Циклесонид (Cyclesonidum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Циклесонид
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Циклесонид
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Циклесонид
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Циклесонид

Циклесонид является негалогенированным глюкокортикоидом.

Циклесонид представляет собой порошок от белого до желтовато-белого цвета, который растворим в дегидратированном этаноле, ацетоне, дихлорметане и хлороформе.

Молекулярная масса: 540,7 Да.

Механизм действия

Циклесонид является пролекарством, которое после пероральной ингаляции подвергается ферментативному гидролизу с образованием фармакологически активного метаболита — C21-дезизобутирилциклесонида (дезциклесонида или RM1). Дезциклесонид обладает противовоспалительной активностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам, которое в 120 раз превышает сродство исходного соединения и в 12 раз — дексаметазона. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Точные механизмы действия кортикостероидов при бронхиальной астме не установлены. Воспаление признано важным компонентом в патогенезе астмы. Было показано, что кортикостероиды обладают широким спектром ингибирующего действия в отношении различных типов клеток (например, тучных клеток, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов) и медиаторов (например, гистамина, эйкозаноидов, лейкотриенов и цитокинов), вовлеченных в астматический ответ. Такие противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут способствовать их эффективности при лечении бронхиальной астмы. Несмотря на их эффективность при лечении бронхиальной астмы, кортикостероиды не оказывают немедленного действия на симптомы астмы. У отдельных пациентов продолжительность периода времени до наступления эффекта и степень облегчения симптомов могут варьировать. Максимальный терапевтический эффект может быть достигнут не ранее чем через 4 нед или более после начала терапии. После прекращения применения кортикостероидов стабильное состояние пациента при бронхиальной астме может сохраняться в течение нескольких дней или дольше.

Фармакодинамика

Влияние циклесонида, применяемого путем пероральной ингаляции, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) ось оценивали у взрослых пациентов с бронхиальной астмой легкой степени тяжести в ходе 29-дневного плацебо-контролируемого исследования. Уровень свободного кортизола в суточной моче оценивали у 59 взрослых пациентов, которые были рандомизированы в отношении применения циклесонида (в дозе 320 или 640 мкг), активного вещества сравнения (кортикостероида) или плацебо 2 раза/сут. По окончании 29-дневного периода лечения среднее изменение (стандартная ошибка) уровня свободного кортизола в суточной моче по сравнению с показателем на исходном уровне составляло −8,69 (5,6), −4,01 (5,03) и −8,84 (5,02) мкг/сут при применении плацебо, циклесонида в дозе 640 мкг/сут и циклесонида в дозе 1280 мкг/сут соответственно. По сравнению с плацебо разница в изменении уровня свободного кортизола в суточной моче по сравнению с исходным уровнем составляла +4,7 мкг/сут (95% ДИ: −10,58; 19,93 и −0,16 мкг/сут (95% ДИ: −15,20; 14,89) для дозы циклесонида 640 и 1280 мкг/сут соответственно. Эффекты, наблюдавшиеся при применении активного вещества сравнения (кортикостероида), подтверждают чувствительность данного исследования по оценке влияния циклесонида на ГГН-ось.

Фармакокинетика

Всасывание

Циклесонид и дезциклесонид при пероральном применении обладают пренебрежимо малой биодоступностью (менее 1% для обоих веществ) вследствие низкой степени всасывания в ЖКТ и высокого пресистемного метаболизма. Показатели концентрации циклесонида и дезциклесонида в сыворотке крови определяли и сравнивали после применения циклесонида путем пероральной ингаляции в дозе 1280 мкг и в/в введения в дозе 800 мкг. Показатель абсолютной биодоступности циклесонида составлял 22%, а относительной системной экспозиции десциклесонида — 63%. У пациентов с бронхиальной астмой после применения однократной дозы циклесонида 1280 мкг путем пероральной ингаляции среднее значение C_max дезциклесонида составляло 1,02 нг/мл (диапазон: 0,6–1,5 нг/мл). После многократного применения циклесонида в дозе 320 мкг 1 раз/сут средние значения C_max (0,369 нг/мл) и AUC_0–∞ (2,18 нг·ч/мл) дезциклесонида повышались на 26% по сравнению с таковыми при применении однократной дозы.

Распределение

После в/в введения циклесонида в дозе 800 мкг показатели V_d циклесонида и дезциклесонида составляли приблизительно 2,9 и 12,1 л/кг соответственно. Процент циклесонида и дезциклесонида, связанных с белками плазмы крови человека, в среднем составлял ≥99% для каждого из веществ; при этом в системном кровотоке обнаруживалось ≤1% несвязанного вещества. Дезциклесонид в значимой степени не связывается с транскортином человека.

Элиминация

После в/в введения циклесонида в дозе 800 мкг показатели клиренса циклесонида и дезциклесонида были высокими (приблизительно 152 л/ч и 228 л/ч соответственно). После в/в введения меченый ¹⁴C-циклесонид выводился преимущественно с калом (66%), что указывает на то, что выведение с желчью является основным путем элиминации. Примерно 20% или менее дезциклесонида выводилось с мочой. Средние значения T_1/2 циклесонида и дезциклесонида составляли 0,71 ч и 6–7 ч соответственно. После ингаляции циклесонида показатель T_max дезциклесонида составляет 1,04 ч.

Метаболизм. При участии эстераз циклесонид гидролизуется с образованием биологически активного метаболита — дезциклесонида. Дезциклесонид подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием дополнительных метаболитов, главным образом при участии изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6. Полный перечень потенциально активных метаболитов циклесонида не определен. После в/в введения меченого ¹⁴C-циклесонида 19,3% от общей радиоактивности в плазме крови приходится на циклесонид или дезциклесонид; остальная часть может быть обусловлена образованием других, пока не идентифицированных многочисленных метаболитов.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что после пероральной ингаляции циклесонида различные характеристики пациентов, такие как масса тела, возраст, расовая принадлежность и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетические параметры дезциклесонида.

