Даникопан (Danicopanum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Даникопан
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Даникопан
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Даникопан
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Даникопан

Даникопан является низкомолекулярным ингибитором фактора D комплемента.

Даникопан представляет собой порошок от белого/почти белого до бледно-желтого цвета. В водных растворах даникопан считается мало растворимым при значениях pH 1,2 и нерастворимым при значениях pH от 4 до 7.

Молекулярная масса: 580,4 Да.

Механизм действия

Даникопан обратимо связывается с фактором D комплемента и селективно ингибирует альтернативный путь активации комплемента. Даникопан предотвращает расщепление фактора комплемента B на фрагменты Ba и Bb, которые требуются для образования C3-конвертазы (C3bBb) альтернативного пути, образования последующих эффекторов, включая опсонизацию фрагмента C3 и амплификацию терминального пути.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии внутрисосудистый гемолиз опосредуется терминальным мембраноатакующим комплексом, тогда как внесосудистому гемолизу способствует опсонизация фрагмента C3. Даникопан, действуя проксимально на альтернативный путь каскада комплемента, контролирует преимущественно внесосудистый гемолиз, опосредованный фрагментом C3, тогда как одновременное применение равулизумаба или экулизумаба будет поддерживать контроль над внутрисосудистым гемолизом, опосредованным мембраноатакующим комплексом.

Фармакодинамика

Даникопан ингибирует альтернативный путь системы комплемента, на что указывает снижение активности альтернативного пути в сыворотке крови ex vivo и концентрации Bb в плазме крови in vivo. Даникопан также снижает присоединение фрагмента C3 комплемента к циркулирующим эритроцитам у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получающих терапию равулизумабом или экулизумабом, одновременное применение даникопана в дозе от 150 мг 3 раза/сут до 200 мг 3 раза/сут подавляло активность альтернативного пути на >90%. Кроме того, концентрация Bb в плазме крови снижалась примерно на 50%, а доля циркулирующих эритроцитов при пароксизмальной ночной гемоглобинурии с заметным присоединением фрагмента C3 уменьшалась более чем на 50%.

Электрофизиология сердца

При применении однократной дозы даникопана 1200 мг, которая приводит приблизительно к 2-кратному повышению показателей C_max, достигаемых при применении в дозе 200 мг 3 раза/сут, не наблюдалось какого-либо клинически значимого удлинения интервала QTc.

Фармакокинетика

При применении в рекомендуемых дозах 150 или 200 мг 3 раза/сут медианные значения системной экспозиции даникопана в равновесном состоянии составляют соответственно 535 или 665 нг/мл для показателей C_max, ss и соответственно 8180 или 10200 нг·ч/мл для показателей AUC_24, ss.

Показатели экспозиции даникопана в равновесном состоянии, как правило, увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 150 мг 3 раза/сут до 200 мг 3 раза/сут. Показатели системной экспозиции даникопана достигают равновесного состояния примерно через 2 дня. При схеме приема 3 раза/сут ожидается приблизительно 2-кратная кумуляция показателей экспозиции даникопана в равновесном состоянии по сравнению с таковыми при приеме однократной дозы.

Всасывание

У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией после перорального приема даникопана в дозе 150 мг медиана показателей T_max составляет 3,7 ч.

Влияние приема пищи. При приеме даникопана (в виде таблеток) с пищей с высоким содержанием жиров показатели AUC и C_max даникопана были соответственно примерно на 25% и 93% выше по сравнению с таковыми при приеме натощак. Медиана показателей T_max была сопоставима при применении даникопана с пищей или натощак и составляла приблизительно 3,0 и 2,5 часа соответственно.

Распределение

Связывание даникопана с белками плазмы крови составляет от 91,5% до 94,3%. Даникопан в основном находится в плазме крови, отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,545. Кажущийся V_d для пациента с массой тела 75 кг составлял 395 л.

