми побочными эффектами были повышенная утомляемость (2%), артралгия (2%) и периферическая невропатия (2%).

У 10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательной отмене терапии энкорафенибом. Ни один из побочных эффектов, потребовавших окончательного прекращения терапии энкорафенибом, не наблюдалась более чем у 1 пациента (>0,5%).

В таблицах 9 и 10 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования BEACON CRC.

Таблица 9

Побочные эффекты¹, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом в рамках исследования BEACON CRC

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²Побочные эффекты 4–5-й степени тяжести в группе терапии энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом ограничивались кровотечением/кровоизлиянием 5-й степени тяжести (n=1).

³Термин представляет собой совокупность нескольких связанных предпочтительных терминов.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, включали следующие.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Таблица 10

Отклонения от нормы лабораторных показателей¹ (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом в рамках исследования BEACON CRC

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²На основании количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением, полученным в ходе исследования.

Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E. Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом оценивали у 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAFV600E, получавших терапию энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в комбинации с биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в ходе открытого несравнительного (с одной группой) исследования PHAROS.

Из исследования PHAROS (см. Клинические исследования) были исключены пациенты с отклонениями от нормы показателей ФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности терапии энкорафенибом и биниметинибом составляла 9,2 и 8,4 мес соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию энкорафенибом, были повышенная утомляемость, тошнота, диарея, костно-мышечная боль, рвота, абдоминальная боль, нарушения зрения, запор, одышка, кожная сыпь и кашель.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии энкорафенибом, наблюдались у 59% пациентов, принимавших энкорафениб; наиболее частыми побочными эффектами (≥5% пациентов) были диарея (17%); тошнота (13%); костно-мышечная боль, повышенная утомляемость (по 8% для каждого побочного эффекта); повышение активности АСТ (7%); повышение активности АЛТ, анемия, кровотечение/кровоизлияние, рвота (по 6% для каждого побочного эффекта); и острое поражение почек (5%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к снижению дозы энкорафениба, наблюдались у 30% пациентов, принимавших энкорафениб; наиболее частыми побочными эффектами (≥5% пациентов) были диарея, тошнота (по 8% для каждого побочного эффекта); повышение активности АСТ и повышенная утомляемость (по 5% для каждого побочного эффекта).

В общей сложности у 16% пациентов, получавших терапию энкорафенибом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии энкорафенибом; наиболее частыми побочными эффектами (≥2% пациентов) были диарея, костно-мышечная боль (по 3,1% для каждого побочного эффекта); повышенная утомляемость, кожная сыпь, тошнота, нарушения зрения и рвота (по 2% для каждого побочного эффекта). Ни один из других побочных эффектов, потребовавших окончательного прекращения терапии энкорафенибом, не наблюдался более чем у 1 пациента.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Серьезными побочными эффекты, наблюдавшимися у ≥2% пациентов, были кровотечение/кровоизлияние (6%); диарея (4,1%); анемия, одышка, пневмония (по 3,1% для каждого побочного эффекта); аритмия, инфекция, связанная с использованием какого-либо устройства, отеки, инфаркт миокарда и плевральный выпот (по 2% для каждого побочного эффекта).

Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2% пациентов, получавших терапию энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в комбинации с биниметинибом, включая внутричерепное кровоизлияние и инфаркт миокарда (по 1% для каждого побочного эффекта).

В таблицах 11 и 12 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования PHAROS.

Таблица 11

Побочные эффекты¹, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследования PHAROS

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²Наблюдался один побочный эффект 5-й степени тяжести — кровоизлияние/кровотечение.

³Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению.

⁴Отеки включают периферический отек, генерализованный отек, отечность, местный отек, отек лица.

⁵Диарея включает диарею, колит.

⁶Абдоминальная боль включает абдоминальную боль, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области.

⁷Нарушения зрения включают затуманивание зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, снижение остроты зрения, фотопсию.

⁸Костно-мышечная боль включает боль в спине, артралгию, боль в конечностях, миалгию, костно-мышечную боль в области грудной клетки, экстракардиальную боль в области грудной клетки, боль в шее.

⁹Кожная сыпь включает кожную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, акнеподобный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, экзему, шелушение кожи.

¹⁰Кожный зуд включает кожный зуд, генитальный зуд.

¹¹Одышка включает одышку, одышку при физической нагрузке.

¹²Кашель включает: кашель, продуктивный кашель.

¹³Головокружение включает: головокружение, нарушение равновесия.