Почечная недостаточность. Исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводилось, поскольку выведение дезциклесонида почками (<20%) является второстепенным путем элиминации.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью от средней до тяжелой степени тяжести показатели системной экспозиции дезциклесонида (C_max и AUC) повышались в диапазоне от 1,4 до 2,7 раза после пероральной ингаляции циклесонида в дозе 1280 мкг по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Исследования лекарственного взаимодействия

В ходе исследования лекарственного взаимодействия одновременное применение циклесонида (путем пероральной ингаляции) и кетоконазола для перорального приема (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) приводило к повышению показателей экспозиции (AUC) дезциклесонида, активного метаболита циклесонида, в равновесном состоянии приблизительно в 3,6 раза, в то время как уровни циклесонида оставались неизменными (см. «Взаимодействие»).

В ходе другого исследования лекарственного взаимодействия с введением однократной дозы одновременное применение циклесонида (путем пероральной ингаляции) и эритромицина для перорального приема (ингибитора изофермента CYP3A4) не оказывало какого-либо влияния как на фармакокинетические параметры циклесонида и его активного метаболита дезциклесонида, так и эритромицина.

Согласно результатам исследований in vitro на микросомах печени человека, дезциклесонид не обладал значимым ингибирующим или индуцирующим потенциалом в отношении метаболизма других ЛС, метаболизируемых ферментами CYP450. Ингибирующий потенциал циклесонида в отношении изоферментов CYP450 не изучался. Согласно результатам исследования in vitro на гепатоцитах человека, циклесонид и дезциклесонид не обладают индуцирующим потенциалом в отношении основных изоферментов CYP450.

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что варфарин или салициловая кислота не оказывают влияние на связывание дезциклесонида с белками плазмы крови, что указывает на отсутствие потенциального лекарственного взаимодействия, обусловленного связыванием с белками.

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 98 пациентов, одновременное применение циклесонида и альбутерола не оказывало какого-либо влияния на фармакокинетические параметры дезциклесонида.

Одновременное применение циклесонида (в дозе 640 мкг) и формотерола (в дозе 24 мкг) не изменяло фармакокинетические параметры ни дезциклесонида, ни формотерола.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Для оценки канцерогенного потенциала циклесонида были проведены 2-летние исследования на мышах линии B6C3F1 и крысах линии Wistar. Циклесонид продемонстрировал отсутствие онкогенного потенциала в ходе исследования на мышах, которым циклесонид вводили перорально в дозах до 900 мкг/кг/сут (приблизительно в 7 раз превышающих суточную МРДЧ, вводимую путем пероральной ингаляции (MRHDOID), для взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше, в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²), а также в ходе исследования на крысах, которым циклесонид вводили путем ингаляции в дозах до 193 мкг/кг/сут (приблизительно в 3 раза превышающих MRHDOID для взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше, в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²).

Циклесонид не продемонстрировал мутагенного действия в тесте Эймса или в тесте на выявление прямых мутаций на клетках линии V79 легких китайского хомячка/гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, а также не продемонстрировал кластогенного действия в тесте на выявление хромосомных аберраций на лимфоцитах человека или in vivo в микроядерном тесте. Однако кластогенное действие циклесонида наблюдалось в микроядерном тесте на мышах. Для дексаметазона, кортикостероида, применяемого в качестве эталонного вещества сравнения, в ходе данного исследования были получены сходные результаты.

Какого-либо влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс, которым циклесонид вводили перорально в дозах до 900 мкг/кг/сут (приблизительно в 15 раз превышающих MRHDOID для взрослых пациентов, в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²), не наблюдалось.

Клинические исследования

Бронхиальная астма

Взрослые пациенты, дети и подростки в возрасте 12 лет и старше. Эффективность применения циклесонида оценивали в ходе 6 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с параллельными группами с участием пациентов (в возрасте 12 лет и старше) с персистирующей формой бронхиальной астмы от легкой до тяжелой степени тяжести. Эти 6 исследований включали 2 исследования, в ходе которых пациенты получали терапию циклесонидом с режимом дозирования 1 раз/сут в течение 12 нед; 2 исследования, в ходе которых пациенты получали терапию циклесонидом с режимом дозирования 2 раза/сут в течение 12 нед; и 2 исследования, в ходе которых пациенты получали терапию циклесонидом с режимами дозирования 1 или 2 раза/сут в течение 12 или 16 нед. В эти исследования были включены в общей сложности 2843 пациента (1167 пациентов мужского и 1676 — женского пола), из которых 296 пациентов были в возрасте от 12 до 17 лет. Первичной конечной точкой эффективности в четырех из шести исследований являлось среднее изменение показателя ОФВ₁ (определяемого перед применением дозы) в конечной точке (по данным последнего наблюдения) по сравнению с исходным уровнем. ОФВ₁ определяли перед применением утренней дозы исследуемого ДВ (в конце 24-часового интервала дозирования при применении 1 раз/сут и в конце 12-часового интервала дозирования при применении 2 раза/сут). В одном из шести исследований первичной конечной точкой являлось изменение по сравнению с исходным уровнем среднего показателя ОФВ₁ (определяемого перед применением дозы) на 12-й и 16-й нед; в другом исследовании первичной конечной точкой эффективности являлось уменьшение применения пероральных кортикостероидов. Дополнительными показателями эффективности являлись симптомы астмы (динамика частоты и выраженность), частота использования альбутерола в качестве препарата экстренной помощи, утренний показатель пиковой скорости выдоха, частота ночных пробуждений и прекращения участия в исследовании по причине ухудшения течения астмы.

Два исследования с режимом дозирования 1 раз/сут имели идентичный дизайн и проводились с целью оценки эффективности применения циклесонида в дозах 80, 160 и 320 мкг 1 раз/сут (утром) в течение 12 нед у пациентов с бронхиальной астмой от легкой до средней степени тяжести, получавших поддерживающую терапию ингаляционными бронходилататорами и/или кортикостероидами. Результаты этих исследований, наряду с результатами других исследований, в которых оценивали режим дозирования 2 раза/сут, свидетельствуют о том, что применение циклесонида 1 раз/сут не является оптимальным режимом дозирования.