Элиминация

Средний показатель T_1/2 составляет 7,9 ч. Средний показатель кажущегося клиренса даникопана составляет 63 л/ч.

Метаболизм. Даникопан интенсивно метаболизируется (96%) посредством путей окисления, восстановления и гидролиза, причем основным путем элиминации является амидный гидролиз. Метаболизм путями, опосредованными изоферментами цитохрома P450, минимален.

Выведение. У людей после перорального приема однократной дозы 150 мг меченого ¹⁴C-даникопана 69% от общей радиоактивности (даникопан + метаболиты) выводилось с калом, а 25% — с мочой. Доля выводимого с калом и мочой даникопана в неизмененном виде составляла 3,57% и 0,48% от дозы соответственно.

Особые группы пациентов

Согласно результатам популяционной фармакокинетической оценки, каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетическом профиле даникопана в зависимости от пола, возраста (диапазон: от 16,9 до 82 лет) или расовой принадлежности (европеоиды и азиатского происхождения) не наблюдалось.

Почечная недостаточность.У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) после перорального приема даникопана в дозе 200 мг показатели экспозиции даникопана (AUC_0-inf) повышались на 52% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Каких-либо клинически значимых изменений показателей C_max и T_max не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) показатели C_max и AUC_0-inf даникопана снижались на 27% и 8% соответственно. Исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводилось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Влияние даникопана на фармакокинетический профиль других ЛС. Специальные клинические исследования лекарственного взаимодействия не выявили какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия с даникопаном как ингибитором или индуктором изофермента CYP2B6 (бупропион), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол), CYP3A4 (мидазолам), а также изоферментов УДФ-ГТ1A1 (UGT1A1) и УДФ-ГТ2B7 (UGT2B7) (микофеноловая кислота).

Субстраты BCRP: одновременное применение однократной пероральной дозы розувастатина 20 мг с даникопаном, принимаемым до достижения равновесного состояния (в дозе 200 мг 3 раза/сут в течение 4 дней), приводило к повышению показателей C_max и AUC_0-inf розувастатина в 3,3 и 2,2 раза соответственно.

Субстраты P-gp: одновременное применение однократной пероральной дозы фексофенадина 180 мг с даникопаном, принимаемым до достижения равновесного состояния (в дозе 150 мг 3 раза/сут в течение 4 дней), приводило к повышению показателей C_max и AUC_0-inf фексофенадина в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Одновременное применение однократной пероральной дозы такролимуса 2 мг с даникопаном, принимаемым до достижения равновесного состояния (в дозе 200 мг 3 раза/сут в течение 5 дней), приводило к повышению показателей C_max и AUC_0-inf такролимуса в 1,1 и 1,5 раза соответственно.

Влияние других ЛС на фармакокинетический профиль даникопана. Какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия при применении даникопана как являющегося объектом воздействия ЛС одновременно с антацидными ЛС (карбонатом кальция, гидроксидом алюминия/магния/симетиконом) или ингибитором протонной помпы (омепразолом) не наблюдалось.

Исследования in vitro

Преобладающим путем клиренса (выведения) даникопана является метаболизм, не связанный с изоферментами цитохрома P450. Минимальный вклад метаболизма при участии изоферментов CYP в гепатоцитах человека указывает на крайне низкую вероятность взаимодействия даникопана как являющегося объектом воздействия ЛС с другими ЛС, метаболизируемыми при участии изоферментов CYP.

Даникопан является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP, полипептида, транспортирующего органические анионы 1B1 или 1B3 (OATP1B1/OATP1B3). Даникопан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP2C9.

Даникопан является ингибитором BCRP и P-gp, но не является ингибитором транспортеров OATP1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов 1 и 3 (OAT1/OAT3), транспортера органических катионов 2 (OCT2) или транспортера множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2K (MATE1/MATE-2K).

