Бемпедоевая кислота (Acidum bempedoicum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Бемпедоевая кислота
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Бемпедоевая кислота
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Бемпедоевая кислота
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Бемпедоевая кислота

Бемпедоевая кислота является ингибитором АТФ-цитратлиазы.

Бемпедоевая кислота представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который хорошо растворим в этаноле, изопропаноле и фосфатном буфере со значениями pH 8, и нерастворим в воде и водных растворах со значениями pH ниже 5.

Молекулярная масса: 344,5 г/моль.

Механизм действия

Бемпедоевая кислота является ингибитором АТФ-цитратлиазы, который снижает уровень Хс-ЛПНП путем ингибирования синтеза Хс в печени. АТФ-цитратлиаза является ферментом, который при биосинтезе Хс принимает участие на более раннем этапе, чем ГМГ-КоA-редуктаза. Бемпедоевая кислота и ее активный метаболит ESP15228 требуют активации КоA с помощью ацил-КоA-синтетазы 1 с очень длинной цепью (ACSVL1) с образованием ETC-1002-КоА и ESP15228-КоА соответственно. ACSVL1 экспрессируется преимущественно в печени. Ингибирование АТФ-цитратлиазы с помощью ETC-1002-КоA приводит к снижению синтеза Хс в печени и понижению уровня Хс-ЛПНП в крови за счет апрегуляции рецепторов для ЛПНП.

Фармакодинамика

Применение бемпедоевой кислоты в комбинации с максимально переносимыми дозами статинов и с другими липидмодифицирующими ЛС или без них у пациентов с гиперлипидемией снижает уровень Хс-ЛПНП, Хс-неЛПВП, апо B и общего Хс.

Электрофизиология сердца

При применении бемпедоевой кислоты в дозе 240 мг (в 1,3 раза превышающей одобренную рекомендуемую дозу) удлинения интервала QT в какой-либо клинически значимой степени не наблюдалось.

Фармакокинетика

Показатели фармакокинетических параметров бемпедоевой кислоты представлены в виде среднего значения (± стандартное отклонение), если не указано иное. После многократного применения бемпедоевой кислоты в дозе 180 мг/сут показатели C_max и AUC в плазме крови в равновесном состоянии составляли (20,6±6,1) мкг/мл и (289,0±96,4) мкг·ч/мл соответственно. Фармакокинетика бемпедоевой кислоты в равновесном состоянии, как правило, носила линейный характер в диапазоне доз от >60 до 220 мг (составляющих приблизительно от 33% до 122% от рекомендуемой дозы 180 мг/сут). После многократного применения в рекомендуемой дозе какого-либо изменения показателей фармакокинетических параметров бемпедоевой кислоты в зависимости от времени не наблюдалось, и равновесное состояние параметров бемпедоевой кислоты достигалось через 7 дней. Средний коэффициент кумуляции составлял приблизительно 2,3 раза.

Показатели C_max и AUC в равновесном состоянии для активного метаболита (ESP15228) бемпедоевой кислоты составляли (2,8±0,9) мкг/мл и (51,2±17,2) мкг·ч/мл соответственно. Основываясь на показателях системной экспозиции, относительной активности и фармакокинетических свойствах, метаболит ESP15228, вероятно, вносит незначительный вклад в общую клиническую активность бемпедоевой кислоты.

Всасывание

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что бемпедоевая кислота (при применении в виде таблеток в дозе 180 мг) всасывается с медианой T_max 3,5 ч.

Влияние приема пищи. Одновременный прием пищи не оказывал влияния на биодоступность бемпедоевой кислоты при пероральном применении.

Распределение

Кажущийся V_d бемпедоевой кислоты составлял 18 л. Связывание бемпедоевой кислоты, ее глюкуронида и активного метаболита ESP15228 с белками плазмы крови составляло 99,3%, 98,8% и 99,2% соответственно. Бемпедоевая кислота не проникает в клетки крови.

Элиминация

После применения по схеме 1 раз/сут клиренс бемпедоевой кислоты в равновесном состоянии (CL/F) составлял 11,2 мл/мин; почечный клиренс бемпедоевой кислоты в неизмененном виде составлял менее 2% от показателя общего клиренса. Показатель (в виде среднего значения (± стандартное отклонение) T_1/2 бемпедоевой кислоты в равновесном состоянии у человека составлял (21±11) ч.

