Безлотоксумаб (Bezlotoxumabum) описание

Безлотоксумаб — человеческое моноклональное антитело, которое связывается с токсином B C. difficile и нейтрализует его действие. Безлотоксумаб представляет собой IgG1 с приблизительной молекулярной массой 148,2 кДа.

Механизм действия

Безлотоксумаб — человеческое моноклональное антитело, которое связывает токсин B C.difficile с равновесной константой диссоциации (K_d) <1·10^-9M. Безлотоксумаб ингибирует связывание токсина B и предотвращает его действие на клетки млекопитающих. Безлотоксумаб не связывается с токсином A C.difficile.

Микробиология

Активность in vitro

Безлотоксумаб связывается с эпитопом токсина B, который сохраняется во всех известных штаммах C.difficile, хотя вариации аминокислотной последовательности внутри эпитопа происходят. Исследования in vitro при проведении анализов с использованием культуры клеток Vero или клеток Caco-2 показывают, что безлотоксумаб нейтрализует токсические эффекты токсина B.

Фармакокинетика

Фармакокинетика безлотоксумаба была изучена у 1515 пациентов с инфекцией, вызванной бактериями C.difficile (C.difficile infection, CDI), в двух испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2). Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, средний геометрический (CV, %) клиренс безлотоксумаба составил 0,317 л/сут (41%) при среднем V_d 7,33 л (16%) и T_1/2 примерно 19 дней (28%). После однократного в/в введения безлотоксумаба 10 мг/кг средние геометрические значения AUC_0–inf и C_max у пациентов с CDI составили 53000 мкг·ч/мл и 185 мкг/мл соответственно. Клиренс безлотоксумаба увеличивается с увеличением массы тела; результирующие различия экспозиции адекватно устраняются путем введения дозы, рассчитанной на основании массы тела. Безлотоксумаб выводится путем катаболизма.

Особые группы пациентов

Пол, раса, этническая принадлежность и сопутствующие заболевания. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию безлотоксумаба: пол, раса, этническая принадлежность и наличие сопутствующих заболеваний.

Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции почек легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин /1,73 м²), умеренной (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) или тяжелой (рСКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м²) степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) в сравнении с пациентами с нормальной (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²) функцией почек. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов с нарушением функции печени, определяемой как наличие двух или более из следующих показателей: 1) концентрация альбумина ≤3,1 г/дл; 2) активность АЛТ ≥2 ВГН; 3) концентрация общего билирубина ≥1,3 ВГН; или 4) легкое, умеренное или тяжелое заболевание печени по Charlson Co-morbidity Index (индекс коморбидности Чарльсона) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени.

Гериатрические пациенты. Влияние возраста на фармакокинетику безлотоксумаба оценивали у пациентов от 18 до 100 лет. Не было обнаружено клинически значимых различий экспозиции безлотоксумаба у пациентов 65 лет и старше и пациентов до 65 лет.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования потенциальной канцерогенности или генотоксичности безлотоксумаба не проводили.

Исследования влияния безлотоксумаба на фертильность не проводили.

Клинические исследования

Безопасность и эффективность безлотоксумаба были исследованы в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых испытаниях фазы 3 (испытание 1 и испытание 2) у пациентов, получавших стандартную антибактериальную терапию (САТ) для лечения CDI. При рандомизации использовалась стратифицикация по САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) и статусу в отношении госпитализации (стационарное или амбулаторное лечение) на момент включения в исследование.

В исследование были включены пациенты 18 лет и старше, имеющие подтвержденный диагноз CDI, которую определяли как наличие диареи (3 или более эпизода неоформленного стула в течение 24 ч или меньшего интервала времени) и положительный результат исследования кала на наличие токсигенных штаммов C.difficile из образца кала, взятого не более чем за 7 дней до включения в исследование. Пациенты были исключены, если было запланировано оперативное вмешательство в связи с CDI или если у них было неконтролируемое хроническое диарейное заболевание. Пациенты получали 10–14-дневный курс пероральной САТ и одновременно однократную инфузию безлотоксумаба или плацебо. Пациенты, принимавшие перорально ванкомицин или перорально фидаксомицин, могли также получать метронидазол в/в. Выбор САТ оставался на усмотрение исследователя. День инфузии безлотоксумаба или плацебо относительно начала САТ варьировал от дня, предшествующего САТ, до 14 дней после начала САТ, при этом медиана соответствовала 3-му дню САТ.

403 пациента были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 404 пациента были рандомизированы для получения плацебо в испытании 1. 407 пациентов были рандомизированы для получения безлотоксумаба и 399 пациентов были рандомизированы для получения плацебо в испытании 2. Full Analysis Set (набор данных для полного анализа) — подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имеющих положительных результатов локального анализа кала на токсигенный C.difficile; 3) не получавших установленную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии. Исходные характеристики 1554 пациентов, рандомизированных для получения безлотоксумаба или плацебо, по набору данных для полного анализа были сходными в группах лечения и в испытаниях 1 и 2. Медиана возраста составляла 65 лет, 85% были представителями европеоидной расы, 57% — женщины и 68% — пациенты в стационаре. Сходные доли пациентов получали перорально метронидазол (48%) или перорально ванкомицин (48%) и 4% пациентов получали перорально фидаксомицин в качестве САТ.