Дизайн 4 исследований был разработан для оценки эффективности применения циклесонида в режиме дозирования 2 раза/сут у пациентов с бронхиальной астмой, ранее получавших поддерживающую терапию только бронходилататорами; у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию ингаляционными кортикостероидами; и у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию пероральными кортикостероидами.

Пациенты, ранее получавшие поддерживающую терапию только бронходилататорами. Эффективность применения циклесонида изучали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 691 пациента с персистирующей формой бронхиальной астмы от легкой до средней степени тяжести (средний показатель ОФВ₁ в процентах от прогнозируемого нормального значения на исходном уровне составлял 72%), ранее получавшего терапию ЛС для купирования приступов астмы (только бронходилататорами). В рамках этого исследования пациенты получали терапию циклесонидом в дозе 160 мкг 1 раз/сут (утром) в течение 16 нед; циклесонидом в дозе 80 мкг 2 раза/сут в течение 16 нед; циклесонидом в дозе 80 мкг 2 раза/сут в течение 4 нед с последующим применением циклесонида в дозе 160 мкг 1 раз/сут (утром) в течение 12 нед или применяли плацебо в течение 16 нед.

По сравнению с плацебо, применение циклесонида во всех дозах продемонстрировало статистически значимое улучшение на 16-й нед по утреннему показателю ОФВ₁ (определяемому до применения дозы). Однако увеличение утреннего показателя ОФВ₁ (определяемого до применения дозы) у пациентов, получавших терапию циклесонидом в дозе 80 мкг 2 раза/сут, было значимо больше по сравнению с таковым у пациентов, получавших терапию циклесонидом в дозе 160 мкг 1 раз/сут. По сравнению с плацебо, увеличение утреннего показателя ОФВ₁ (определяемого до применения дозы) составляло 0,12 л или 5,0% при применении циклесонида в дозе 160 мкг 1 раз/сут; 0,24 л или 10,4% при применении циклесонида в дозе 80 мкг 2 раза/сут; и 0,13 л или 5,0% при применении циклесонида в дозе 80 мкг 2 раза/сут в течение 4 нед с последующим применением в дозе 160 мкг 1 раз/сут. Другие показатели контроля бронхиальной астмы — утренний показатель пиковой скорости выдоха и потребность в использовании альбутерола в качестве препарата экстренной помощи — также улучшались во всех группах терапии циклесонидом по сравнению с группой плацебо, однако наибольшее улучшение наблюдалось в группе, получавшей терапию циклесонидом в дозе 80 мкг 2 раза/сут. Частота прекращения участия в исследовании по причине отсутствия эффективности была ниже в группах терапии циклесонидом по сравнению с таковой в группе плацебо. У меньшего количества пациентов, получавших терапию циклесонидом, наблюдалось ухудшение течения астмы, по сравнению с таковым среди пациентов, применявших плацебо.

Пациенты, ранее получавшие поддерживающую терапию ингаляционными кортикостероидами. Эффективность применения циклесонида у пациентов с бронхиальной астмой, ранее получавших поддерживающую терапию ингаляционными кортикостероидами, оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с продолжительностью периода лечения 12 нед. В ходе одного исследования пациенты с персистирующей формой бронхиальной астмы от легкой до средней степени тяжести (средний показатель ОФВ₁ в процентах от прогнозируемого нормального значения на исходном уровне составлял 79%), ранее получавшие поддерживающую базисную терапию (преимущественно ингаляционными кортикостероидами), получали терапию циклесонидом в дозе 160 мкг 1 раз/сут (утром), циклесонидом в дозе 80 мкг 2 раза/сут или применяли плацебо.

Через 12 нед терапии наблюдалось статистически значимо большее увеличение утреннего показателя ОФВ₁ (определяемого до применения дозы) по сравнению с плацебо — на 0,14 л или 5,7% при применении циклесонида в дозе 160 мкг 1 раз/сут и на 0,19 л или 7,5% при применении циклесонида в дозе 80 мкг 2 раза/сут. Балл оценки симптомов астмы, утренний показатель пиковой скорости выдоха и снижение потребности в использовании альбутерола в качестве препарата экстренной помощи оставались относительно стабильными в группах терапии циклесонидом по сравнению с их незначительным ухудшением в группе плацебо. У меньшего количества пациентов, получавших терапию циклесонидом, наблюдалось ухудшение течения астмы, по сравнению с таковым среди пациентов, применявших плацебо.

В ходе другого исследования 257 пациентов с персистирующей формой бронхиальной астмы от средней до тяжелой степени (средний показатель ОФВ₁ в процентах от прогнозируемого нормального значения на исходном уровне составлял 54%) получали терапию циклесонидом в дозе 160 или 320 мкг 2 раза/сут в течение 12 нед.

По сравнению с плацебо, при применении обеих доз циклесонида наблюдалось статистически значимо большее улучшение по утреннему показателю ОФВ₁ (определяемому до применения дозы): на 0,11 л или 8,6% и на 0,18 л или 11,8% соответственно. Также наблюдалось улучшение по сравнению с плацебо по другим показателям контроля астмы: утреннему показателю пиковой скорости выдоха, частоте и выраженности симптомов и потребности в использовании альбутерола в качестве препарата экстренной помощи. У меньшего количества пациентов, получавших терапию циклесонидом, наблюдалось ухудшение течения астмы, по сравнению с таковым среди пациентов, применявших плацебо.

Кроме того, среди пациентов, получавших терапию циклесонидом, случаи прекращения участия в исследовании по причине ухудшения течения астмы наблюдались реже.