Метаболизм. Основным путем элиминации бемпедоевой кислоты является метаболизм с образованием ацилглюкуронида. Благодаря активности альдо-кето-редуктазы, наблюдаемой in vitro в печени человека, бемпедоевая кислота также обратимо превращается в активный метаболит ESP15228. После многократного применения среднее соотношение показателей AUC метаболита к исходному веществу в плазме крови для ESP15228 составляло 18% и оставалось неизменным с течением времени. In vitro оба соединения с участием УДФ-ГТ2B7 превращаются в неактивные глюкуронидные конъюгаты. Бемпедоевая кислота, метаболит ESP15228 и их соответствующие конъюгированные формы обнаруживались в плазме крови, причем на долю бемпедоевой кислоты приходилась бóльшая часть (46%) от AUC_0–48, а на ее глюкуронид — 30% (он был следующим по распространенности). Метаболит ESP15228 и его глюкуронид составляли 10% и 11% соответственно от AUC_0–48 в плазме крови.

Выведение. После перорального приема однократной дозы 240 мг бемпедоевой кислоты (в 1,3 раза превышающей одобренную рекомендуемую дозу) приблизительно 70% от общей дозы (бемпедоевая кислота и ее метаболиты) выводилось с мочой, преимущественно в виде ацилглюкуронидного конъюгата бемпедоевой кислоты, а приблизительно 30% — с калом. В виде неизмененной бемпедоевой кислоты с калом и мочой выводилось в общей сложности менее 5% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Показатели фармакокинетических параметров бемпедоевой кислоты оценивали в ходе исследования с применением однократной дозы с участием пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести. Средний показатель AUC бемпедоевой кислоты у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (n=8) был в 1,5 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (n=6); у пациентов с почечной недостаточностью средней (n=5) или тяжелой (n=5) степени средние показатели AUC бемпедоевой кислоты были в 2,3 и 2,4 раза выше соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

На основании объединенных данных всех клинических исследований (n=2261), для дальнейшей оценки влияния функции почек на показатели AUC бемпедоевой кислоты в равновесном состоянии был проведен популяционный фармакокинетический анализ. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние показатели экспозиции бемпедоевой кислоты были в 1,4 раза (90% ДИ: 1,3; 1,4) и в 1,9 раза (90% ДИ: 1,7; 2,0) выше соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Такие различия не имели какой-либо клинической значимости. Клинические исследования по применению бемпедоевой кислоты не включали пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику бемпедоевой кислоты и ее метаболита ESP15228 изучали у пациентов с нормальной функцией печени или пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести после приема однократной дозы (n=8/группе). Средние показатели C_max и AUC бемпедоевой кислоты были на 11% и 22% ниже соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и на 14% и 16% ниже соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Средние показатели C_max и AUC метаболита ESP15228 были на 13% и 23% ниже соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и на 24% и 36% ниже соответственно у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Подобные изменения, как ожидается, не должны привести к снижению эффективности.

Применение бемпедоевой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Другие особые группы пациентов. Показатели фармакокинетических параметров бемпедоевой кислоты не зависели от возраста, пола, расовой принадлежности или массы тела пациентов.

Исследования лекарственного взаимодействия

Субстраты цитохрома P450. Согласно результатам in vitro исследований метаболического взаимодействия, бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и их глюкуронидные формы не метаболизируются с участием ферментов системы цитохрома P450 и не взаимодействуют с ними.

Лекарственные взаимодействия, опосредованные транспортерами. Согласно результатам in vitro исследований лекарственного взаимодействия, бемпедоевая кислота, а также ее активный метаболит и его глюкуронидная форма не являются субстратами, как правило, определяемых транспортеров ЛС, за исключением глюкуронида бемпедоевой кислоты, который является субстратом OAT3. Бемпедоевая кислота слабо ингибирует OAT3 при концентрациях, в несколько раз превышающих клинически значимые, а бемпедоевая кислота и ее глюкуронид слабо ингибируют OATP1B1 и OATP1B3 при клинически значимых концентрациях. В условиях in vitro бемпедоевая кислота слабо ингибирует OAT2, что, вероятно, является механизмом, ответственным за незначительное повышение уровня креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови (см. «Побочные действия»).

Пробенецид. Применение бемпедоевой кислоты в дозе 180 мг с пробенецидом в равновесном состоянии приводило к повышению показателей AUC и C_max бемпедоевой кислоты в 1,7 и 1,2 раза соответственно. Показатели AUC и C_max для активного метаболита бемпедоевой кислоты (ESP15228) повышались в 1,9 и 1,5 раза соответственно. Такие повышения не имеют клинического значения и не оказывают влияния на рекомендации по дозированию.