В исследуемой популяции были следующие факторы риска, ассоциированные с высоким риском рецидива CDI или неблагоприятных исходов, связанных с CDI: 51% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 39% получали один или несколько системных антибактериальных ЛС (в течение 12-недельного периода наблюдения), у 28% пациентов был один или несколько эпизодов CDI в течение 6 мес до эпизода, в связи с которым проводилось данное лечение (15% имели два или более эпизодов до начала лечения), 21% были иммунокомпрометированными пациентами и у 16% пациентов, включенных в исследование, было отмечено тяжелое клиническое течение CDI (по шкале Zar ≥2). Гипервирулентный штамм (риботипы 027, 078 или 244) был выделен у 22% пациентов, имевших положительный результат исходной культуры, из которых 87% (189 из 217 штаммов) соответствовали риботипу 027.

Пациентов оценивали на предмет клинического излечения имеющегося эпизода CDI, определяемого как отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ. Пациентов, у которых было достигнуто клиническое излечение, затем оценивали на предмет рецидива CDI в течение 12 нед после инфузии безлотоксумаба или применения плацебо. Рецидив CDI был определен как развитие нового эпизода диареи, ассоциированной с положительным результатом анализа кала на токсигенный C.difficile после клинического излечения имеющегося эпизода CDI. Устойчивый клинический ответ определялся как клиническое излечение имеющегося эпизода CDI и отсутствие рецидива CDI в течение 12 нед после инфузии. Таблица 1 содержит результаты испытаний 1 и 2.

Таблица 1

Результаты эффективности через 12 нед после инфузии (испытание 1 и испытание 2, набор данных для полного анализа¹)

n (%) — число (процент) пациентов в анализируемой популяции, соответствующих критериям для конечной точки.

N — число пациентов, включенных в анализируемую популяцию.

¹ Набор данных для полного анализа — подгруппа всех рандомизированных пациентов, за исключением: 1) не получавших инфузию исследуемого ЛС; 2) не имевших положительного результата локального анализа кала на токсигенные штаммы C.difficile; 3) не получавших определенную протоколом стандартную терапию в течение суток до или после инфузии.

² САТ — стандартная антибактериальная терапия (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) для лечения CDI.

³ Скорректированная разница безлотоксумаб–плацебо (95% ДИ) на основе метода Миеттинена и Нурминена со стратифицикацией по антибактериальным препаратам САТ (метронидазол/ванкомицин/фидаксомицин) и статусу госпитализации (стационарный/амбулаторный).

Пациенты в группах безлотоксумаба и плацебо, у которых не было клинического излечения имеющегося эпизода CDI (отсутствие диареи в течение 2 дней подряд после завершения ≤14-дневного режима САТ), получали САТ в среднем от 18 до 19 дней и имели в среднем 4 дополнительных дня диареи после завершения САТ. Дополнительные анализы показали, что через 3 нед после инфузии исследуемого ЛС показатели клинического излечения данного эпизода CDI были сходными в разных группах лечения. Результаты эффективности у пациентов с высоким риском рецидива CDI (т. е. пациенты от 65 лет и старше, с CDI в анамнезе за последние 6 мес, C.difficile риботип 027) соответствовали результатам эффективности в общей популяции в испытаниях 1 и 2.

Безлотоксумаб показан для уменьшения рецидивов инфекции, вызванной бактериями C.difficile (CDI) у пациентов от 18 лет и старше, получающих антибактериальные ЛС для лечения CDI и имеющих высокий риск рецидива CDI.

Ограничение использования

Безлотоксумаб не показан для лечения CDI, не является антибактериальным ЛС. Безлотоксумаб следует использовать только в сочетании с антибактериальным лечением CDI (см. «Способ применения и дозы»).

Нет.

Беременность

Резюме рисков. Адекватных и строго контролируемых исследований безлотоксумаба у беременных женщин не проведено. Исследований влияния безлотоксумаба на репродукцию и развитие у животных не проведено.

Фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен, однако для населения США фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 2–4%, а выкидыша — 15–20% при клинически признанных беременностях.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет информации относительно присутствия безлотоксумаба в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или выработку молока.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в безлотоксумабе и любые потенциальные побочные эффекты безлотоксумаба или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях, и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность безлотоксумаба оценивали в двух плацебо-контролируемых испытаниях фазы 3 (испытание 1, n=390; и испытание 2, n=396). Пациенты получали однократную в/в инфузию безлотоксумаба 10 мг/кг и сопутствующую САТ (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) CDI. Нежелательные реакции, о которых сообщалось в течение первых 4 нед после введения безлотоксумаба, описаны для объединенной популяции исследования фазы 3 с участием 786 пациентов. Медиана возраста пациентов, получавших безлотоксумаб, составляла 65 лет (от 18 до 100), 50% были в возрасте 65 лет и старше, 56% составляли женщины и 83% были представителями европеоидной расы.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении безлотоксумаба (зарегистрированными у ≥4% пациентов в течение первых 4 нед после инфузии и с частотой выше, чем в группе плацебо) были тошнота, пирексия и головная боль (см. таблицу 2).