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

Фототоксические реакции со стороны глаз наблюдалась у пигментированных крыс при показателях системной экспозиции, в 15 и 28 раз превышающих таковые у человека при МРДЧ (на основании показателей AUC и C_max соответственно). Поскольку предполагается, что даникопан накапливается в глазах, не следует исключать риск развития фототоксических реакций со стороны глаз у пациентов, получающих долговременную терапию даникопаном и подвергающихся воздействию прямого УФ-излучения в течение длительного времени. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Даникопан не проявлял признаков канцерогенного потенциала в ходе 6-месячного исследования канцерогенности на модели с мышами TgRasH2. Даникопан не проявлял признаков канцерогенного потенциала в ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при показателях экспозиции, в 15–23 раза превышающих таковые у человека при МРДЧ (на основании показателей AUC).

Мутагенность. Даникопан не проявлял признаков генотоксичности в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, in vitro в микроядерном тесте на лимфоцитах периферической крови человека или in vivo в микроядерном тесте на крысах.

Нарушение фертильности. В ходе исследования на кроликах наблюдалось снижение фертильности самцов и самок, а также снижение индексов копуляции (спаривания)/зачатия (оплодотворения) при средних показателях экспозиции, в 13 раз превышающих таковые у человека при МРДЧ (на основании показателей AUC).

Клинические исследования

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Эффективность применения даникопана у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и клинически значимым внесосудистым гемолизом оценивали в ходе мультирегионального рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ALXN2040-PNH-301 (NCT04469465). Клинически значимый внесосудистый гемолиз определялся как анемия (уровень Hb ≤9,5 г/дл) с абсолютным количеством ретикулоцитов ≥120×10⁹/л, с поддержкой трансфузионной терапией или без нее. В исследование были включены пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавшие терапию стандартными дозами равулизумаба или экулизумаба в течение по крайней мере 6 мес до включения в исследование.

Даникопан применяли перорально в дозе 150 мг 3 раза/сут с последующим повышением дозы до 200 мг 3 раза/сут в зависимости от клинического ответа.

Пациентам проводили вакцинацию против менингококковой инфекции до начала или во время терапии даникопаном, если не был подтвержден статус вакцинации в течение последних 3 лет.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии даникопаном или плацебо в течение 12 нед в качестве дополнения к фоновой терапии равулизумабом или экулизумабом. После 12-й нед все пациенты получали терапию даникопаном в комбинации с фоновой терапией равулизумабом или экулизумабом до 24-й нед. После 24-й нед пациенты могли перейти в долгосрочный дополнительный период исследования и продолжить терапию даникопаном в комбинации с фоновой терапией равулизумабом или экулизумабом.

Эффективность оценивали по изменению показателя уровня Hbот исходного уровня на 12-й нед. Другие показатели эффективности включали процент пациентов с повышением уровня Hb ≥2 г/дл на 12-й нед при отсутствии переливаний крови, процент пациентов, которым не переливали кровь в течение 12-недельного периода лечения, изменение по сравнению с исходным уровнем количества баллов по шкале FACIT — степень усталости (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue, Функциональная оценка терапии хронических заболеваний) на 12-й нед и изменение по сравнению с исходным уровнем абсолютного количества ретикулоцитов на 12-й нед. Считалось, что к пациентам без переливания крови относятся только те пациенты, которым не проводилось переливание крови и которые не соответствовали установленным протоколом рекомендациям по переливанию крови в течение периода от исходного уровня до 12-й нед.

Заранее определенный промежуточный анализ был проведен, когда 63 пациента достигли конца 12-й нед (либо завершили лечение, либо досрочно прекратили лечение).

Исходные демографические данные и характеристик анамнеза заболевания в целом были сбалансированы между группами лечения.

Исходные характеристики пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, включенных в исследование, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Исходные характеристики пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в исследовании ALXN2040-PNH-301

N = количество пациентов.