Статины. В ходе клинических исследований оценивали фармакокинетическое взаимодействие между бемпедоевой кислотой (при показателях системной экспозиции, соответствующих указанной популяции пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями) и симвастатином (в дозе 20 мг), аторвастатином (в дозе 10 мг), правастатином (в дозе 40 мг) и розувастатином (в дозе 10 мг).

Симвастатин: у здоровых добровольцев применение симвастатина в дозе 20 мг с бемпедоевой кислотой в равновесном состоянии при дозе 240 мг или симвастатина в дозе 40 мг с бемпедоевой кислотой в равновесном состоянии при дозе 180 мг приводило к повышению приблизительно в 2 раза (91% для дозы 20 мг и 96% для дозы 40 мг) и 1,5 раза (54% для дозы 20 мг и 52% для дозы 40 мг) показателей AUC и C_max симвастатиновой кислоты соответственно (см. «Взаимодействие»).

Правастатин: у здоровых добровольцев применение правастатина в дозе 40 мг с бемпедоевой кислотой в равновесном состоянии при дозе 240 мг приводило к повышению показателей AUC и C_max правастатиновой кислоты соответственно на 99% (в 2 раза) и 104% (в 2 раза) (см. «Взаимодействие»).

Аторвастатин и розувастатин: наблюдалось повышение в 1,7 раза показателей AUC аторвастатина и розувастатина и/или их основных метаболитов, что указывает на слабое взаимодействие. Такие повышения, как правило, находились в пределах значений экспозиции конкретных статинов и не оказывали влияния на рекомендации по дозированию.

Эзетимиб. При применении однократной дозы эзетимиба с бемпедоевой кислотой в равновесном состоянии повышение показателей AUC и C_max эзетимиба составляло менее 20%. Показатели AUC и C_max общего эзетимиба (эзетимиба и его глюкуронидной формы), а также глюкуронида эзетимиба повышались приблизительно в 1,6 и 1,8 раза соответственно. Такие повышения не имеют клинического значения и не оказывают влияния на рекомендации по дозированию.

Варфарин. Результаты in vitro исследования указывают на то, что бемпедоевая кислота не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Поскольку элиминация варфарина происходит преимущественно с участием изофермента CYP2C9, изменения показателей его фармакокинетических параметров под действием бемпедоевой кислоты не ожидается.

Другие взаимодействия. Бемпедоевая кислота не оказывала влияния на показатели фармакокинетических параметров метформина или перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг) (Ortho-Novum 1/35).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Бемпедоевая кислота продемонстрировала отрицательный результат в in vitro тесте Эймса на выявление мутагенного потенциала и отрицательный результат на наличие кластогенного потенциала в in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека. Бемпедоевая кислота продемонстрировала отрицательный результат как in vivo в микроядерном тесте на мышах, так и in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга/анализе ДНК-комет печени у крыс.

В ходе 2-летнего исследования по оценке канцерогенного потенциала, проведенного на крысах линии Wistar, бемпедоевую кислоту крысам вводили перорально в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/сут. У самцов крыс при дозе 30 мг/кг/сут (при которой показатели экспозиции эквивалентны таковым при МРДЧ, на основании показателей AUC) наблюдалось увеличение частоты развития гепатоцеллюлярных аденом печени и гепатоцеллюлярных аденом в сочетании с карциномами, фолликулярных аденом щитовидной железы и фолликулярных аденом в сочетании с карциномами, а также аденом из островковых клеток поджелудочной железы в сочетании с карциномами.

В ходе 2-летнего исследования по оценке канцерогенного потенциала, проведенного на мышах линии CD-1, бемпедоевую кислоту мышам вводили перорально в дозах 25, 75 и 150 мг/кг/сут. У самцов мышей при дозах 75 и 150 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции эквивалентны таковым при МРДЧ) наблюдалось связанное с применением бемпедоевой кислоты увеличение частоты развития гепатоцеллюлярных аденом печени, гепатоцеллюлярных карцином и гепатоцеллюлярных аденом в сочетании с карциномами. Результаты наблюдения за опухолями печени и щитовидной железы согласуются с агонистическим действием на рецепторы α, активирующие пролиферацию пероксисом (PPARα) у грызунов. Значимость результатов исследований опухолей из островковых клеток поджелудочной железы в отношении риска для человека неизвестна.

