Авалглюкозидаза альфа (Avalglucosidasa alfa) описание

Авалглюкозидаза альфа-ngpt представляет собой гидролитический лизосомальный гликоген-специфический рекомбинантный фермент α-глюкозидазы человека, конъюгированный с несколькими синтетическими бис-маннозо-6-фосфатными (бис-M6P) тетра-маннозогликанами (на 1 моль фермента приходится приблизительно 15 молей M6P). Авалглюкозидаза альфа-ngpt производится с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка.

Молекулярная масса: ≈124 кДа.

Механизм действия

Болезнь Помпе (также известная как болезнь накопления гликогена II типа, недостаточность кислой мальтазы и гликогеноз II типа) — это наследственное нарушение метаболизма гликогена, вызванное дефицитом лизосомального фермента, кислой альфа-глюкозидазы, который обеспечивает распад гликогена до глюкозы в лизосомах. Недостаточность кислой альфа-глюкозидазы приводит к внутрилизосомальному накоплению гликогена в различных тканях.

Авалглюкозидаза альфа-ngpt обеспечивает экзогенный источник кислой альфа-глюкозидазы. M6P на авалглюкозидазе альфа-ngpt опосредует связывание с рецепторами M6P на поверхности клетки с высоким сродством. После связывания она поглощается и транспортируется в лизосомы, где подвергается протеолитическому расщеплению, что приводит к повышению ферментативной активности кислой альфа-глюкозидазы. Затем авалглюкозидаза альфа-ngpt проявляет ферментативную активность при расщеплении гликогена.

Фармакодинамика

У пациентов с болезнью Помпе избыток гликогена расщепляется до тетрасахарида гексозы (Hex4), который затем выводится с мочой. Анализ мочи на содержание Hex4 позволяет оценивать основной компонент — тетрасахарид глюкозы (Glc4). Лечение авалглюкозидазой альфа-ngpt приводило к снижению концентрации Glc4 в моче (нормализованной по уровню креатинина в моче и представленной в виде ммоль Glc4/моль креатинина) у пациентов с болезнью Помпе.

В ходе исследования 1 у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом (Late-Onset Pompe Disease, LOPD), ранее не получавших заместительную ферментную терапию, на исходном уровне показатель (стандартное отклонение) концентрации Glc4 в моче составлял 12,7 (10,10) ммоль/моль и 8,7 (5,04) ммоль/моль в группах терапии авалглюкозидазой альфа-ngpt и алглюкозидазой альфа соответственно (см. Клинические исследования). На 145-й нед показатель концентрации Glc4 в моче составлял 4,32 (4,28) ммоль/моль у пациентов, которые продолжали получать терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, и 5,25 (7,48) ммоль/моль у пациентов, которые перешли с терапии алглюкозидазой альфа на терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt.

У пациентов, которые изначально получали терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, процентное изменение (стандартное отклонение) показателя концентрации Glc4 в моче по сравнению с исходным уровнем составляло −54% (24) на 49-й нед и −53% (73) на 145-й нед. У пациентов, которые изначально получали терапию алглюкозидазой альфа и перешли на терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt на 49-й нед, процентное изменение (стандартное отклонение) показателя концентрации Glc4 в моче по сравнению с исходным уровнем составляло −11% (32) на 49-й нед и −48% (42) на 145-й нед.

Фармакокинетика

Показатели экспозиции авалглюкозидазы альфа-ngpt увеличиваются приблизительно пропорционально с увеличением дозы в диапазоне от 5 до 20 мг/кг (составляющих от 0,25 до 1 от утвержденной рекомендуемой дозы для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела 30 кг или более, или от 0,125 до 0,5 от утвержденной рекомендуемой дозы для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела менее 30 кг). При введении авалглюкозидазы альфа-ngpt по схеме 1 раз/2 нед кумуляции не наблюдалось. После в/в инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt в дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела 30 кг или более показатель ± стандартное отклонение C_max авалглюкозидазы альфа-ngpt в плазме крови на 1-й и 49-й нед составлял (259±72) и (242±81) мкг/мл соответственно; показатель ± стандартное отклонение AUC авалглюкозидазы альфа-ngpt в плазме крови на 1-й и 49-й нед составлял (1290±420) и (1250±433) мкг·ч/мл соответственно. Ожидается, что у пациентов с массой тела менее 30 кг показатели AUC будут сходны с таковыми, наблюдавшимися после в/в инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt в дозе 40 мг/кг 1 раз/2 нед.