*Связанные с утомляемостью симптомы и ее последствия (влияние на повседневную деятельность), оценивали с помощью предоставляемого пациентами инструмента оценки результатов — шкалы FACIT — степень усталости (диапазон баллов: от 0 до 52, где более высокие баллы соответствуют меньшей утомляемости).

Эффективность была установлена на основании демонстрации превосходства терапии даникопаном в комбинации с равулизумабом или экулизумабом по сравнению с терапией плацебо в комбинации с равулизумабом или экулизумабом по всем показателям эффективности со статистически значимыми результатами (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в ходе исследования ALXN2040-PNH-301

¹Модель включала фиксированные категориальные эффекты группы лечения, предусмотренные исследованием визиты, предусмотренные исследованием взаимодействия визитов с лечением, а также фиксированную непрерывную ковариату исходного значения и фактор стратификации рандомизации по анамнезу переливания крови. Для моделирования интраиндивидуальных ошибок использовали неструктурированную ковариационную матрицу.

²Статистическую значимость разницы между группами лечения оценивали с помощью теста повторной рандомизации. Значение p для теста повторной рандомизации рассчитывалось как количество различий между группами лечения после повторной рандомизации, которые были более значительными, чем различия между группами лечения, рассчитанные при реальной рандомизации, деленное на общее количество при смоделированных повторных рандомизациях.

³Процент пациентов сравнивали между группами лечения с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля, стратифицированного по факторам стратификации рандомизации по анамнезу переливания крови и уровню Hb при скрининге. Значение p рассчитывалось с использованием стратифицированного метода Кохрана-Мантеля-Хензеля.

⁴Модель включала фиксированные категориальные эффекты группы лечения, предусмотренные исследованием визиты, предусмотренные исследованием взаимодействия визитов с лечением, а также фиксированную непрерывную ковариату исходного значения и факторы стратификации рандомизации по анамнезу переливания крови и уровню Hb при скрининге. Для моделирования интраиндивидуальных ошибок использовали неструктурированную ковариационную матрицу. Связанные с утомляемостью симптомы и ее последствия (влияние на повседневную деятельность), оценивали с помощью предоставляемого пациентами инструмента оценки результатов — шкалы FACIT— степень усталости (диапазон баллов: от 0 до 52, где более высокие баллы соответствуют меньшей утомляемости).

⁵Значение p рассчитывалось как разница между средним значением, полученным методом наименьших квадратов, и значением, полученным с помощью смешанной модели для повторных измерений (Mixed Models for Repeated Measures, MMRM).

Даникопан показан в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу для лечения внесосудистого гемолиза у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Ограничения по применению

Эффективность применения даникопана в качестве монотерапии не доказана, поэтому его следует назначать только в качестве дополнительной терапии к равулизумабу или экулизумабу.

Даникопан противопоказан пациентам с неподдающейся лечению тяжелой инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenzae типа B (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Доступные данные о применении даникопана у женщин в период беременности, позволяющие оценить связанный с применением даникопана риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. Нелеченая пароксизмальная ночная гемоглобинурия во время беременности сопряжена с рисками для матери и плода (см. Рассмотрение клинической значимости). Возможность применения даникопана у беременных женщин или женщин, планирующих беременность, следует рассматривать только после оценки рисков и преимуществ такой терапии.

В исследованиях репродуктивной функции на животных пероральное введение даникопана беременным кроликам породы новозеландский белый и крысам линии Wistar Hans в период органогенеза не приводило к каким-либо неблагоприятным исходам развития при показателях экспозиции, в 18 или 25 раз соответственно превышающих таковые у человека при МРДЧ 200 мг 3 раза/сут (на основании показателей AUC) (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или плода/новорожденного. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия во время беременности ассоциируется с неблагоприятными исходами для матери, включая ухудшение течения цитопении, тромботические осложнения, инфекции, кровотечения, невынашивание беременности и повышенную материнскую смертность, а также с неблагоприятными исходами для плода, включая гибель плода и преждевременные роды.