¹⁴Кровотечения/кровоизлияния включают анальное кровотечение, гемоторакс, желудочно-кишечное кровотечение, гематохезию, гематурию, кровохарканье, внутричерепное кровоизлияние, гифему, кровотечение из тонкой кишки, кровотечение в верхних отделах ЖКТ, вагинальное кровотечение.

¹⁵Дисфункция левого желудочка/кардиомиопатия включают снижение фракции выброса, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включали следующие.

Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, дисгевзия, парез (паралич) лицевого нерва.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперкератоз, эритема, фоточувствительность.

Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность (непереносимость).

Таблица 12

Отклонения от нормы лабораторных показателей¹ (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках исследования PHAROS

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²На основании количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением, полученным в ходе исследования.

Влияние других ЛС на энкорафениб

Сильные или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение энкорафениба с сильным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 повышает концентрацию энкорафениба в плазме крови (см. «Фармакология»), что может приводить к усилению побочных эффектов на энкорафениб. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая грейпфрутовый сок. Если одновременного применения избежать невозможно, следует снизить дозу энкорафениба.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение энкорафениба с сильным индуктором изофермента CYP3A4 может снижать концентрацию энкорафениба в плазме крови (см. «Фармакология»), что может привести к снижению эффективность энкорафениба. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с сильными индукторами изофермента CYP3A4.

Влияние энкорафениба на другие ЛС

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A4. Энкорафениб в равновесном состоянии является сильным индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение с энкорафенибом может снижать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (включая гормональные контрацептивы) (см. «Фармакология»), что может привести к снижению эффективности этих субстратов. Следует избегать одновременного применения энкорафениба с субстратами изофермента CYP3A4, снижение концентрации которых в плазме крови может привести к снижению их эффективности. Если одновременного применения избежать невозможно, следует обратиться к рекомендациям, приведенным в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС, содержащего субстрат изофермента CYP3A4.

Субстраты OATP1B1, OATP1B3 или BCRP. Одновременное применение энкорафениба с субстратами OATP1B1, OATP1B3 или BCRP может привести к повышению концентрации этих субстратов и усилению их токсичности. При проведении комбинированной терапии необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов повышенной экспозиции и рассмотреть возможность коррекции дозы этих субстратов (см. «Фармакология»).

ЛС, удлиняющие интервал QT

Применение энкорафениба ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QTc (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения энкорафениба с ЛС, удлиняющими интервал QT/QTc.

Поскольку энкорафениб на 86% связывается с белками плазмы крови, проведения гемодиализа для лечения передозировки энкорафениба, вероятно, будет неэффективно.

Перорально.

Режим дозирования

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K, или метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E: рекомендуемая доза энкорафениба (в виде капсул) составляет 450 мг (6 капсул по 75 мг), принимаемая перорально 1 раз/сут, в комбинации с биниметинибом; лечение проводят до прогрессирования заболевания или возникновения признаков неприемлемой токсичности. Информацию по рекомендуемому режиму дозирования биниметиниба см. в инструкции по медицинскому применению биниметиниба.

Метастатический колоректальный рак, положительный по наличию мутации BRAF V600E: рекомендуемая доза энкорафениба (в виде капсул) составляет 300 мг (4 капсулы по 75 мг), принимаемая перорально 1 раз/сут, в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6, применяемых 2 раза/нед (см. Клинические исследования), или в комбинации с цетуксимабом, применяемым 1 раз/нед (см. Клинические исследования); лечение проводят до прогрессирования заболевания или возникновения признаков неприемлемой токсичности.

Новые первичные злокачественные новообразования

Возникновение новых первичных злокачественных новообразований, кожных и некожных, наблюдалось у пациентов, получавших терапию ингибиторами BRAF, и может наблюдаться при применении энкорафениба.

Злокачественные новообразования кожи. В ходе исследования COLUMBUS возникновение плоскоклеточного рака кожи, включая кератоакантому, наблюдалось у 2,6%, а базальноклеточного рака — у 1,6% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Медиана периода времени до первого проявления (до появления первых признаков) плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы составляла 5,8 мес (диапазон: от 1 до 9 мес) (см. «Побочные действия»).

Среди пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом, возникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 8%, базальноклеточного рака — у 1%, а новой первичной меланомы — у 5% пациентов.

В ходе исследования BEACON CRC возникновение плоскоклеточного рака кожи/кератоакантомы наблюдалось у 1,4% пациентов с колоректальным раком, а возникновение новой первичной меланомы — у 1,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом.