Распределение

V_d авалглюкозидазы альфа-ngpt у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом составляет 3,4 л.

Элиминация

Показатель общего клиренса авалглюкозидазы альфа-ngpt составляет 0,9 л/ч, а средний показатель T_1/2 авалглюкозидазы альфа-ngpt из плазмы крови — 1,6 ч у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.

Метаболизм

Предполагается, что белковая составляющая авалглюкозидазы альфа-ngpt будет метаболизироваться в небольшие пептиды посредством катаболизма.

Особые группы пациентов

Результаты популяционных фармакокинетических анализов показали, что возраст, который в клинических исследованиях варьировал от 1 года до 78 лет, и пол пациентов не оказывают значимого влияния на фармакокинетический профиль авалглюкозидазы альфа-ngpt у пациентов с болезнью Помпе.

Дети. У 16 пациентов в возрасте от 1 года до 12 лет с болезнью Помпе после 4-часовой в/в инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt в дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед и 7-часовой в/в инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt в дозе 40 мг/кг 1 раз/2 нед показатели C_max составляли от 175 до 189 мкг/мл и от 250 до 403 мкг/мл соответственно. Показатели AUC_last составляли от 805 до 923 мкг·ч/мл для дозы 20 мг/кг 1 раз/2 нед и от 1720 до 2630 мкг·ч/мл для дозы 40 мг/кг 1 раз/2 нед.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к авалглюкозидазе альфа-ngpt в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа исключают возможность получения значимых результатов при сравнении частоты образования антител к авалглюкозидазе альфа-ngpt в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к авалглюкозидазе альфа-ngpt в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим авалглюкозидазу альфа.

В таблице 1 приведены данные по показателям частоты образования антител к авалглюкозидазе альфа-ngpt у пациентов с болезнью Помпе, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt (см. Клинические исследования). Среди ранее не получавших лечение пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt в дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед в течение 436,2 нед (в среднем в течение 204,7 нед), у 95% (59/62) пациентов развились антитела к ЛС. Медиана времени до сероконверсии составляла 8 нед.

Исследования перекрестной реактивности антител к ЛС показали, что антитела к авалглюкозидазе альфа-ngpt перекрестно реагируют с алглюкозидазой альфа.

Влияние наличия антител к ЛС на его фармакокинетический профиль

В ходе исследования 1 показатели экспозиции авалглюкозидазы альфа-ngpt (например, AUC) у 2 пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, находились в пределах диапазона значений таковых у пациентов, у которых были выявлены антитела к ЛС. Среди пациентов, у которых были выявлены антитела к авалглюкозидазе альфа-ngpt, медианные значения показателей AUC были сходны между 1-й и 49-й нед независимо от значений титра и нейтрализующей активности антител к ЛС. Какого-либо клинически значимого влияния наличия антител к авалглюкозидазе альфа-ngpt на ее фармакокинетический профиль выявлено не было.

Влияние наличия антител к ЛС на его фармакодинамический профиль

В ходе исследования 1 наблюдалась тенденция к снижению фармакодинамического ответа, измеряемого по процентному изменению содержания тетрасахаридов глюкозы в моче по сравнению с исходным уровнем, у пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt с пиковым значением титра антител к ЛС ≥12800, по сравнению с пациентами с более низким пиковым титром антител к ЛС.

Влияние наличия антител к ЛС на его профили безопасности и эффективности

Повышенная частота случаев возникновения инфузионных реакций наблюдалась у пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, с более высокими пиковыми значениями титра антител к ЛС (>12800) по сравнению с таковыми с более низкими пиковыми значениями титра антител. Частота возникновения реакций гиперчувствительности была выше у взрослых пациентов, получавших заместительную ферментную терапию, у которых были выявлены антитела к авалглюкозидазе альфа-ngpt, по сравнению с таковыми с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС (см. «Побочные действия»). У пациентов, не получавших заместительную ферментную терапию, реакции гиперчувствительности возникали независимо от образования антител к ЛС и пикового значения титра антител. В ходе исследования 1 не было выявлено какого-либо клинически значимого влияния наличия антител на профиль эффективности.