В ходе исследования фертильности и раннего эмбриофетального развития на крысах бемпедоевую кислоту вводили перорально самцам и самкам крыс в дозах 10, 30 и 60 мг/кг/сут. Самцам бемпедоевую кислоту вводили за 28 дней до спаривания, а самкам — в период, начиная за 14 дней до спаривания и до 7-го дня беременности. У самок, при отсутствии токсического действия на организм, какого-либо неблагоприятного влияния на фертильность не наблюдалось. Какого-либо влияния на показатели фертильности у самцов не наблюдалось, однако при дозе 60 мг/кг/сут (в 9 раз превышающей МРДЧ) наблюдалось снижение количества сперматозоидов.

Клинические исследования

Эффективность применения бемпедоевой кислоты изучали в ходе 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 3009 взрослых пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или подтвержденным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, получавших терапию статинами в максимально переносимой дозе. Демографические данные пациентов и характеристики заболевания на исходном уровне были сбалансированы между группами лечения во всех исследованиях. В ходе обоих исследований эффект максимального снижения уровня Хс-ЛПНП наблюдался на 4-й нед. Такие результаты были сходными во всех подгруппах, изучаемых в любом из исследований, включая возраст, пол, расу, этническую принадлежность, регион, анамнез сахарного диабета, уровень Хс-ЛПНП на исходном уровне, ИМТ, статус гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и фоновую терапию.

Исследование 1 (NCT02666664)

Исследование 1 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 52 нед, в ходе которого оценивали безопасность и эффективность применения бемпедоевой кислоты у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эффективность применения бемпедоевой кислоты оценивали на 12-й нед. В исследование были включены 2230 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 в отношении либо терапии бемпедоевой кислотой (n=1488), либо применения плацебо (n=742) в качестве дополнения к гиполипидемической терапии в максимально переносимой дозе. Гиполипидемическая терапия в максимально переносимой дозе определялась как максимально переносимая доза статинов, применяемых в качестве монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими ЛС. Пациенты были стратифицированы по наличию гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и уровню интенсивности терапии статинами на исходном уровне. Пациенты, получающие терапию симвастатином в дозе 40 мг/сут или выше, и пациенты, получающие терапию ингибиторами PCSK9, были исключены из участия в исследовании.

В целом средний возраст пациентов на исходном уровне составлял 66 лет (диапазон: от 24 до 88 лет), 61% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 27% пациентов были женского пола; 2% пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения, 96% — европеоидами, 3% — негроидами и 1% — азиатского происхождения. 95% пациентов имели диагноз атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, а 5% — гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. 29% пациентов на исходном уровне имели диагноз «сахарный диабет». Средний показатель Хс-ЛПНП на исходном уровне составлял 103,2 мг/дл. На момент рандомизации все пациенты получали терапию статинами, а 50% — высокоинтенсивную терапию статинами.

Первичным показателем эффективности в исследовании являлось процентное изменение к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем показателя Хс-ЛПНП. Разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем для показателя Хс-ЛПНП составляла −18% (95% ДИ: −20%; −16%; p<0,001). Показатели уровня ЛПВП и триглицеридов рассматривались в качестве дополнительных конечных точек и не были включены в статистическую иерархию. Разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем составляла −6% для показателя уровня ЛПВП, а медиана процентного изменения к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем составляла +3% для показателя уровня триглицеридов. Дополнительные данные приведены см. в таблице 1.

Таблица 1

Влияние бемпедоевой кислоты на показатели параметров липидного обмена у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих терапию статинами в максимально переносимой дозе (среднее процентное изменение к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем по результатам исследования 1)

Примечание: сопутствующая терапия статинами: аторвастатин, симвастатин, правастатин.

¹Количество рандомизированных пациентов на исходном уровне.

²У 4,3% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 2,3% пациентов в группе плацебо на момент первичной конечной точки (12-я нед) отсутствовали данные по показателю уровня Хс-ЛПНП. К концу исследования (52-я нед) данные по показателю уровня Хс-ЛПНП отсутствовали у 8,3% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 7,7% пациентов в группе плацебо.

³Анализ процентного изменения относительно исходного уровня проводили с использованием метода ковариационного анализа (ANCOVA), где в качестве факторов использовали вариант терапии и стратификацию при рандомизации (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия по сравнению с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, высокоинтенсивная терапия статинами по сравнению с другими уровнями интенсивности терапии статинами), а в качестве ковариаты — показатели параметров липидного обмена на исходном уровне. Отсутствующие данные по показателям уровня Хс-ЛПНП, Хс-неЛПВП, общего Хс и апо В были замещены с помощью метода множественной импутации с использованием модели, учитывающей зависимость между вероятностью отсутствия данных и характеристиками процесса выбывания, с учетом приверженности к лечению.