Данные, полученные на животных. Не наблюдалось какого-либо влияния на раннее эмбриональное развитие и внутриутробное развитие плода у кроликов породы Новозеландский белый (у которых даникопан фармакодинамически активен) при средних показателях системной экспозиции у самок, в 18 раз превышающих таковые у человека при МРЧД (на основании показателей AUC), или в период постнатального развития при средних показателях системной экспозиции у самок, в 9 раз превышающих таковые у человека при МРЧД (на основании показателей AUC). У крыс линии Wistar Hans (у которых даникопан не обладает фармакодинамической активностью) не наблюдалось какого-либо влияния на внутриутробное развитие эмбриона/плода при средних показателях экспозиции у самок, в 25 раз превышающих таковые у человека при МРЧД (на основании показателей AUC).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии даникопана в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Даникопан обнаруживается в молоке лактирующих животных. Когда ДВ присутствует в молоке животных существует вероятность его присутствия и в женском грудном молоке.

В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, включая тяжелые инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, и повышение активности печеночных ферментов, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии даникопаном и в течение 3 дней после приема последней дозы.

Данные, полученные на животных. Даникопан выделялся с молоком лактирующих кроликов после перорального введения в период с 4-го по 10-й день лактации, при этом средние показатели концентрации в молоке примерно через 2 ч после введения дозы в 5 и 3,5 раза превышали средние показатели концентрации в плазме крови самок при дозах 50 и 250 мг/кг/сут соответственно. Средние показатели концентрации в молоке самок в 19 и 43 раза превышали показатели системной экспозиции у человека при МРДЧ (на основании показателей концентрации у кроликов через 2 ч по сравнению с показателями C_max у человека).

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза даникопана составляет 150 мг, перорально, 3 раза/сут.

Даникопан можно принимать независимо от приема пищи.

Следующие клинически значимые побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- тяжелые инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями;

- повышение активности печеночных ферментов;

- гиперлипидемия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения даникопана оценивали у 86 взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в ходе исследования ALXN2040-PNH-301 (см. Клинические исследования). В исследование ALXN2040-PNH-301 были включены взрослые пациенты с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и клинически значимым внесосудистым гемолизом, которые получали терапию стандартными дозами равулизумаба или экулизумаба в течение по крайней мере 6 мес до включения в исследование. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии даникопаном в дозе 150 мг (n=57) или плацебо (n=29), перорально, 3 раза/сут в течение 12 нед, в качестве дополнения к фоновой терапии равулизумабом или экулизумабом. В ходе исследования пациенты получали терапию либо одобренными, либо не одобренными к применению в США равулизумабом или экулизумабом. Среди пациентов, рандомизированных для терапии даникопаном, 84% подвергались воздействию в течение не менее 12 нед.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 5% пациентов, получавших терапию даникопаном, и включали панкреатит, холецистит и повышение уровня билирубина в крови. О каких-либо специфических серьезных побочных эффектах не сообщалось более чем у 1 пациента, получавшего терапию даникопаном.

Окончательное прекращение терапии даникопаном по причине возникновения побочных эффектов произошло у 5% пациентов, включая 1 пациента с повышением уровня билирубина в крови и панкреатитом, 1 пациента с повышением активности печеночных ферментов и 1 пациента с повышением активности АЛТ и АСТ.

Снижение дозы даникопана по причине возникновения побочных эффектов потребовалось у 1 пациента; побочным эффектом была инфекция, вызванная COVID-19.

Среди 57 пациентов, получавших терапию даникопаном в рамках исследования ALXN2040-PNH-301, наиболее часто возникавшим побочным эффектом (≥10% пациентов) была головная боль.

Данные по побочным эффектам, наблюдавшимся у ≥5% пациентов, получавших терапию даникопаном, и с более высокой частотой чем в группе плацебо, в ходе рандомизированного контролируемого периода лечения в рамках исследования ALXN2040-PNH-301, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, получавших терапию даникопаном, и с более высокой частотой чем в группе плацебо

*В соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций (Common Toxicity Criteria Adverse Events, CTCAE).