Таблица 1

Частота образования антител к авалглюкозидазе альфа-ngpt у пациентов с болезнью Помпе, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt в течение до 100 мес

¹Включает двух детей.

² Пациенты, ранее не получавшие заместительную ферментную терапию: пациенты, получавшие только терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt.

³ Пациенты, ранее получавшие заместительную ферментную терапию: пациенты, ранее получавшие терапию алглюкозидазой альфа в диапазоне продолжительности лечения 0,9–9,9 года для взрослых пациентов и 0,6–11,8 года для детей до начала терапии авалглюкозидазой альфа-ngpt.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочных исследований на животных по оценке канцерогенного потенциала или исследований по оценке мутагенного потенциала с использованием авалглюкозидазы альфа-ngpt не проводилось.

В/в введение авалглюкозидазы альфа-ngpt по схеме 1 раз/сут в дозах до 50 мг/кг (показатели экспозиции не оценивались) не оказывало негативного влияния на фертильность у самцов и самок мышей.

Клинические исследования

Клиническое исследование с участием пациентов с болезнью Помпе с поздним началом

Исследование 1 (NCT02782741) представляло собой рандомизированное двойное слепое многонациональное многоцентровое исследование, в ходе которого сравнивали эффективность и безопасность применения авалглюкозидазы альфа-ngpt и алглюкозидазы альфа у ранее не получавших лечение пациентов с болезнью Помпе с поздним началом. 100 пациентов (51 пациент получал терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, 49 пациентов получали терапию алглюкозидазой альфа) были рандомизированы в соотношении 1:1 по показателю на исходном уровне форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %; <55% или ≥55%), полу, возрасту (<18 лет или ≥18 лет) и стране проживания (в Японии или не в Японии) в отношении терапии авалглюкозидазой альфа-ngpt в дозе 20 мг/кг или алглюкозидазой альфа, вводимых в/в 1 раз/2 нед в течение 49 нед. Через 49 нед все рандомизированные пациенты, принимавшие участие в исследовании 1, имели возможность принять участие в дополнительном периоде лечения в открытом режиме и получать терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt по крайней мере до 145-й нед.

Клинико-демографические характеристики пациентов. Из 100 рандомизированных пациентов 52 пациента были мужского пола; медиана возраста на исходном уровне составляла 49 лет (диапазон: от 16 до 78 лет); медиана массы тела на исходном уровне составляла 76,4 кг (диапазон: от 38 до 139 кг); медиана продолжительности периода времени с момента постановки диагноза составляла 6,9 мес (диапазон: от 0,3 до 328,4 мес); средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составлял 46,4 года (диапазон: от 11 до 78 лет); средний показатель форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %) на исходном уровне составлял 62,1% (диапазон: от 32 до 85%), а средняя дистанция в тесте 6-минутной ходьбы на исходном уровне составляла 388,9 м (диапазон: от 118 до 630 м). Группы по расовой принадлежности состояли из 94 (94%) — европеоидов, 3 (3%) — негроидов или пациентов афроамериканского происхождения и 3 (3%) — монголоидов; 15 (15%) пациентов были испанского/латиноамериканского происхождения, 76 (76%) — не были испанского/латиноамериканского происхождения и у 9 пациентов о расовой принадлежности не сообщалось. 5 пациентов (все из группы лечения алглюкозидазой альфа) прекратили участие в исследовании до 49-й нед: 4 пациента — по причине возникновения побочных эффектов (острый инфаркт миокарда, артрит, одышка и крапивница), а 1 пациент — по причине отзыва информированного согласия. Все 95 пациентов, не прекративших участие в исследовании до 49-й нед, перешли в дополнительный период лечения в открытом режиме (51 пациент из группы лечения авалглюкозидазой альфа-ngpt и 44 — из группы лечения алглюкозидазой альфа). Из 95 пациентов у 77 пациентов были получены данные наблюдения на 145-й нед по показателю форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %) (у 44 пациентов из группы лечения авалглюкозидазой альфа-ngpt и 33 — из группы лечения алглюкозидазой альфа) и у 80 пациентов были получены данные наблюдения на 145-й нед по показателю в тесте 6-минутной ходьбы (у 45 пациентов из группы лечения авалглюкозидазой альфа-ngpt и 35 — из группы лечения алглюкозидазой альфа). 14 (14%) пациентов (по 7 в каждой группе лечения) прекратили участие в течение дополнительного периода лечения (5 пациентов — по причине возникновения побочных эффектов, 1 — по причине недостаточного соблюдения протокола и 8 — по другой причине).