Исследование 2 (NCT02991118)

Исследование 2 представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 52 нед с участием пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Эффективность применения бемпедоевой кислоты оценивали на 12-й нед. В исследование были включены 779 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 в отношении либо терапии бемпедоевой кислотой (n=522), либо применения плацебо (n=257) в качестве дополнения к гиполипидемической терапии в максимально переносимой дозе. Гиполипидемическая терапия в максимально переносимой дозе определялась как максимально переносимая доза статинов, применяемых в качестве монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими ЛС. Пациенты были стратифицированы по наличию гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии и уровню интенсивности терапии статинами на исходном уровне. Пациенты, получающие терапию симвастатином в дозе 40 мг/сут или выше, были исключены из участия в исследовании.

В целом средний возраст пациентов на исходном уровне составлял 64 года (диапазон: от 28 лет до 91 года), 51% пациентов были в возрасте ≥65 лет; 36% пациентов были женского пола; 8% пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения, 94% — европеоидами, 5% — негроидами и 1% — азиатского происхождения. 95% пациентов имели атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, а 5% — гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию. 30% пациентов на исходном уровне имели сахарный диабет. Средний показатель Хс-ЛПНП на исходном уровне составлял 120,4 мг/дл. На момент рандомизации 90% пациентов получали терапию статинами, 53% — высокоинтенсивную терапию статинами и 0,3% — терапию ингибиторами PCSK9.

Первичным показателем эффективности в исследовании являлось процентное изменение к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем показателя Хс-ЛПНП. Разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем для показателя Хс-ЛПНП составляла −17% (95% ДИ: −21%; −14%; p<0,001). Показатели уровня ЛПВП и триглицеридов рассматривались в качестве дополнительных конечных точек и не были включены в статистическую иерархию. Разница между бемпедоевой кислотой и плацебо в среднем процентном изменении к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем составляла −6% для показателя уровня ЛПВП, а медиана процентного изменения относительно исходного уровня составляла −2% для показателя уровня триглицеридов. Дополнительные данные приведены в таблице 2.

Таблица 2

Влияние бемпедоевой кислоты на показатели параметров липидного обмена у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающих терапию статинами в максимально переносимой дозе (среднее процентное изменение к 12-й нед по сравнению с исходным уровнем по результатам исследования 2)

Примечание: сопутствующая терапия статинами: аторвастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин.

¹Количество рандомизированных пациентов на исходном уровне.

²У 4,6% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 1,6% пациентов в группе плацебо на момент первичной конечной точки (12-я нед) отсутствовали данные по показателю уровня Хс ЛПНП. К концу исследования (52-я нед) данные по показателю уровня Хс-ЛПНП отсутствовали у 10,5% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 7,8% пациентов в группе плацебо.

³Анализ процентного изменения относительно исходного уровня проводили с использованием метода ковариационного анализа (ANCOVA), где в качестве факторов использовали вариант терапии и стратификацию при рандомизации (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия по сравнению с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, высокоинтенсивная терапия статинами по сравнению с другими уровнями интенсивности терапии статинами), а в качестве ковариаты — показатели параметров липидного обмена на исходном уровне. Отсутствующие данные по показателям уровня Хс-ЛПНП, Хс-неЛПВП, общего Хс и апо В были замещены с помощью метода множественной импутации с использованием модели, учитывающей зависимость между вероятностью отсутствия данных и характеристиками процесса выбывания, с учетом приверженности к лечению.

Бемпедоевая кислота показана в качестве дополнения к диете и терапии статинами для лечения первичной гиперлипидемии у взрослых с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым требуется дополнительное снижение уровня Хс-ЛПНП.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. При подтверждении беременности терапию бемпедоевой кислотой следует прекратить, за исключением случаев, когда ожидаемая от такой терапии польза превышает потенциальные риски для плода.