В ходе исследования PHAROS возникновение плоскоклеточного рака кожи и папилломы кожи наблюдалось у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

В ходе исследования BREAKWATER возникновение папилломы кожи наблюдалось у 2,6%, базальноклеточного рака — у 1,3%, плоскоклеточного рака кожи — у 0,9%, кератоакантомы — у 0,4% и злокачественной меланомы in situ — у 0,4% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.

Дерматологическое обследование пациентов следует проводить до начала терапии, 1 раз/2 мес во время терапии и в течение до 6 мес после ее окончания. Лечение подозрительных новообразований кожи необходимо проводить путем их иссечения и дерматопатологического исследования. При возникновении новых первичных злокачественных новообразований кожи изменение дозы не рекомендуется.

Некожные злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, применение энкорафениба может способствовать развитию злокачественных новообразований, ассоциированных с активацией RAS посредством мутаций или других механизмов. Необходимо наблюдать пациентов, получающих терапию энкорафенибом, на предмет развития признаков и симптомов не кожных злокачественных новообразований. Применение энкорафениба следует прекратить при возникновении не кожных злокачественных новообразований, положительных по наличию мутации RAS.

Промоция опухоли при опухолях с геном BRAF дикого типа

Результаты экспериментов in vitro продемонстрировали парадоксальную активацию сигнальных путей MAP-киназы и повышенную пролиферацию клеток в клетках с BRAF дикого типа, подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF. Перед началом терапии энкорафенибом необходимо подтвердить положительный статус по наличию мутации BRAF V600E или V600K.

Кардиомиопатия

Кардиомиопатия, проявляющаяся дисфункцией левого желудочка, связанной с симптоматическим или бессимптомным снижением фракции выброса, наблюдалась у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

В ходе исследования COLUMBUS признаки кардиомиопатии (снижение показателя ФВЛЖ ниже значений институциональной НГН с абсолютным снижением показателя ФВЛЖ на ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии) наблюдались у 7% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени тяжести развилась у 1,6% пациентов. Медиана периода времени до возникновения первого эпизода дисфункции левого желудочка (любой степени тяжести) у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 3,6 мес (диапазон: от 0 до 21 мес). Кардиомиопатия разрешилась у 87% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

В ходе исследования PHAROS признаки кардиомиопатии (снижение показателя ФВЛЖ ниже значений институциональной НГН с абсолютным снижением показателя ФВЛЖ на ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии) наблюдались у 11% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени тяжести развилась у 1% пациентов. Кардиомиопатия разрешилась у 82% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

Оценку фракции выброса с помощью эхокардиограммы или MUGA-сканирования следует проводить до начала терапии, через 1 мес после начала терапии и затем каждые 2–3 мес во время терапии. Безопасность применения энкорафениба в комбинации с биниметинибом у пациентов с исходным показателем фракции выброса менее 50% или ниже значений институциональной НГН, не установлена. Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения терапии энкорафенибом.

В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия») следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.

Гепатотоксичность

При применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом может развиться гепатотоксичность.

В ходе исследования COLUMBUS частота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 6% для показателей активности АЛТ, 2,6% — для показателей активности АСТ и 0,5% — для показателей активности ЩФ.

В ходе исследования PHAROS частота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 10%, 9% и 3,2% для показателей активности АСТ, АЛТ и ЩФ соответственно.

В ходе исследования BREAKWATER частота повышения до 3-й или 4-й степени тяжести биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6, составляла 2,2%, 1,3% и 0,9% для показателей активности ЩФ, АЛТ и АСТ соответственно.

Контроль биохимических показателей функции печени следует проводить до начала терапии энкорафенибом, ежемесячно во время терапии и по клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.

Кровотечения/кровоизлияния

В ходе исследования COLUMBUS кровоизлияния/кровотечения произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом; кровоизлияния/кровотечения 3-й или более высокой степени тяжести произошли у 3,2% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были желудочно-кишечные кровотечения, включая ректальное кровотечение (4,2%), гематохезию (3,1%) и геморроидальное кровотечение (1%). Фатальное внутричерепное кровоизлияние при появлении новых или прогрессирующих метастатических очагов в головном мозге произошло у 1,6% пациентов.

В ходе исследования BEACON CRC кровотечения/кровоизлияния произошли у 19% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом; кровотечения/кровоизлияния 3-й или более высокой степени тяжести наблюдались у 1,9% пациентов, включая фатальное желудочно-кишечное кровотечение у 0,5% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были носовое кровотечение (6,9%), гематохезия (2,3%) и ректальное кровотечение (2,3%).