Результаты по основному показателю эффективности, полученные в ходе 49-недельного периода лечения, контролируемого действующим веществом сравнения, и дополнительного периода лечения в открытом режиме до 145-й нед в рамках исследования 1. Первичной конечной точкой исследования 1 являлось изменение по сравнению с исходным уровнем показателя форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %) в положении стоя на 49-й нед. На 49-й нед изменение показателя форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %), рассчитанное по методу наименьших квадратов, для пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt и алглюкозидазой альфа, составляло 2,9% и 0,5% соответственно. Оцененная разница между группами лечения составляла 2,4% (95% ДИ: -0,1; 5,0), указывая на преимущества терапии авалглюкозидазой альфа-ngpt (см. таблицу 2).

Таблица 2

Обобщенные результаты по показателям форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %) в положении стоя у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, ранее не получавших заместительную ферментную терапию (исследование 1)*

* Все рандомизированные пациенты.

¹ Оценивали с помощью смешанной модели повторных измерений (Mixed Model For Repeated Measures, MMRM), включающей исходный показатель форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %, как постоянный), пол, исходный возраст (годы), группу лечения, визиты к врачу и фиксированные эффекты индивидуального лечения.

² Предел не меньшей эффективности составлял 1,1% (p=0,0074). Статистического превосходства авалглюкозидазы альфа-ngpt над алглюкозидазой альфа достигнуто не было (p=0,06).

Для пациентов, которые продолжали получать терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt после 49-й нед, среднее изменение на 145-й нед показателя форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %) по сравнению с исходным уровнем составляло 1,7 (стандартное отклонение =8,6; 95% ДИ: −0,9; 4,2), а среднее изменение на 145-й нед по сравнению с 49-й нед составляло −0,8 (стандартное отклонение =6,2; 95% ДИ: −2,7; 1,0). Для пациентов, которые перешли с терапии алглюкозидазой альфа на терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt после 49-й нед, среднее изменение на 145-й нед по сравнению с исходным уровнем составляло 0,5 (стандартное отклонение =8,3; 95% ДИ: −2,3; 3,4), а среднее изменение показателя форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %) на 145-й нед по сравнению с 49-й нед составляло 0,8 (стандартное отклонение =6,9; 95% ДИ: −1,6; 3,1).

Результаты по эффективности в отношении показателя общей дистанции, пройденной за 6 мин, полученные в ходе 49-недельного периода лечения, контролируемого действующим веществом сравнения, и дополнительного периода лечения в открытом режиме до 145-й нед в рамках исследования 1. Ключевой вторичной конечной точкой исследования 1 являлось изменение на 49-й нед показателя общей дистанции, пройденной за 6 мин, по сравнению с исходным уровнем. На 49-й нед среднее изменение показателя в тесте 6-минутной ходьбы, рассчитанного по методу наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем составляло 32,2 м и 2,2 м соответственно для пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt и алглюкозидазой альфа. Оцененная разница между группами лечения составляла 30 м (95% ДИ: 1,3; 58,7), указывая на преимущества терапии авалглюкозидазой альфа-ngpt (см. таблицу 3).

Таблица 3

Обобщенные результаты теста 6-минутной ходьбы у пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, ранее не получавших заместительную ферментную терапию (исследование 1)*

* Все рандомизированные пациенты.