Пациенты, ранее получавшие поддерживающую терапию пероральными кортикостероидами. В ходе двойного слепого клинического исследования продолжительностью 12 нед 140 пациентов с персистирующей формой бронхиальной астмы тяжелой степени (средний показатель ОФВ₁ в процентах от прогнозируемого нормального значения на исходном уровне составлял 53%), у которых предыдущие попытки отказаться от применения преднизона перорально оказались неудачными и для которых была установлена минимальная эффективная доза преднизона, были рандомизированы в группы терапии циклесонидом, применяемым путем пероральной ингаляции, в дозе 320 или 640 мкг 2 раза/сут или применения плацебо. Средняя доза преднизона на исходном уровне составляла приблизительно 12 мг/сут. По сравнению с пациентами, применявшими плацебо, у которых потребность в преднизоне увеличилась на 4%, у пациентов, получавших терапию циклесонидом в дозах 320 и 640 мкг 2 раза/сут, потребность в применении преднизона значимо снизилась — на 47% и 62% соответственно. При этом у пациентов, получавших терапию циклесонидом, сохранялся контроль над астмой, о чем свидетельствовали показатели функции легких, частота/выраженность симптомов и потребность в использовании альбутерола в качестве препарата экстренной помощи. Процент пациентов, которые смогли снизить применение преднизона перорально на 50% и более, был значимо выше в группах терапии циклесонидом по сравнению с таковым в группе плацебо (64% и 77% пациентов, получавших терапию циклесонидом в дозах 320 и 640 мкг 2 раза/сут соответственно, по сравнению с 33% пациентов в группе плацебо). Какой-либо статистически значимой разницы при применении циклесонида в дозе 640 мкг 2 раза/сут по сравнению с его применением в дозе 320 мкг 2 раза/сут не наблюдалось.

Циклесонид показан для проведения поддерживающей терапии при лечении бронхиальной астмы у взрослых пациентов и детей в возрасте 12 лет и старше.

Ограничения по применению

Циклесонид не показан для купирования эпизода острого бронхоспазма.

Циклесонид не показан к применению у детей и подростков в возрасте младше 12 лет.

Применение циклесонида противопоказано:

- для первичного лечения астматического статуса или других эпизодов острых приступов астмы, требующих проведения интенсивной терапии;

- пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью к циклесониду. Сообщалось о редких случаях развития реакций гиперчувствительности, проявлявшихся как ангионевротический отек с отечностью губ, языка и глотки.

Беременность

Обзор рисков. Какие-либо доступные данные по применению циклесонида у женщин в период беременности, позволяющие оценить ассоциированный с его применением риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. При применении циклесонида в рекомендуемой дозе путем пероральной ингаляции показатели системной экспозиции были низкие (см. «Фармакология»).

В ходе исследований по оценке влияния на репродуктивную функцию на животных при введении циклесонида пероральным путем беременным крысам в период органогенеза не наблюдалось каких-либо признаков негативного влияния на плод при дозах, до 15 раз превышающих суточную МРДЧ, вводимую путем пероральной ингаляции (MRHDOID), составляющую 640 мкг/сут. У плодов кроликов, после п/к введения циклесонида беременным кроликам в период органогенеза в дозах, составляющих 0,15 и выше от MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²), наблюдались тератогенные эффекты, характерные для кортикостероидов, снижение массы тела и/или аномалии развития скелета (см. Данные, полученные на животных). У кроликов при дозах, составляющих 0,03 от MRHDOID, каких-либо признаков негативного влияния на плод не наблюдалось.

Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин с неадекватно или умеренно контролируемой бронхиальной астмой существует повышенный риск развития ряда перинатальных осложнений, таких как преэклампсия и преждевременные роды у матери, низкая масса тела при рождении и низкая масса тела для гестационного возраста у новорожденного. Беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, следует тщательно наблюдать и при необходимости корректировать медикаментозную терапию для поддержания оптимального контроля над заболеванием.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития, в котором беременным крысам циклесонид вводили пероральным путем в период органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности), не наблюдалось каких-либо признаков негативного влияния на плод при дозах, приблизительно до 15 раз превышающих MRHDOID для взрослых пациентов (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при пероральной дозе для самок до 900 мкг/кг/сут). Токсическое действие на организм самок, проявлявшееся снижением прироста массы тела, наблюдалось при дозах, приблизительно в 15 раз превышающих MRHDOID для взрослых пациентов (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при пероральной дозе для самок 900 мкг/кг/сут); однако каких-либо побочных эффектов не наблюдалось при дозах, в 5 раз и менее превышающих MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при пероральных дозах для самок 300 мкг/кг/сут и ниже).

В ходе двух исследований эмбриофетального развития, в которых беременным кроликам циклесонид вводили п/к в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности), у плодов наблюдались анкилоз (деформация конечностей) при дозах, составляющих 0,15 и более от MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при пероральных дозах для самок 5 мкг/кг/сут и выше); снижение массы тела, расщелина неба, расширенный (увеличенный) родничок, пергаментная кожа и неполная оссификация костей при дозах, составляющих 0,76 от MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при п/к дозе для самок 25 мкг/кг/сут); а также гибель эмбрионов/плодов при дозах, в 3 раза и более превышающих MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при п/к дозах для самок 100 мкг/кг/сут и выше). Каких-либо признаков негативного влияния на плод не наблюдалось при дозе, составляющей 0,03 от MRHDOID для взрослых пациентов (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при п/к дозе для самок 1 мкг/кг/сут). Токсическое действие на организм самок наблюдалось при дозах, в 3 раза превышающих MRHDOID для взрослых пациентов (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при п/к дозах для самок 100 мкг/кг/сут и ниже); однако каких-либо признаков токсического действия не наблюдалось при дозах, составляющих 0,76 и менее от MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при п/к дозах для самок 25 мкг/кг/сут и ниже).