В ходе исследования PHAROS кровоизлияния/кровотечения произошли у 12% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, включая фатальное внутричерепное кровоизлияние (1%); кровоизлияния/кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести произошли у 4,1% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были анальное кровотечение и гемоторакс (по 2% для каждого побочного эффекта).

В ходе исследования BREAKWATER кровотечения/кровоизлияния произошли у 30% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6; кровотечения/кровоизлияния 3-й или 4-й степени тяжести произошли у 3% пациентов.

В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.

Увеит

У пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, сообщалось о случаях возникновения увеита, включая ирит и иридоциклит.

В ходе исследования COLUMBUS частота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 4%.

В ходе исследования PHAROS частота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, составляла 1%.

Оценку симптомов со стороны органа зрения следует проводить во время каждого визита к врачу. Офтальмологическое обследование следует проводить регулярно через равные промежутки времени, как с целью выявления новых эпизодов или ухудшения течения предсуществующих эпизодов нарушения зрения, так и для наблюдения за течением новых или сохраняющихся офтальмологических нарушений. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом.

Удлинение интервала QT

У некоторых пациентов применение энкорафениба ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QTc (см. «Фармакология»).

В ходе исследования COLUMBUS увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 0,5% (1/192) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

В ходе исследования PHAROS увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 2,1% (2/95) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом.

В ходе исследования BREAKWATER увеличение интервала QTcF до >500 мс наблюдалось у 3,6% (8/222) пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6.

Следует наблюдать пациентов с предсуществующим удлинением интервала QT или подвергающихся значимому риску его развития, включая пациентов с диагностированным синдромом удлинения интервала QT, клинически значимыми брадиаритмиями, тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью, а также пациентов, получающих терапию другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT. Коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии необходимо проводить до начала и во время терапии энкорафенибом. При интервале QTc >500 мс следует временно прекратить применение, снизить дозу или окончательно прекратить терапию энкорафенибом (см. «Побочные действия»).

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия, энкорафениб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности. Введение энкорафениба приводило к нарушениям в развитии эмбриона и плода у крыс и кроликов, а также вызывало выкидыши у кроликов при дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 26 раз (у крыс) и 178 раз (у кроликов) превышающих таковые у человека при терапевтической дозе 450 мг, при отсутствии однозначных данных о воздействии энкорафениба при более низких дозах.

Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные негормональные методы контрацепции, поскольку энкорафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, во время терапии энкорафенибом и в течение 2 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Риски, ассоциированные с применением энкорафениба в качестве монотерапии

Применение энкорафениба в качестве монотерапии ассоциировано с повышенным риском развития некоторых побочных эффектов по сравнению с таковым при применении энкорафениба в комбинации с биниметинибом. В ходе исследования COLUMBUS дерматологические реакции 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались у 21% пациентов, получавших монотерапию энкорафенибом, по сравнению с 2% пациентов, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом (см. «Побочные действия»).

В случае, если применение биниметиниба временно или окончательно прекращено, следует снизить дозу энкорафениба в соответствии с рекомендациями по применению.

Риски, ассоциированные с проведением комбинированной терапии

Энкорафениб показан к применению в составе следующих схем лечения: в комбинации с биниметинибом, в комбинации с цетуксимабом или в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6. Дополнительную информацию о рисках, связанных с проведением комбинированной терапии, см. в инструкции по медицинскому применению биниметиниба, цетуксимаба и отдельных компонентов режима химиотерапии mFOLFOX6.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения энкорафениба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 690 пациентов с меланомой, положительной по наличию мутаций BRAF, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом в рамках многочисленных клинических исследований, 20% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет, а 8% — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования).

Из 231 пациента с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутации BRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6, 83 (36%) пациента были в возрасте 65 лет и старше, а 16 (7%) — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования).

Из 216 пациентов с метастатическим колоректальным раком, положительным по наличию мутации BRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с цетуксимабом, 62 (29%) пациента были в возрасте от 65 до 75 лет, а 20 (9%) — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования).

Из 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, получавших терапию энкорафенибом в комбинации с биниметинибом, 62 (63%) пациента были в возрасте 65 лет и старше, а 20 (20%) — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования).

Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности при применении комбинаций энкорафениба с биниметинибом, энкорафениба с цетуксимабом или энкорафениба с цетуксимабом и режимом химиотерапии mFOLFOX6 между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы энкорафениба не рекомендуется (см. «Фармакология»). Для пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести рекомендуемая доза энкорафениба не установлена.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин) коррекция дозы энкорафениба не рекомендуется (см. «Фармакология»). Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза энкорафениба не установлена.

rxlist.com, 2025.