¹ Оценка с помощью смешанной модели повторных измерений (MMRM) для дистанции в тесте 6-минутной ходьбы корректировалась с учетом исходного показателя форсированной жизненной емкости легких (прогнозируемый %), исходного показателя теста 6-минутной ходьбы (пройденное расстояние в метрах), исходного возраста (годы), пола, группы лечения, визитов к врачу и фиксированных эффектов индивидуального лечения.

² Значение p на номинальном уровне, без множественной корректировки (p=0,04).

Для пациентов, продолжавших получать терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt после 49-й нед, среднее изменение на 145-й нед показателя теста 6-минутной ходьбы по сравнению с исходным уровнем составляло 24,9 (стандартное отклонение =68,6; 95% ДИ: 4,8; 44,9), а среднее изменение на 145-й нед по сравнению с 49-й нед составляло −11,0 (стандартное отклонение =33,5; 95% ДИ: −20,8; −1,2). Для пациентов, которые перешли с терапии алглюкозидазой альфа на терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt после 49-й нед, среднее изменение на 145-й нед показателя теста 6-минутной ходьбы по сравнению с исходным уровнем составляло −4,1 (стандартное отклонение =90,4; 95% ДИ: −34,1; 25,8), а среднее изменение на 145-й нед по сравнению с 49-й нед составляло −7,7 (стандартное отклонение =50,3; 95% ДИ: −24,4; 9,0).

Авалглюкозидаза альфа-ngpt показана для лечения пациентов в возрасте от 1 года и старше с болезнью Помпе с поздним началом (недостаточность лизосомальной кислой альфа-глюкозидазы).

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся данных, полученных из отчетов о случаях применения авалглюкозидазы альфа-ngpt у беременных женщин, недостаточно для того, чтобы оценить связанный с применением ЛС риск врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. Однако анализ имеющихся данные, полученных из отчетов пострегистрационного периода применения и опубликованных данных отчетов о случаях применения алглюкозидазы альфа (другого гидролитического лизосомального гликоген-специфического фермента заместительной терапии) у беременных женщин, не выявил связанного с его применением риска неблагоприятных исходов беременности. Подход к продолжению лечения болезни Помпе в период беременности должен быть индивидуальным для каждой беременной женщины. Нелеченая болезнь Помпе может привести к ухудшению симптомов заболевания у беременных женщин (см. Рассмотрение клинической значимости).

Результаты исследований токсического воздействия на развитие эмбриона/плода, проведенные на беременных мышах, продемонстрировали наличие токсичности для самок, связанной с иммунологическим ответом (включая анафилактоидные реакции) и потерей эмбрионов/плодов при 17-кратном превышении показателей AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела ≥30 кг или 10-кратном превышении показателей AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 40 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела <30 кг. Авалглюкозидаза альфа-ngpt не проникала через плаценту у мышей, поэтому побочные эффекты, вероятно, были связаны с иммунологическим ответом у самок. Исследования эмбриональнофетальной токсичности, проведенные на беременных кроликах, не выявили неблагоприятного воздействия на плод при показателях экспозиции, до 91 раза превышающих показатели AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела <30 кг, или в 50 раз превышающих показатели AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 40 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела <30 кг (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У некоторых беременных женщин нелеченая болезнь Помпе ассоциировалась с ухудшением симптомов со стороны дыхательной и скелетно-мышечной системы.

Данные, полученные на животных. Большинство исследований репродуктивной токсичности на мышах включали премедикацию дифенгидрамином для предотвращения или минимизации реакций гиперчувствительности. Эффекты авалглюкозидазы альфа-ngpt оценивали на основании сравнения с контрольной группой, которой вводили только дифенгидрамин. Подопытных кроликов, которых использовали в ходе исследований репродуктивной токсичности, не подвергали премедикации дифенгидрамином, поскольку у них реакций гиперчувствительности не наблюдалось.