**Термин представляет собой совокупность нескольких схожих побочных эффектов.

Клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <5% пациентов, включают повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови.

Субстраты BCRP

Даникопан является ингибитором BCRP. Одновременное применение даникопана с субстратом BCRP повышает показатели концентрации субстрата BCRP в плазме крови (см. «Фармакология»), что может увеличить риск развития побочных эффектов, ассоциированных с субстратом BCRP. В случае одновременного применения следует проводить более частый контроль состояние пациентов на предмет возникновения побочных эффектов, ассоциированных с субстратом BCRP, и рассмотреть возможность снижения дозы субстрата BCRP в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.

Розувастатин. Применение даникопана значимо повышает показатели экспозиции розувастатина. Доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз/сут при одновременном применении с даникопаном (см. «Фармакология»).

Субстраты P-gp

Даникопан является ингибитором P-gp. Одновременное применение даникопана с субстратом P-gp может повысить показатели концентрации субстрата P-gp в плазме крови. Коррекция дозы может потребоваться для субстратов P-gp, даже минимальные изменения концентрации которых могут привести к возникновению серьезных побочных эффектов (см. «Фармакология»).

У 2 здоровых добровольцев, получавших терапию даникопаном в дозах 500 и 800 мг 2 раза/сут, после отмены терапии без постепенного снижения дозы наблюдалось повышение уровня АЛТ в сыворотке крови. Такие отклонения от нормы активности АЛТ были преходящими, без каких-либо признаков нарушения функции печени и разрешались самостоятельно. В случае передозировки может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов. Рекомендуется проведение общих поддерживающих мер.

Неизвестно, можно ли вывести даникопан из организма с помощью диализа.

Тяжелые инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями

Даникопан является ингибитором комплемента. Его применение повышает восприимчивость пациента к тяжелым, угрожающим жизни или приводящим к летальному исходу инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями, включая Neisseria meningitidis (любой серологической группы, включая негруппируемые штаммы), Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа B. Угрожающие жизни и приводящие к летальному исходу инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями, наблюдались как у вакцинированных, так и у невакцинированных пациентов, получавших терапию ингибиторами комплемента. У пациентов с неподдающейся лечению тяжелой инфекцией, вызванной инкапсулированными бактериями, начинать терапию даникопаном противопоказано.

Необходимо провести полную или повторную вакцинацию против инкапсулированных бактерий, в частности Neisseria meningitidis и Streptococcus pneumoniae, по крайней мере за 2 нед до приема первой дозы даникопана, в соответствии с действующими рекомендациями ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices, Консультативный комитет по иммунизации) для пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента. Ревакцинацию пациентов следует проводить в соответствии с рекомендациями ACIP с учетом продолжительности терапии даникопаном. Следует обратить внимание на то, что рекомендуемый ACIP график проведения вакцинации у пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента, отличается от графика, указанного в инструкции по медицинскому применению вакцины. Если неотложная терапия даникопаном показана пациенту, которому не были сделаны прививки против инкапсулированных бактерий в соответствии с рекомендациями ACIP, необходимо провести антибактериальную профилактику и как можно скорее ввести эти вакцины. Рассматривались различные варианты продолжительности и схемы проведения антибактериальной профилактики, но оптимальные продолжительность и схема проведения профилактики, а также их эффективность у невакцинированных или вакцинированных пациентов, получающих терапию ингибиторами комплемента, включая даникопан, не изучались. Преимущества и риски терапии даникопаном, а также преимущества и риски проведения антибактериальной профилактики у невакцинированных или вакцинированных пациентов, должны быть сопоставлены с известными рисками развития тяжелых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями.

