Безифлоксацин (Besifloxacinum) описание

Безифлоксацин (в виде безифлоксацина гидрохлорида) является противомикробным ЛС из группы фторхинолонов (8-хлорфторхинолон), применяемым в офтальмологии.

Безифлоксацина гидрохлорид представляет собой порошок от белого до бледного желтовато-белого цвета.

Молекулярная масса: 430,30 Да.

Механизм действия

Безифлоксацин является противомикробным ЛС из группы фторхинолонов (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Концентрацию безифлоксацина в плазме крови измеряли у взрослых пациентов с подозрением на бактериальный конъюнктивит, которые получали терапию безифлоксацином обоих глаз 3 раза/сут (всего 16 доз). После инстилляции первой и последней дозы показатели C_max безифлоксацина в плазме крови у каждого пациента составляли менее 1,3 нг/мл. Средний показатель C_max безифлоксацина составлял 0,37 нг/мл в 1-й день и 0,43 нг/мл на 6-й день. Средний показатель T_1/2 безифлоксацина из плазмы крови после многократного применения составлял 7 ч.

Микробиология

Безифлоксацин представляет собой 8-хлорфторхинолон с N-1 циклопропильной группой. Соединение обладает активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий за счет ингибирования как бактериальной ДНК-гиразы, так и топоизомеразы IV. ДНК-гираза является важным ферментом, необходимым для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК. Топоизомераза IV является важным ферментом, необходимым для разделения хромосомной ДНК во время деления бактериальных клеток. Безифлоксацин обладает бактерицидным действием в МБК, которые, как правило, находятся в пределах одного разведения от МПК.

Механизм действия фторхинолонов, включая безифлоксацин, отличается от механизма действия аминогликозидных, макролидных и β-лактамных антибиотиков. Поэтому безифлоксацин может быть активен в отношении патогенов, резистентных к антибиотикам этих групп, а антибиотики этих групп могут быть активны в отношении патогенов, резистентных к безифлоксацину. Исследования in vitro продемонстрировали перекрестную резистентность между безифлоксацином и некоторыми фторхинолонами.

Резистентность к безифлоксацину in vitro развивается посредством многоступенчатых мутаций и встречается с общей частотой <3,3 ×10^-10 для Staphylococcus aureus и <7×10^-10 для Streptococcus pneumoniae.

Было показано, что безифлоксацин проявляет активность в отношении большинства изолятов следующих бактерий как in vitro, так и при конъюнктивальных инфекциях, по поводу которых пациенты получали лечение в рамках клинических исследований (см. «Показания»):

- Aerococcus viridans*;

- коринеформы CDCгруппы G;

- Corynebacterium pseudodiphtheriticum*;

- Corynebacterium striatum*;

- Haemophilus influenzae;

- Moraxella catarrhalis*;

- Moraxella lacunata*;

- Pseudomonas aeruginosa*;

- Staphylococcus aureus;

- Staphylococcus epidermidis;

- Staphylococcus hominis*;

- Staphylococcus lugdunensis*;

- Staphylococcus warneri*;

- группаStreptococcus mitis;

- Streptococcus oralis;

- Streptococcus pneumoniae;

- Streptococcus salivarius*.

* Эффективность в отношении данных микроорганизмов была изучена менее чем при 10 инфекциях.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала безифлоксацина не проводились.

Каких-либо признаков мутагенной активности безифлоксацина не наблюдалось in vitro в тесте Эймса (до 3,33 мкг/чашку) при проведении тестов на бактериальных штаммах Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 и Escherichia coli WP2uvrA. Однако безифлоксацин продемонстрировал мутагенную активность для штамма S. typhimurium TA102 и штамма E. coli WP2 (pKM101). Положительные ответы у этих штаммов наблюдались и при использовании других хинолонов и, вероятно, связаны с ингибированием топоизомеразы.

Безифлоксацин вызывал хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка in vitro и продемонстрировал положительный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo при пероральном введении в дозах ≥1500 мг/кг. Безифлоксацин не вызывал внепланового синтеза ДНК в культуре клеток гепатоцитов крыс, которым перорально вводили исследуемое вещество в дозе до 2000 мг/кг.

В ходе исследования фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс безифлоксацин не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении в дозах до 500 мг/кг/сут. Такая доза приблизительно в 26500 раз превышает средние показатели концентрации в плазме крови у человека при рекомендуемой для применения в офтальмологии дозе.

Клинические исследования

В рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в ходе которого пациенты в возрасте от 1 года до 98 лет получали терапию 3 раза/сут в течение 5 дней, у пациентов с бактериальным конъюнктивитом терапия безифлоксацином превосходила по эффективности терапию плацебо. Клиническая регрессия была достигнута у 45% (90/198) пациентов в группе, получавшей терапию безифлоксацином, по сравнению с 33% (63/191) пациентов в группе, получавшей плацебо (разница между группами лечения: 12%; 95% ДИ: 3%; 22%). Результаты микробиологических исследований продемонстрировали статистически значимую частоту эрадикации возбудителей у 91% (181/198) пациентов в группе лечения безифлоксацином по сравнению с 60% (114/191) пациентов в группе плацебо (разница между группами лечения: 31%; 95% ДИ: 23%; 40%). В исследованиях противомикробных ЛС микробиологическая эрадикация не всегда коррелирует с клиническим исходом.