В исследованиях эмбриональнофетальной токсичности, проведенных на беременных мышах, в ходе которых ЛС в/в вводили 1 раз/сут в дозах 0, 10, 20 или 50 мг/кг/сут с 6-го по 15-й день беременности, у некоторых самок при самой высокой дозе 50 мг/кг/сут (в 17 раз превышающей показатели AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела ≥30 кг, или в 10 раз превышающей показатели AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 40 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела <30 кг) наблюдался иммунологический ответ, включая анафилактоидные реакции. В этой группе наблюдалось повышение постимплантационных потерь и среднего количества поздних резорбций. Результаты исследований проникновения через плаценту продемонстрировали, что у мышей авалглюкозидаза альфа-ngpt не проникает из крови самок в кровь плода, что позволяет предположить, что эмбриофетальные эффекты были обусловлены наличием токсичности для самок, связанной с иммунологическим ответом. Уровень дозы, при котором отсутствовало наблюдаемое негативное воздействие (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) для самок, составлял 50 мг/кг/сут при в/в введении (в 17 раз превышающей показатели AUC у человека), а уровень дозы, при котором отсутствовало наблюдаемое негативное воздействие на внутриутробное развитие, составлял 20 мг/кг/сут при в/в введении (в 4,8 раза превышающей показатели AUC у человека).

В исследованиях эмбриофетальной токсичности, проведенных на кроликах, в ходе которых ЛС в/в вводили 1 раз/сут в дозах 0, 30, 60 и 100 мг/кг/сут с 6-го по 19-й день беременности, не наблюдалось каких-либо побочных эффектов у плодов при самой высокой дозе (100 мг/кг/сут; в 91 раз превышающей показатели AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 20 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела ≥30 кг, или в 50 раз превышающей показатели AUC в равновесном состоянии у человека при рекомендуемой дозе 40 мг/кг 1 раз/2 нед для пациентов с болезнью Помпе с поздним началом и массой тела <30 кг). Кроме того, в/в введение авалглюкозидазы альфа-ngpt 1 раз/2 дня мышам в период начиная с 6-го дня беременности до 20-го дня послеродового периода не вызывало побочных эффектов у потомства при самой высокой дозе 50 мг/кг (показатели экспозиции у самок не оценивали).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии авалглюкозидазы альфа-ngpt в женском грудном молоке или в молоке лактирующих животных, ее влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Имеющиеся опубликованные литературные данные свидетельствуют о присутствии алглюкозидазы альфа (другого гидролитического лизосомального гликоген-специфического фермента заместительной терапии) в женском грудном грудном молоке. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в авалглюкозидазе альфа-ngpt и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия авалглюкозидазы альфа-ngpt или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следующие серьезные побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию;

- инфузионные реакции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований в популяции пациентов с болезнью Помпе. Выборка для оценки безопасности в анализе объединенных данных результатов 4 клинических исследований со средней продолжительностью воздействия от 26 до 85 мес, проведенных в популяции пациентов с болезнью Помпе (включая исследование 1), включала в общей сложности 141 пациента, получавшего терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt (118 взрослых пациентов и 23 ребенка) (см. Клинические исследования).

Профиль побочных эффектов был сопоставим между популяциями взрослых пациентов и детей.

Серьезными побочными эффектами, которые наблюдались у 2 и более пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, были респираторный дистресс-синдром, озноб и пирексия.

В общей сложности 4 пациента, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt в рамках клинических исследований, окончательно прекратили терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt по причине возникновения побочных эффектов, включая 3 пациентов, прекративших лечение по причине возникновения серьезных побочных эффектов.

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися у >5% пациентов в объединенной выборке для оценки безопасности, были абдоминальная боль, артралгия, озноб, диарея, головокружение, одышка, эритема, повышенная утомляемость, гиперемия, головная боль, АГ, артериальная гипотензия, миалгия, тошнота, кожный зуд, пирексия, кожная сыпь, рвота и крапивница.