Доступные данные о применении бемпедоевой кислоты у женщин в период беременности, позволяющие оценить связанный с применением бемпедоевой кислоты риск серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода, отсутствуют. Согласно результатам исследований репродуктивной функции на животных, бемпедоевая кислота не оказывала тератогенного действия у крыс и кроликов при введении в дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, в 11 и 12 раз соответственно превышающих таковые (на основании показателей AUC) у человека при максимальной терапевтической дозе (см. Данные, полученные на животных). Бемпедоевая кислота снижает синтез Хс и, вероятно, синтез других биологически активных веществ — производных Хс; поэтому, исходя из механизма действия, бемпедоевая кислота может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). Кроме того, лечение гиперлипидемии во время беременности, как правило, не требуется. Атеросклероз является хроническим процессом и прекращение применения гиполипидемических ЛС в период беременности должно иметь незначительное влияние на результаты долговременной терапии первичной гиперлипидемии у большинства пациенток.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

В настоящее время проводится наблюдательное исследование по исходам беременности при применении бемпедоевой кислоты.

Данные, полученные на животных. Бемпедоевая кислота не оказывала тератогенного действия у беременных крыс и кроликов при пероральном введении в дозах 60 и 80 мг/кг/сут, приводящих к превышению в 11 и 12 раз соответственно показателей системной экспозиции у человека при МРДЧ (180 мг). В ходе исследования эмбриофетального развития на крысах бемпедоевую кислоту вводили перорально беременным крысам в дозах 10, 30 и 60 мг/кг/сут в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Наблюдалось увеличение частоты возникновения не считающихся неблагоприятными нарушений развития скелета плода (искривление длинных костей, искривление лопатки и неполное окостенение) при дозах ≥10 мг/кг/сут (ниже клинической экспозиции при МРДЧ) при отсутствии токсического действия на организм самок. При токсических для организма самок дозах бемпедоевая кислота вызывала снижение количества жизнеспособных плодов, увеличение частоты постимплантационных потерь и увеличение частоты полных резорбций при дозе 60 мг/кг/сут (в 11 раз превышающей МРДЧ), а также снижение массы тела плода при дозе ≥30 мг/кг/сут (в 4 раза превышающей МРДЧ). При введении бемпедоевой кислоты беременным кроликам в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности) в дозах до 80 мг/кг/сут (в 12 раз превышающих МРДЧ) какого-либо негативного влияния на развитие плода не наблюдалось.

В ходе исследования пре- и постнатального развития на беременных крысах, которым бемпедоевую кислоту вводили перорально в дозах 5, 10, 20, 30 и 60 мг/кг/сут на протяжении всего периода беременности и лактации (с 6-го дня беременности по 20-й день лактации), наблюдались неблагоприятные последствия родоразрешения при наличии токсичности для самок, включая увеличение количества мертворожденных детенышей, снижение количества живых детенышей, снижение выживаемости детенышей, роста детенышей и незначительные задержки в обучении и памяти при дозах ≥10 мг/кг/сут (при показателях экспозиции, эквивалентных таковым при МРДЧ).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии бемпедоевой кислоты в женском грудном молоке или молоке лактирующих животных, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Бемпедоевая кислота снижает синтез Хс и, вероятно, синтез других биологически активных веществ — производных Хс, и может оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, исходя из механизма действия, следует проинформировать пациенток о том, что грудное вскармливание во время терапии бемпедоевой кислотой не рекомендуется (см. Беременность, «Фармакология»).

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза бемпедоевой кислоты, применяемой в комбинации с терапией статинами, составляет 180 мг перорально 1 раз/сут.

Бемпедоевую кислоту можно принимать независимо от приема пищи.

После начала терапии бемпедоевой кислотой через 8–12 нед необходимо провести анализ на определение уровня липидов.

Следующие клинически значимые побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гиперурикемия;

- разрыв сухожилий.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Приведенные ниже данные отражают экспозицию бемпедоевой кислоты в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований, которые включали 2009 пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой в течение 52 нед (медиана продолжительности терапии составляла 52 нед) (см. Клинические исследования). Средний возраст пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, составлял 65,4 года; 29% пациентов были женского пола; 3% пациентов — испанского/латиноамериканского происхождения, 95% — европеоидами, 3% — негроидами, 1% — азиатского происхождения и 1% пациентов имели другое расово-этническое происхождение. Все пациенты получали терапию бемпедоевой кислотой в дозе 180 мг перорально 1 раз/сут в комбинации с терапией статинами в максимально переносимой дозе, применяемых в качестве монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими ЛС. На исходном уровне 97% пациентов имели клинические признаки атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, а примерно 4% — диагноз гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Пациенты, получавшие терапию симвастатином в дозе 40 мг/сут или выше, были исключены из участия в исследованиях.

Побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 11% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 8% пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии бемпедоевой кислотой были мышечные спазмы (0,5% пациентов по сравнению с 0,3% пациентов в группе плацебо), диарея (0,4% пациентов по сравнению с 0,1% пациентов в группе плацебо) и боль в конечностях (0,3% пациентов по сравнению с 0% пациентов в группе плацебо).

Данные по побочным эффектам, наблюдавшимся по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и с более высокой частотой по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо, приведены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные эффекты, наблюдавшиеся (с частотой ≥2% и с более высокой частотой чем в группе плацебо) у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших терапию бемпедоевой кислотой в рамках исследований 1 и 2

¹Гиперурикемия включает гиперурикемию и повышение уровня мочевой кислоты в крови.

²Абдоминальная боль или дискомфорт в животе включают абдоминальную боль, боль в верхних отделах живота, боль в нижних отделах живота и дискомфорт в животе.

³Повышение активности печеночных ферментов включает повышение активности АСТ, АЛТ, печеночных ферментов и биохимических показателей функции печени.

Разрыв сухожилий. Применение бемпедоевой кислоты ассоциировалось с повышенным риском возникновения разрыва сухожилий, который наблюдался у 0,5% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0% пациентов в группе плацебо.

Подагра. Применение бемпедоевой кислоты ассоциировалось с повышенным риском развития подагры, которая наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0,4% пациентов в группе плацебо.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Применение бемпедоевой кислоты ассоциировалось с повышенным риском развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы или простатомегалии (гипертрофии предстательной железы) у пациентов мужского пола при отсутствии в анамнезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы, которая наблюдалась у 1,3% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0,1% пациентов в группе плацебо. Клиническая значимость неизвестна.

Фибрилляция предсердий. Применение бемпедоевой кислоты ассоциировалось с незначительной разницей в частоте возникновения фибрилляции предсердий, которая наблюдалась у 1,7% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 1,1% пациентов в группе плацебо.

Лабораторные исследования. Применение бемпедоевой кислоты ассоциировалось со стойкими изменениями показателей некоторых лабораторных параметров в течение первых 4 нед терапии. Показатели лабораторных параметров возвращались к значениям исходного уровня после прекращения терапии.

Повышение уровня креатинина и азота мочевины в крови. В целом при применении бемпедоевой кислоты среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови на 12-й нед составляло 0,05 мг/дл по сравнению с исходным уровнем. Приблизительно у 3,8% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, показатели азота мочевины в крови увеличивались в 2 раза (по сравнению с 1,5% пациентов в группе плацебо) и примерно у 2,2% пациентов показатели уровня креатинина увеличивались на 0,5 мг/дл (по сравнению с 1,1% пациентов в группе плацебо).

Снижение уровня Hb и количества лейкоцитов. Приблизительно у 5,1% пациентов (по сравнению с 2,3% пациентов в группе плацебо) наблюдалось снижение уровня Hb на 2 г/дл или более и ниже НГН в одном или нескольких случаях. О случаях развития анемии сообщалось у 2,8% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 1,9% пациентов в группе плацебо. Снижение уровня Hb, как правило, протекало бессимптомно и не требовало медицинского вмешательства. Также наблюдалось снижение количества лейкоцитов. Приблизительно у 9,0% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, с нормальным количеством лейкоцитов на исходном уровне наблюдалось снижение до уровня ниже НГН в одном или нескольких случаях (по сравнению с 6,7% пациентов в группе плацебо). Снижение количества лейкоцитов, как правило, протекало бессимптомно и не требовало медицинского вмешательства. В ходе клинических исследований наблюдалась небольшая разница в частоте развития инфекций кожи или мягких тканей, включая целлюлит (0,8% по сравнению с 0,4%), но какой-либо разницы в частоте развития других инфекций не наблюдалось.

Увеличение количества тромбоцитов. Приблизительно у 10,1% пациентов (по сравнению с 4,7% пациентов в группе плацебо) наблюдалось увеличение количества тромбоцитов до уровня 100×10⁹/л или более в одном или нескольких случаях. Увеличение количества тромбоцитов протекало бессимптомно, не приводило к повышению риска возникновения тромбоэмболических осложнений и не требовало медицинского вмешательства.

Повышение активности печеночных ферментов. При применении бемпедоевой кислоты наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и/или АЛТ). В большинстве случаев такое повышение было транзиторным и разрешалось или наблюдалось снижение показателей при продолжении терапии или после ее прекращения. Повышение активности АСТ до уровня >3×ВГН наблюдалось у 1,4% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0,4% пациентов в группе плацебо, а повышение активности до уровня >5×ВГН — у 0,4% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0,2% пациентов в группе плацебо. Повышение активности АЛТ наблюдалось со сходной частотой у пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой и плацебо. Повышение активности трансаминаз, как правило, протекало бессимптомно и не ассоциировалось с повышением уровня билирубина ≥2×ВГН или с холестазом.