В ходе исследования пре- и постнатального развития, в котором беременным крысам циклесонид вводили перорально в период с 6-го дня беременности по 20-й день лактации, не наблюдалось какого-либо негативного влияния на развитие потомства при дозах, приблизительно до 15 раз превышающих MRHDOID (в пересчете на площадь поверхности тела (мкг/м²) при пероральных дозах для самок до 900 мкг/кг/сут).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии циклесонида или его метаболита в грудном молоке у человека, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Неизвестно, может ли применение циклесонида в рекомендуемой дозе путем пероральной ингаляции привести к системной абсорбции, достаточной для его появления в грудном молоке в количестве, поддающемся определению (см. «Фармакология»). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии циклесонидом и любыми потенциальными побочными эффектами действия циклесонида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Рассмотрение клинической значимости. Молекулярная масса пролекарства циклесонида (приблизительно 541 г/моль) достаточно мала, чтобы выделяться с грудным молоком; однако его высокая способность связываться с белками плазмы крови и очень короткий T_1/2 позволяют предположить, что в молоке будут присутствовать лишь минимальные количества вещества. И наоборот, показатель T_1/2 активного метаболита — дезциклесонида (молекулярная масса приблизительно 471 г/моль) — позволяет предположить, что его действие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, будет больше по сравнению с таковым пролекарства циклесонида. Хотя циклесонид и дезциклесонид характеризуются пренебрежимо малой биодоступностью при пероральном применении (менее 1% для каждого вещества) вследствие низкой степени всасывания в ЖКТ и высокого пресистемного метаболизма, относительная противовоспалительная активность дезциклесонида в 120 раз превышает таковую циклесонида и в 12 раз — дексаметазона (см. «Фармакология»). Влияние такой экспозиции на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестно; однако, как и в случае применения любых кортикостероидов, потенциальным осложнением является угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС).

Данные, полученные на животных. Результаты исследования с применением меченого ¹⁴C-циклесонида показали, что экспозиция у потомства крыс через молоко составляла 0,006% от дозы, выделенной с молоком.

Пероральная ингаляция.

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза и максимальная рекомендуемая доза (указаны в соответствующем порядке) составляют:

- для пациентов в возрасте ≥12 лет, ранее получавших терапию только бронходилататорами: 80 мг 2 раза/сут и 160 мг 2 раза/сут;

- для пациентов в возрасте ≥12 лет, ранее получавших терапию ингаляционными кортикостероидами: 80 мг 2 раза/сут и 320 мг 2 раза/сут;

- для пациентов в возрасте ≥12 лет, ранее получавших терапию пероральными кортикостероидами: 320 мг 2 раза/сут и 320 мг 2 раза/сут.

Дозу перорального кортикостероида (преднизона) следует снижать постепенно, не быстрее чем на 2,5 мг/сут за 1 нед; снижение дозы начинают после по крайней мере 1 нед терапии циклесонидом. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков нестабильного течения астмы, включая регулярный контроль объективных показателей воздушного потока при дыхании, а также на предмет признаков надпочечниковой недостаточности в период постепенного снижения дозы стероидов и после прекращения терапии пероральными кортикостероидами (см. «Меры предосторожности»).

Общие рекомендации по дозированию. У отдельных пациентов время до наступления эффекта и степень облегчения симптомов могут варьировать. Максимальный терапевтический эффект может проявиться не ранее чем через 4 нед или более после начала лечения. После достижения стабилизации течения бронхиальной астмы рекомендуется подобрать минимальную эффективную дозу для снижения вероятности (риска) развития побочных эффектов. У пациентов, у которых после 4 нед терапии не наблюдается адекватный ответ при применении начальной дозы, применение более высокой дозы может обеспечить дополнительный контроль над астмой. Пациентам не следует превышать максимальную рекомендованную суточную дозу.

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- орофарингеальный кандидоз;

- иммуносупрессия и риск развития инфекций;

- гиперкортицизм и подавление функции коры надпочечников;

- снижение МПКТ;

- влияние на рост;

- глаукома и катаракта.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Приведенные ниже данные по безопасности для пациентов в возрасте 12 лет и старше отражают экспозицию циклесонида при его применении в диапазоне доз от 80 до 640 мкг 2 раза/сут в рамках 5 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. Результаты исследований, в которых циклесонид применяли 1 раз/сут, не были включены в базу данных по безопасности, поскольку изученные в них дозы при применении 1 раз/сут были ниже максимальных рекомендуемых доз при применении 2 раза/сут. Продолжительность периода лечения в рамках этих 5 исследований составляла от 12 до 16 нед; одно из них включало дополнительный период последующего наблюдения продолжительностью 1 год для оценки безопасности. В рамках исследований с периодом лечения 12–16 нед воздействию циклесонида подвергались 720 пациентов (298 пациентов мужского и 422 — женского пола) в возрасте 12 лет и старше. В рамках исследования по оценке долгосрочной безопасности 197 пациентов (82 пациента мужского и 115 — женского пола) с персистирующей формой бронхиальной астмы тяжелой степени, ранее принимавших участие в одном из 12-недельных исследований, были повторно рандомизированы и получали терапию циклесонидом в дозе 320 мкг 2 раза/сут в течение до 1 года.

Взрослые пациенты и подростки в возрасте 12 лет и старше. В четыре из пяти исследований были включены в общей сложности 624 пациента в возрасте 12 лет и старше (359 пациентов женского и 265 — мужского пола) с бронхиальной астмой различной степени тяжести, которые получали терапию циклесонидом в дозах 80, 160 или 320 мкг 2 раза/сут в течение 12–16 нед. В эти исследования были включены пациенты, ранее получавшие либо базисную терапию (преимущественно ингаляционными кортикостероидами), либо терапию для купирования приступов астмы (только бронходилататорами). Средний возраст пациентов, принимавших участие в этих исследованиях, составлял 39,1 года; большинство пациентов (79,0%) были европеоидами. В ходе этих исследований возникновение по крайней мере одного побочного эффекта наблюдалось у 52,3%, 59,8% и 54,1% пациентов в группах, получавших терапию циклесонидом в дозах 80, 160 и 320 мкг соответственно, по сравнению с 58,0% пациентов в группе плацебо.

В таблице 1 приведены данные по побочным эффектам, наблюдавшимся при применении циклесонида в рекомендуемых дозах с частотой ≥3% в любой из групп терапии циклесонидом, и частота возникновения которых была выше при применении циклесонида по сравнению с таковой при применении плацебо.

Таблица 1

Побочные эффекты, о которых с частотой ≥3% сообщалось у пациентов в возрасте 12 лет и старше, ранее получавших терапию бронходилататорами и/или ингаляционными кортикостероидами, при применении циклесонида в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных на территории США

Следующие побочные эффекты наблюдались в ходе данных клинических исследований по применению циклесонида с частотой <1%, и возникали с более высокой частотой при применении циклесонида по сравнению с таковой при при применении плацебо.

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Респираторные заболевания: кашель.