Реакции гиперчувствительности наблюдались у 67 (48%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, включая 6 (4%) пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности. Симптомы тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилаксии) включали дискомфорт в области грудной клетки, эритему, генерализованный отек, артериальную гипотензию, гипоксию, кожную сыпь, респираторный дистресс-синдром, отек языка и крапивницу. Инфузионные реакции наблюдались у 48 (34%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt. 6 (4%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, сообщили о 13 случаях возникновения тяжелых инфузионных реакций, включая симптомы дискомфорта в области грудной клетки, снижение или повышение показателей АД, дисфагию, эритему, генерализованный отек, гипоксию, тошноту, респираторный дистресс-синдром, отек языка и крапивницу. Инфузионные реакции, которые наблюдались более чем у 1 пациента, включали дискомфорт в области грудной клетки, цианоз, снижение или повышение показателей АД, диарею, головокружение, эритему, повышенную утомляемость, ощущение жара или холода, генерализованный отек, головную боль, гипергидроз, гипоксию, гриппоподобное заболевание, тошноту, боль, кожный зуд, пирексию, кожную сыпь, респираторный дистресс-синдром, тахикардию, раздражение в горле, отек языка, тремор, крапивницу и рвоту.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований в популяции пациентов с болезнью Помпе с поздним началом. В ходе исследования 1100 пациентов в возрасте от 16 до 78 лет с болезнью Помпе с поздним началом (ранее не получавших заместительную ферментную терапию) получали терапию либо авалглюкозидазой альфа-ngpt в дозе 20 мг/кг (n=51), либо алглюкозидазой альфа в дозе 20 мг/кг (n=49) в виде в/в инфузий 1 раз/2 нед в течение 49 нед с последующим дополнительным периодом лечения в открытом режиме (см. Клинические исследования).

В течение двойного слепого периода лечения, контролируемого действующим веществом сравнения, продолжительностью 49 нед, серьезные побочные эффекты наблюдались у 1 (2%) пациента, получавшего терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, и у 3 (6%) пациентов, получавших терапию алглюкозидазой альфа. Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися у >5% пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, были головная боль, повышенная утомляемость, диарея, тошнота, артралгия, головокружение, миалгия, кожный зуд, рвота, одышка, эритема, парестезия и крапивница.

Инфузионные реакции наблюдались у 13 (25%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt. Инфузионные реакции, наблюдавшиеся у более чем 1 пациента, получавшего терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, были легкой или средней степени тяжести и включали головную боль, диарею, кожный зуд, крапивницу и кожную сыпь. Ни один из побочных эффектов не являлся инфузионной реакцией тяжелой степени. Инфузионные реакции наблюдались у 16 (33%) пациентов, получавших терапию алглюкозидазой альфа. Инфузионные реакции, наблюдавшиеся у более чем 1 пациента, получавшего терапию алглюкозидазой альфа, были от легкой до тяжелой степени и включали головокружение, гиперемию, одышку, тошноту, кожный зуд, кожную сыпь, эритему, озноб и ощущение жара. Тяжелые инфузионные реакции наблюдались у 2 пациентов, получавших терапию алглюкозидазой альфа.

В таблице 4 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, которые наблюдались по крайней мере у 3 пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt (≥6%) в рамках исследования 1. Дизайн исследования 1 не был разработан для демонстрации статистически значимой разницы в показателях частоты возникновения побочных эффектов между группами лечения авалглюкозидазой альфа-ngpt и алглюкозидазой альфа.

Таблица 4

Побочные эффекты, наблюдавшиеся по крайней мере у 6% пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt в рамках исследования 1

Иммуногенность: побочные эффекты, связанные с образованием антител к ЛС. У пациентов, не получавших заместительную ферментную терапию, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt (в среднем в течение 47 мес; до 100 мес терапии), частота возникновения (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология») инфузионных реакций составляла 69% (9/13) у пациентов с пиковым значением титра антител к ЛС ≥12800, по сравнению с частотой возникновения 27% (12/44) у пациентов с пиковым значением титра антител к ЛС <12800 и 33% (1/3) среди пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС.

У взрослых пациентов, получавших заместительную ферментную терапию, частота возникновения инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности была выше у пациентов, у которых были выявлены антитела к ЛС, по сравнению с таковой у пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС (см. «Фармакология»).