Безифлоксацин (в виде суспензии, 0,6%) показан для лечения бактериального конъюнктивита, вызванного чувствительными изолятами следующих бактерий:

- Aerococcus viridans*;

- коринеформы CDCгруппы G;

- Corynebacterium pseudodiphtheriticum*;

- Corynebacterium striatum*;

- Haemophilus influenzae;

- Moraxella catarrhalis*;

- Moraxella lacunata*;

- Pseudomonas aeruginosa*;

- Staphylococcus aureus;

- Staphylococcus epidermidis;

- Staphylococcus hominis*;

- Staphylococcus lugdunensis*;

- Staphylococcus warneri*;

- группа Streptococcus mitis;

- Streptococcus oralis;

- Streptococcus pneumoniae;

- Streptococcus salivarius*.

* Эффективность в отношении данных микроорганизмов была изучена менее чем при 10 инфекциях.

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. Нет достаточных данных о применении безифлоксацина у человека в период беременности, позволяющих определить наличие какого-либо риска, связанного с его применением; однако при инстилляции в глаза показатели системной экспозиции безифлоксацина являются низкими (см. «Фармакология»).

Пероральное введение безифлоксацина беременным крысам в период органогенеза или в пре-/постнатальный периоды не оказывало неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие или на потомство при клинически значимых показателях системной экспозиции (см. Данные, полученные на животных).

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития на крысах пероральное введение безифлоксацина в дозах до 1000 мг/кг/сут в период органогенеза не вызывало пороков развития внутренних органов и/или скелета у плодов крыс, хотя такая доза ассоциировалась с токсичностью для самок (снижение прироста массы тела и потребления пищи) и смертностью самок. Также наблюдалось повышение количества постимплантационных потерь, снижение массы тела плодов и замедление оссификации скелета плодов. При такой дозе средний показатель C_max у самок крыс составлял примерно 20 мкг/мл, что приблизительно в 46500 раз превышает средние показатели концентрации в плазме крови у человека при рекомендуемой для применения в офтальмологии дозе. Уровень дозы, при котором отсутствовало наблюдаемое неблагоприятное воздействие, в ходе данного исследования эмбриофетального развития составлял 100 мг/кг/сут (C_max, 5 мкг/мл, что приблизительно в 11600 раз превышает средние показатели концентрации в плазме крови у человека при рекомендуемой для применения в офтальмологии дозе).

В ходе исследования пре- и постнатального развития на крысах уровень дозы, при котором отсутствовало как наблюдаемое неблагоприятное воздействие на плод/новорожденное потомство, так и токсичность для самок, составлял 100 мг/кг/сут. При дозе 1000 мг/кг/сут масса тела детенышей была значимо ниже по сравнению с контрольной группой, а также наблюдалось снижение показателя выживаемости новорожденных детенышей. Наблюдалась задержка в достижении основных этапов развития и полового созревания, хотя выжившие детеныши из этой дозовой группы, которые были выращены до зрелого возраста, не демонстрировали нарушений поведения, включая физическую активность, обучение и память, а их репродуктивная способность была в норме.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии безифлоксацина в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Однако после инстилляции в глаза показатели системной экспозиции безифлоксацина являются низкими (см. «Фармакология»), и неизвестно, будет ли безифлоксацин в измеряемых концентрациях присутствовать в грудном молоке матери после местного применения в виде глазных капель.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии безифлоксацином и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия безифлоксацина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Приведенные ниже данные отражают воздействие безифлоксацина приблизительно у 1000 пациентов в возрасте от 1 года до 98 лет с клиническими признаками и симптомами бактериального конъюнктивита.

Наиболее частым побочным эффектом со стороны глаз было покраснение конъюнктивы, о котором сообщалось примерно у 2% пациентов.

Другие побочные эффекты, о которых сообщалось у пациентов, получавших терапию безифлоксацином, и которые наблюдались примерно у 1–2% пациентов, включали затуманивание зрения, боль в глазах, раздражение глаз, зуд в глазах и головную боль.

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

Закапывание в глаз.

Закапывать по одной капле в пораженный глаз (глаза) 3 раза/сут с интервалом от 4 до 12 ч в течение 7 дней.

Безифлоксацин (в виде глазных капель (суспензии) не предназначен для интравитреального введения.

Рост резистентных микроорганизмов при длительном применении

Как и в случае применения других противомикробных ЛС, длительное применение безифлоксацина (в виде суспензии, 0,6%) может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. В случае возникновения суперинфекции применение безифлоксацина следует прекратить и начать альтернативную терапию. Всякий раз, когда того требует клиническая оценка, следует проводить обследование пациента с помощью увеличивающего изображения оборудования, например биомикроскопию глаза при помощи щелевой лампы, и при необходимости с окрашиванием флуоресцеином.

Отказ от ношения контактных линз

Пациентам следует оказаться от ношения контактных линз при наличии признаков или симптомов бактериального конъюнктивита или во время терапии безифлоксацином.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения безифлоксацина у детей в возрасте до 1 года не установлены.

Эффективность применения безифлоксацина при лечении бактериального конъюнктивита у детей в возрасте от 1 года и старше была продемонстрирована в ходе контролируемых клинических исследований (см. Клинические исследования). Какие-либо доказательства того, что применение хинолонов в офтальмологии оказывает какое-либо влияние на суставы опорно-двигательного аппарата, отсутствуют; хотя было показано, что системное применение некоторых хинолонов вызывает артропатию у неполовозрелых животных.

Пожилой возраст. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения безифлоксацина между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось.

rxlist.com, 2025.