Со стороны ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: дискомфорт в области грудной клетки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония, сухость в горле.

Пятое исследование представляло собой 12-недельное клиническое исследование с участием пациентов в возрасте 12 лет и старше с бронхиальной астмой, которым ранее требовалась терапия пероральными кортикостероидами (средняя суточная доза преднизона для перорального приема составляла 12 мг/сут). В ходе этого исследования сообщаемые побочные эффекты оценивали по частоте их возникновения при применении циклесонида в дозах 320 мкг 2 раза/сут (n=47) и 640 мкг 2 раза/сут (n=49) по сравнению с плацебо (n=45). Следующие побочные эффекты наблюдались с частотой ≥3% у пациентов, получавших терапию циклесонидом, и возникали с более высокой частотой чем при применении плацебо: синусит, охриплость голоса, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, пневмония, назофарингит, артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в области грудной клетки, головная боль, крапивница, головокружение, гастроэнтерит, отек лица, повышенная утомляемость и конъюнктивит.

Данные долгосрочных клинических исследований. В общей сложности 197 пациентов в возрасте 12 лет и старше (82 пациента мужского и 115 — женского пола), принимавших участие в одном из плацебо-контролируемых исследований с продолжительностью периода лечения 12 нед, были повторно рандомизированы в отношении терапии циклесонидом в дозе 320 мкг 2 раза/сут с периодом последующего наблюдения 1 год. Профиль безопасности по результатам годичного периода последующего наблюдения был сходен с таковым, наблюдавшимся в ходе исследований с продолжительностью периода лечения 12 и 16 нед.

Данные пострегистрационного периода

Дополнительно к побочным эффектам, выявленным в ходе клинических исследований, следующие побочные эффекты были выявлены по всему миру в ходе пострегистрационного периода применения циклесонида путем пероральной ингаляции. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией циклесонида.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типа, такие как ангионевротический отек с отечностью губ, языка и глотки.

В ходе клинических исследований одновременное применение циклесонида и других ЛС, часто используемых для лечения бронхиальной астмы (альбутерол, формотерол), не оказывало какого-либо влияния на фармакокинетические параметры дезциклесонида (см. «Фармакология»).

Результаты исследований in vitro и исследований фармакологических свойств при клиническом применении позволяют предположить, что дезциклесонид не обладает потенциалом к метаболическому лекарственному взаимодействию или взаимодействию, обусловленному связыванием с белками плазмы крови (см. «Фармакология»).

В ходе исследования лекарственного взаимодействия одновременное применение циклесонида (путем пероральной ингаляции) и кетоконазола для перорального приема (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) приводило к повышению показателей экспозиции (AUC) дезциклесонида приблизительно в 3,6 раза в равновесном состоянии, тогда как уровни циклесонида оставались неизменными.

Хроническая передозировка может привести к появлению признаков/симптомов гиперкортицизма (см. «Меры предосторожности»).

Орофарингеальный кандидоз

В ходе клинических исследований развитие локализованных инфекций полости рта и глотки, вызванных Candida albicans, наблюдалось у 32 из 3038 пациентов, получавших терапию циклесонидом. Согласно отчетам, 20 из этих 32 случаев наблюдались среди 1394 пациентов, получавших терапию циклесонидом в общей суточной дозе 320 мкг или выше. В большинстве случаев кандидозная инфекция имела легкую или среднюю степень тяжести. В случае развития подобной инфекции следует проводить соответствующую местную или системную терапию (например, противогрибковыми ЛС для перорального приема) и прекратить применение циклесонида. Пациентам рекомендуется полоскать рот после ингаляции циклесонида.

Острые приступы бронхиальной астмы

Циклесонид не является бронходилататором и не показан к применению для быстрого купирования бронхоспазма или других острых приступов бронхиальной астмы. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительного обращения к врачу, если в ходе терапии циклесонидом возникают приступы астмы, не отвечающие на применение обычных доз бронходилататоров. Во время таких приступов пациентам может потребоваться применение пероральных кортикостероидов.

Иммуносупрессия и риск развития инфекций

Пациенты, получающие терапию ЛС, подавляющими иммунную систему, более предрасположены к развитию инфекций, чем здоровые люди. Например, ветряная оспа и корь могут протекать в более тяжелой форме или даже привести к летальному исходу у восприимчивых детей или взрослых пациентов, получающих терапию кортикостероидами. В отношении пациентов, у которых ранее не было этих заболеваний или которые не были должным образом вакцинированы, следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать контакта с источником инфекции. Как на риск развития диссеминированной инфекции влияют доза, способ введения и продолжительность применения кортикостероидов, неизвестно. Безопасность и эффективность применения циклесонида не установлены у детей в возрасте младше 12 лет; поэтому циклесонид не показан к применению в этой популяции пациентов. Вклад основного заболевания и/или предшествующей терапии кортикостероидами в подобный риск также неизвестен. В случае контакта с больным ветряной оспой может быть показано профилактическое применение Ig к вирусу ветряной оспы; в случае контакта с больным корью может быть показано профилактическое применение Ig человека нормального для в/м введения (подробную информацию см. в полной инструкции по медицинскому применению соответствующих ЛС). В случае развития ветряной оспы можно рассмотреть возможность проведения терапии противовирусными ЛС.

Ингаляционные кортикостероиды следует применять с осторожностью, если вообще применять, у пациентов с активной или латентной формой туберкулезной инфекцией дыхательных путей; с нелеченой системной грибковой, бактериальной, вирусной или паразитарной инфекцией; или с офтальмогерпесом.

Перевод пациентов с терапии системными кортикостероидами

Подавление функции ГГНС/надпочечниковая недостаточность. Требуется соблюдать особую осторожность при переводе пациентов с терапии кортикостероидами системного действия на терапию циклесонидом, поскольку среди пациентов с бронхиальной астмой происходили случаи наступления смерти по причине надпочечниковой недостаточности во время и после перехода с терапии системными кортикостероидами на применение ингаляционных кортикостероидов, обладающих низкой системной биодоступностью. После отмены применения системных кортикостероидов для восстановления функции ГГНС требуется несколько месяцев.