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥4% пациентов с CDI, получавших безлотоксумаб, и с большей частотой, чем при приеме плацебо, в испытаниях 1 и 2^1,2

¹ Все пациенты пролеченной популяции, определяемой как все рандомизированные пациенты, которые получали дозу исследуемого ЛС в соответствии с протоколом лечения.

² Побочные реакции, зарегистрированные в течение 4 нед после применения безлотоксумаба или плацебо.

³ САТ — стандартная антибактериальная терапия (метронидазол, ванкомицин или фидаксомицин) при лечении CDI.

Серьезные побочные реакции, возникшие в течение 12 нед после инфузии, были зарегистрированы у 29% пациентов, получавших лечение безлотоксумабом, и 33% пациентов, получавших плацебо. Сердечная недостаточность была отмечена как серьезная побочная реакция у 2,3% пациентов, получавших безлотоксумаб, и 1% пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

У одного пациента инфузия безлотоксумаба была прекращена из-за желудочковой тахиаритмии, возникшей через 30 мин после начала инфузии.

Смертность составила 7,1 и 7,6% у пациентов, получавших лечение безлотоксумабом, и пациентов, получавших плацебо соответственно в течение 12-недельного периода наблюдения.

Реакции, связанные с инфузией. В общей сложности у 10% пациентов, получавших безлотоксумаб, наблюдалась одна или несколько нежелательных инфузионных реакций в день инфузии или на следующий день по сравнению с 8% пациентов, получавших плацебо. Специфические побочные инфузионные реакции, зарегистрированные у ≥0,5% пациентов, получавших безлотоксумаб, и с частотой выше, чем у пациентов, получавших плацебо, включали тошноту (3%), утомляемость (1%), гипертермию (1%), головокружение (1%), головную боль (2%), одышку (1%) и гипертензию (1%). Из этих пациентов у 78 и 20% наблюдались побочные реакции легкой и умеренной степени выраженности соответственно. Эти реакции разрешились в течение 24 ч после их возникновения.

Иммуногенность

Как и в случае всех терапевтических белков, существует возможность развития иммуногенности после применения безлотоксумаба. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата на антитела (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к безлотоксумабу в исследованиях, описанных ниже, и частоты обнаружения антител в других исследованиях или к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

После применения безлотоксумаба в испытаниях 1 и 2 ни у одного из 710 пациентов, подлежащих оценке, не было получено положительного результата анализа на антитела к безлотоксумабу после начала лечения.

Поскольку безлотоксумаб выводится путем катаболизма, не ожидается какого-либо метаболического взаимодействия с другими ЛС.

Симптомы: клинического опыта передозировки безлотоксумаба нет.

Лечение: в случае передозировки необходим тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет развития признаков или симптомов побочных реакций и соответствующее симптоматическое лечение.

Важные инструкции по применению

Применять безлотоксумаб во время лечения CDI антибактериальными ЛС.

Рекомендации по дозированию у взрослых

В/в инфузионно, в течение 60 мин. Рекомендуемая доза — однократно 10 мг/кг. Безопасность и эффективность повторного применения у пациентов с CDI не изучали.

Сердечная недостаточность

В двух клинических испытаниях фазы 3 у пациентов, получавших безлотоксумаб, о сердечной недостаточности сообщалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Эта неблагоприятная реакция возникала в основном у пациентов с ХСН. Среди пациентов с ХСН в анамнезе у 12,7% (15/118) пациентов, получавших безлотоксумаб, и 4,8% (5/104) пациентов, получавших плацебо, наблюдалась серьезная побочная реакция в виде сердечной недостаточности во время 12-недельного периода исследования (см. «Побочные действия»). Кроме того, у пациентов с ХСН в анамнезе было зафиксировано больше смертей у пациентов, получавших безлотоксумаб, 19,5% (23/118), чем у пациентов, получавших плацебо, 12,5% (13/104) в течение 12-недельного периода исследования. Причины смерти варьировали и включали сердечную недостаточность, инфекции и дыхательную недостаточность.

У пациентов с ХСН в анамнезе безлотоксумаб следует использовать только тогда, когда возможная польза превышает потенциальный риск.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность безлотоксумаба у пациентов младше 18 лет не установлены.

Применение в гериатрии. Из 786 пациентов, получавших безлотоксумаб, 50% были в возрасте 65 лет и старше и 27% — в возрасте 75 лет и старше. Не наблюдалось каких-либо общих различий в безопасности и эффективности у этих пациентов и более молодых пациентов (см. Клинические исследования). Для пациентов в возрасте ≥65 лет корректировка дозы не требуется (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2021.