Повышение активности креатинкиназы. Приблизительно у 1,0% пациентов (по сравнению с 0,6% пациентов в группе плацебо) наблюдалось повышение активности креатинкиназы до уровня ≥5×ВГН в одном или нескольких случаях, а у 0,4% пациентов (по сравнению с 0,2% пациентов в группе плацебо) наблюдалось повышение активности креатинкиназы в 10 раз и более.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения бемпедоевой кислоты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием бемпедоевой кислоты.

Реакции гиперчувствительности: ангионевротический отек, свистящее дыхание, кожная сыпь и крапивница.

В таблице 4 приведены данные по лекарственным взаимодействиям с бемпедоевой кислотой.

Таблица 4

Клинический опыт передозировки бемпедоевой кислоты отсутствует.

В случае передозировки следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями) для получения актуальных рекомендаций.

Гиперурикемия

Бемпедоевая кислота ингибирует OAT2 почечных канальцев и может повышать уровень мочевой кислоты в крови (см. «Фармакология»). В ходе клинических исследований у 26% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, с нормальными показателями мочевой кислоты на исходном уровне (по сравнению с 9,5% пациентов в группе плацебо), эпизоды гиперурикемии развивались по одному или по несколько раз, а у 3,5% пациентов о развитии клинически значимой гиперурикемии сообщалось как о побочном эффекте (по сравнению с 1,1% пациентов в группе плацебо). Повышение уровня мочевой кислоты обычно наблюдалось в течение первых 4 нед после начала терапии и сохранялось на протяжении всего периода лечения. У пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, после 12 нед терапии скорректированное по плацебо среднее повышение уровня мочевой кислоты по сравнению с исходным уровнем составляло 0,8 мг/дл.

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови может привести к развитию подагры. О случаях развития подагры сообщалось у 1,5% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, и у 0,4% пациентов в группе плацебо. Риск развития подагры был выше у пациентов с наличием подагры в анамнезе (11,2% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 1,7% пациентов в группе плацебо); хотя по сравнению с пациентами в группе плацебо случаи развития подагры также более часто наблюдались у пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой и при отсутствии подагры в анамнезе (1,0% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0,3% пациентов в группе плацебо).

Следует рекомендовать пациентам в случае появления симптомов гиперурикемии обращаться к своему лечащему врачу. При наличии клинических показаний следует провести оценку уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов гиперурикемии и при необходимости проводить лечение ЛС, снижающими уровень мочевой кислоты.

Разрыв сухожилий

Применение бемпедоевой кислоты ассоциировалось с повышенным риском разрыва или повреждения сухожилий. В ходе клинических исследований случаи разрыва сухожилий наблюдались у 0,5% пациентов, получавших терапию бемпедоевой кислотой, по сравнению с 0% пациентов в группе плацебо, и включали вращательную манжету плечевого сустава, сухожилие бицепса или ахиллово сухожилие. Случаи разрыва сухожилий наблюдались в течение нескольких недель или месяцев после начала терапии бемпедоевой кислотой. Случаи разрыва сухожилий могут более часто наблюдаться у пациентов в возрасте старше 60 лет, получающих терапию кортикостероидами или фторхинолонами, у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями сухожилий.

В случае если у пациента произошел разрыв сухожилия, терапию бемпедоевой кислотой следует незамедлительно прекратить. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии бемпедоевой кислотой, если у пациента возникли боли в суставах, отечность или воспаление суставов. Следует рекомендовать пациентам при первых признаках тендинита или разрыва сухожилия обеспечить поврежденной конечности состояние покоя, а в случае появления симптомов тендинита или разрыва сухожилия — обратиться к своему лечащему врачу. Для пациентов с наличием в анамнезе заболевания сухожилий или разрывов сухожилий следует рассмотреть альтернативные методы лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения бемпедоевой кислоты у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 3009 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях по применению бемпедоевой кислоты, 1753 (58%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 478 (16%) — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения бемпедоевой кислоты между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Опыт применения бемпедоевой кислоты у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) ограничен, а применение бемпедоевой кислоты у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не изучалось (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс A или B по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»). Применение бемпедоевой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

rxlist.com, 2026.