Пациенты, ранее получавшие поддерживающую терапию преднизоном (или его эквивалентом) в дозе 20 мг/сут и более, могут быть наиболее восприимчивы, особенно в тот период, когда применение системных кортикостероидов практически полностью прекращено. В течение периода подавления функции ГГНС у пациентов в результате травм, хирургических вмешательств, развития инфекций (особенно гастроэнтерита) или других состояний, ассоциированных со значительной потерей электролитов, могут проявляться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. Несмотря на то что применение циклесонида может обеспечивать контроль над симптомами астмы во время таких эпизодов, при его использовании в рекомендуемых дозах системное поступление кортикостероидов происходит в количествах, меньших по сравнению с физиологической нормой, и не обеспечивает минералокортикоидной активностью, которая необходима для преодоления подобных критических состояний.

Пациентам, прекратившим применение системных кортикостероидов, в периоды стресса или при тяжелом приступе бронхиальной астмы рекомендуется незамедлительно возобновить применение пероральных кортикостероидов (в высоких дозах) и обратиться к лечащему врачу за дальнейшими рекомендациями. Кроме того, следует рекомендовать таким пациентам иметь при себе медицинскую карту со сведениями о болезни с указанием того, что в периоды стресса или при тяжелом приступе астмы им может потребоваться дополнительное применение системных кортикостероидов.

У пациентов, которым требуется применение пероральных кортикостероидов, после перевода на терапию циклесонидом отмену применения системных кортикостероидов следует проводить постепенно. Во время терапии циклесонидом снижения дозы преднизона можно добиться путем уменьшения суточной дозы на 2,5 мг/нед (см. «Способ применения и дозы»). В процессе отмены применения пероральных кортикостероидов необходимо тщательно контролировать показатели функции легких (ОФВ₁ или утренний показатель пиковой скорости выдоха), использование бета-агонистов и частоту/выраженность симптомов астмы. В дополнение к контролю признаков и симптомов астмы, следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как повышенная утомляемость, вялость, слабость, тошнота, рвота и артериальная гипотензия.

Проявление аллергических состояний, ранее подавлявшихся системными кортикостероидами. Перевод пациентов с терапии системными стероидами на применение циклесонида может привести к проявлению аллергических состояний, которые ранее подавлялись системной терапией стероидами (например, ринита, конъюнктивита, экземы, артрита и эозинофильных состояний).

Симптомы отмены кортикостероидов. В процессе отмены применения пероральных стероидов у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы отмены стероидов системного действия (например, боль в суставах и/или мышцах, вялость и депрессия), несмотря на сохранение или даже улучшение функции дыхания.

Гиперкортицизм и подавление функции коры надпочечников

Применение циклесонида часто помогает контролировать симптомы бронхиальной астмы с меньшим подавлением функции ГГНС, чем терапевтически сопоставимые пероральные дозы преднизона. Поскольку имеет место индивидуальная чувствительность к воздействию на выработку кортизола, врачам следует учитывать эту информацию при назначении терапии циклесонидом. Следует проявлять особое внимание при наблюдении пациентов в послеоперационном периоде или в периоды стресса на предмет признаков недостаточного ответа (неадекватной реакции) надпочечников.

Гиперкортицизм и подавление функции коры надпочечников могут возникать при применении кортикостероидов, включая циклесонид, в дозах, превышающих рекомендуемые (см. «Способ применения и дозы»), или у пациентов, подверженных риску развития подобных эффектов.

Снижение МПКТ

Снижение МПКТ наблюдалось при длительном применении ЛС, содержащих ингаляционные кортикостероиды. Клиническая значимость небольших (незначительных) изменений МПКТ в отношении долгосрочных исходов неизвестна. Пациентов с основными факторами риска снижения содержания минеральных веществ в костной ткани, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза или длительное применение ЛС, способных снижать костную массу (например, противосудорожных ЛС и пероральных кортикостероидов), следует тщательно наблюдать и проводить лечение в соответствии с установленными стандартами.

Влияние на рост

Применение пероральных ингаляционных кортикостероидов, включая циклесонид, может вызывать снижение скорости роста при применении у детей. Безопасность и эффективность применения циклесонида не установлены у детей в возрасте младше 12 лет, поэтому циклесонид не показан к применению в этой популяции пациентов. Следует регулярно контролировать рост детей, получающих терапию циклесонидом (например, с помощью стадиометрии). Чтобы свести к минимуму системные эффекты пероральных ингаляционных кортикостероидов, включая циклесонид, дозу для каждого пациента следует подбирать индивидуально, титруя ее до минимальной дозы, обеспечивающей эффективный контроль симптомов (см. Особые группы пациентов).

Глаукома и катаракта

После применения ингаляционных кортикостероидов, включая циклесонид, сообщалось о случаях глаукомы, повышения ВГД и катаракты. Поэтому необходимо тщательно наблюдать пациентов с изменениями зрения или с наличием в анамнезе повышенного ВГД, глаукомы и/или катаракты.

В ходе контролируемого сравнительного исследования с продолжительностью периода лечения 1 год 743 пациента в возрасте 18 лет и старше (средний возраст: 43,1 года) с персистирующей формой бронхиальной астмы средней степени тяжести получали терапию циклесонидом в дозе 320 мкг 2 раза/сут, а 742 пациента получали терапию активным веществом сравнения (ингаляционным кортикостероидом) в рекомендуемой дозе, соответствующей данной популяции пациентов. На исходном уровне, через 4, 8 и 12 мес, пациентам проводили офтальмологическое обследование, которое включало проверку остроты зрения, измерение ВГД и осмотр с использованием щелевой лампы. Степень помутнения хрусталика оценивали с использованием III версии системы классификации помутнения хрусталика (LOCS III). Через 52 нед изменения I класса (минимально обнаруживаемые изменения) были выявлены у 36,1% пациентов, получавших терапию циклесонидом, и у 38,4% пациентов, получавших терапию активным веществом сравнения (ингаляционным кортикостероидом). Более выраженные изменения III класса были выявлены у 8,1% пациентов, получавших терапию циклесонидом, и у 9,2% пациентов, получавших терапию активным веществом сравнения (ингаляционным кортикостероидом). Среди пациентов с изменениями III класса частота случаев возникновения задних субкапсулярных помутнений составляла 0,9% в группе терапии циклесонидом и 0,5% в группе терапии активным веществом сравнения.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и в случае применения других ингаляционных ЛС для лечения бронхиальной астмы, после введения дозы (ингаляции) может возникнуть бронхоспазм, сопровождающийся немедленным усилением свистящего дыхания (хрипения). В случае если после применения дозы циклесонида возникает бронхоспазм, его следует незамедлительно купировать с использованием ингаляционного бронходилататора быстрого действия. Применение циклесонида следует прекратить и назначить альтернативное лечение.