Вакцинация не исключает риск развития тяжелых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, несмотря на выработку антител после вакцинации. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет выявления ранних признаков и симптомов тяжелой инфекции, и при подозрении на инфекцию незамедлительно проводить обследование. Следует проинформировать пациентов о подобных признаках и симптомах и необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при их появлении. Лечение установленной инфекции нужно начинать как можно скорее. Тяжелая инфекция может быстро развиться до жизнеугрожающей или фатальной, если ее вовремя не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии даникопаном у пациентов, получающих лечение по поводу тяжелых инфекций.

В связи с риском развития тяжелых инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, применение даникопана доступно только в рамках ограничений в соответствии с программой REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy, Стратегия оценки и снижения рисков).

Повышение активности печеночных ферментов

У пациентов, получавших терапию даникопаном, наблюдалось повышение активности печеночных ферментов (см. «Побочные действия»). У 14% пациентов, получавших терапию даникопаном в рамках исследования ALXN2040-PNH-301, наблюдалось повышение активности АЛТ в сыворотке крови. Повышение активности АЛТ >3×ВГН и ≤5×ВГН наблюдалось у 9% пациентов, получавших терапию даникопаном, а повышение активности АЛТ >5×ВГН и ≤10×ВГН — у 5% пациентов, получавших терапию даникопаном.

Оценку показателей активности печеночных ферментов необходимо проводить до начала терапии и периодически во время терапии даникопаном. Следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии, если повышение активности становится клинически значимым или у пациента появляются симптомы. Применение даникопана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. Особые группы пациентов: печеночная недостаточность).

Мониторинг проявлений пароксизмальной ночной гемоглобинурии после прекращения терапии даникопаном

После прекращения терапии даникопаном необходимо тщательно наблюдать пациентов в течение по крайней мере 2 нед после приема последней дозы на предмет признаков и симптомов гемолиза. В случае необходимости прекращения терапии даникопаном фоновую терапию равулизумабом или экулизумабом следует продолжать или при необходимости рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии. Признаки и симптомы гемолиза могут включать внезапное снижение уровня Hb или повышенную утомляемость.

Если гемолиз развивается после прекращения терапии даникопаном, следует при необходимости рассмотреть возможность возобновления терапии даникопаном.

Гиперлипидемия

Применение даникопана повышает уровень общего Хс и Хс-ЛПНП.

Из 50 пациентов, получавших терапию даникопаном в рамках исследования ALXN2040-PNH-301 и имевших нормальный уровень общего Хс на исходном уровне, у 30% пациентов развилась гиперхолестеринемия 1-й степени тяжести. Из 6 пациентов, получавших терапию даникопаном в рамках исследования ALXN2040-PNH-301 и имевших на исходном уровне гиперхолестеринемию 1-й степени, у 1 пациента наблюдалось повышение уровня общего Хс до 2-й степени. Из 54 пациентов, получавших терапию даникопаном в рамках исследования ALXN2040-PNH-301 и имевших на исходном уровне уровень Хс-ЛПНП ≤130 мг/дл, у 13% пациентов уровень Хс-ЛПНП превысил 130–160 мг/дл, а у 9% — 160–190 мг/дл.

Некоторым пациентам потребовалась терапия ЛС, снижающими уровень Хс.

Контроль показателей липидов в сыворотке крови необходимо проводить периодически во время терапии даникопаном и при наличии показаний назначать ЛС, снижающие уровень Хс.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения даникопана для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях применения даникопана для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимали участие 22 пациента в возрасте 65 лет и старше (см. Клинические исследования). Из общего количества пациентов, получавших терапию даникопаном в рамках этих исследований, 16 (28,1%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 7 (12,3%) — в возрасте 75 лет и старше. Клинические исследования по применению даникопана не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Исследований у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводилось, поэтому следует избегать применения даникопана у этой популяции пациентов (см. Повышение активности печеночных ферментов).

rxlist.com, 2026.