Особые группы пациентов

Дети и продростки

Безопасность и эффективность применения циклесонида в качестве поддерживающей терапии при бронхиальной астме были установлены у подростков в возрасте 12 лет и старше. Применение циклесонида по данному показанию подтверждается результатами рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с параллельными группами с участием пациентов в возрасте 12 лет и старше с персистирующей формой бронхиальной астмы от легкой до тяжелой степени (см. Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения циклесонида у детей в возрасте младше 12 лет не установлены.

Дети в возрасте от 4 до 11 лет. Эффективность применения циклесонида не была продемонстрирована у детей в возрасте от 4 до 11 лет с бронхиальной астмой, получавших терапию циклесонидом в дозах 40, 80 или 160 мкг при 1 раз/сут в течение 12 нед в рамках 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных с целью оценки эффективности. В эти исследования были включены 1018 пациентов, которые ранее получали либо базисную терапию (преимущественно ингаляционными кортикостероидами), либо терапию для купирования приступов астмы (монотерапию бронходилататорами). У пациентов средний показатель ОФВ₁ в процентах от прогнозируемого нормального значения на исходном уровне составлял 68%. Первичной конечной точкой эффективности являлся утренний показатель ОФВ₁, определяемый до применения дозы. Другие (дополнительные) параметры оценки эффективности включали утренний показатель пиковой скорости выдоха, частоту/выраженность симптомов астмы и частоту использования альбутерола в качестве препарата экстренной помощи. Результаты исследований оказались неоднозначными (противоречивыми), поэтому эффективность применения циклесонида у детей в возрасте от 4 до 11 лет не была подтверждена.

Дети в возрасте от 2 до 6 лет. Эффективность применения циклесонида не была продемонстрирована в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием 992 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет с персистирующей формой бронхиальной астмы с целью оценки эффективности применения циклесонида в дозах 40, 80 и 160 мкг 1 раз/сут в течение 24 нед. Первичной конечной точкой эффективности являлся период времени до первого тяжелого эпизода обострения астмы (определяемого как ухудшение течения астмы, потребовавшее терапии системными (включая для перорального применения) стероидами или любыми другими противоастматическими ЛС, помимо ЛС базисной терапии и препаратов экстренной помощи) или отсутствие улучшения, в зависимости от того, какое из этих событий наступало первым (раньше). При индивидуальном сравнении циклесонида в дозах 40, 80 и 160 мкг с плацебо какой-либо статистически значимой разницы выявлено не было. Результаты данного исследования не подтвердили эффективность применения циклесонида у детей в возрасте от 2 до 6 лет.

Исследований с участием детей в возрасте младше 2 лет не проводилось ввиду отсутствия эффективности, наблюдавшейся у детей в возрасте от 2 до 11 лет.

Влияние на рост. Результаты контролируемых клинических исследований показали, что применение пероральных ингаляционных кортикостероидов может вызывать снижение скорости роста у детей. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составляло приблизительно 1 см/год (диапазон: от 0,3 до 1,8 см/год) и, по-видимому, зависело от дозы и продолжительности экспозиции. Такой эффект наблюдался при отсутствии лабораторных признаков подавления ГГН-оси, что позволяет предположить, что скорость роста является более чувствительным показателем системной экспозиции кортикостероидов у детей, чем некоторые широко используемые тесты для оценки функции ГГН-оси. Отдаленные последствия такого снижения скорости роста, ассоциированного с применением пероральных ингаляционных кортикостероидов, включая влияние на итоговый рост во взрослом возрасте, неизвестны. Возможность восстановления роста после прекращения применения пероральных ингаляционных кортикостероидов была изучена недостаточно. Рост детей, получающих терапию пероральными ингаляционными кортикостероидами, включая циклесонид, следует регулярно контролировать (например, путем стадиометрии).

Для оценки влияния применения циклесонида путем пероральной ингаляции на скорость роста было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами продолжительностью 52 нед с участием 609 детей в возрасте от 5 до 8,5 года с персистирующей формой бронхиальной астмы легкой степени тяжести. Группы лечения включали пациентов, получавших терапию циклесонидом путем пероральной ингаляции в дозе 40 или 160 мкг или применявших плацебо 1 раз/сут. Рост измеряли с помощью стадиометра (ростомера) на исходном уровне, в течение периода лечения и последующего наблюдения. Первичной характеристикой сравнения являлась разница в скорости роста между группами, получавшими терапию циклесонидом в дозах 40 и 160 мкг, и группой плацебо. На основании результатов данного исследования, нет возможности сделать окончательные выводы, поскольку не удалось обеспечить контроль за соблюдением режима лечения. Каких-либо различий в показателях эффективности между группой плацебо и группами, получавшими терапию циклесонидом, выявлено не было. Кроме того, в течение периода лечения в 1 год не проводилось определение показателей концентрации циклесонида в крови. При принятии решения о длительном применении пероральных ингаляционных кортикостероидов следует сопоставлять потенциальное влияние такого лечения на рост с клинической пользой и наличием безопасных и эффективных альтернативных методов лечения, не предусматривающих применение кортикостероидов. Для минимизации системных эффектов пероральных ингаляционных кортикостероидов, включая циклесонид, для каждого пациента следует подбирать индивидуальную минимальную эффективную дозу.

Пожилой возраст.

Клинические исследования по применению циклесонида не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, обычно начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

rxlist.com, 2026.