Среди взрослых пациентов у 1 пациента, ранее не получавшего заместительную ферментную терапию (пиковое значение титра антител к ЛС 3200), и 2 пациентов, получавших заместительную ферментную терапию (пиковые значения титра антител к ЛС 800 и 12800 соответственно), развилась анафилаксия. У 1 ребенка, ранее получавшего заместительную ферментную терапию (пиковое значение титра антител к ЛС 6400) развилась анафилаксия (см. «Меры предосторожности»).

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

В/в.

Авалглюкозидазу альфа-ngpt применяют в виде в/в инфузий.

Для пациентов с массой тела:

- 30 кг или более — рекомендуемая доза составляет 20 мг/кг (для фактической массы тела) 1 раз/2 нед;

- менее 30 кг — рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг (для фактической массы тела) 1 раз/2 нед.

Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 1 мг/кг/ч. При отсутствии признаков инфузионных реакций следует постепенно увеличивать скорость инфузии каждые 30 мин.

В случае пропуска одной или нескольких доз, терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt следует возобновить как можно скорее, сохраняя в дальнейшем 2-недельный интервал между проведением инфузий.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

Сообщалось о случаях возникновения жизнеугрожающих реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, у пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt. В ходе клинических исследований авалглюкозидазы альфа-ngpt реакции гиперчувствительности наблюдались у 67 (48%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, включая 6 (4%) пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности и 3 (2%) пациентов с анафилаксией; 2 (1%) пациента, у которых развилась анафилаксия, прекратили участие в исследовании. Некоторые из реакций гиперчувствительности являлись IgE-опосредованными. Симптомы тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилаксии) включали дискомфорт в области грудной клетки, эритему, генерализованный отек, артериальную гипотензию, гипоксию, кожную сыпь, респираторный дистресс-синдром, отек языка и крапивницу.

Перед введением авалглюкозидазы альфа-ngpt следует проводить премедикацию антигистаминными, жаропонижающими и/или кортикостероидными ЛС. Во время проведения в/в инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt пациентам необходимо обеспечить надлежащий медицинский контроль и сопровождение, включая обеспечение оборудованием для сердечно-легочной реанимации.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии) введение авалглюкозидазы альфа-ngpt следует незамедлительно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. Необходимо тщательно оценивать все преимущества и риски повторного введения авалглюкозидазы альфа-ngpt у пациентов после тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилаксию). Повторное введение пациентам может быть проведено с более медленной скоростью инфузии в дозе ниже рекомендуемой. У пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности следует рассмотреть вопрос о проведении десенсибилизации к авалглюкозидазе альфа-ngpt. В случае если принято решение о повторном введении авалглюкозидазы альфа-ngpt, следует убедиться, что пациент переносит инфузию. При хорошей переносимости дозировку (дозу и/или скорость) можно увеличить до достижения рекомендуемой.

В случае развития реакции гиперчувствительности легкой или средней степени следует рассмотреть возможность временного прекращения инфузии или снижения скорости инфузии.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований сообщалось о том, что инфузионные реакции возникали в любой момент времени во время и/или в течение нескольких часов после проведения инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt, и вероятность их возникновения была выше при более высокой скорости инфузии. Во всех клинических исследованиях о развитии инфузионных реакций сообщалось у 48 (34%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt. В ходе этих исследований 5 (4%) пациентов, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt, сообщили о 10 случаях развития тяжелых инфузионных реакций, включая симптомы дискомфорта в области грудной клетки, снижение или повышение показателей АД, дисфагию, эритему, генерализованный отек, гипоксию, тошноту, респираторный дистресс-синдром, отек языка и крапивницу. Большинство инфузионных реакций оценивались как реакции легкой или средней степени тяжести. К инфузионным реакциям, возникновение которых привело к прекращению терапии, относят дискомфорт в области грудной клетки, кашель, головокружение, эритему, гиперемию, тошноту, гиперемию глаз, респираторный дистресс-синдром и крапивницу. У пациентов с более высоким значением титра антител к ЛС наблюдалась повышенная частота возникновения инфузионных реакций (см. «Побочные действия»).

Перед введением авалглюкозидазы альфа-ngpt следует проводить премедикацию антигистаминными, жаропонижающими и/или кортикостероидными ЛС, чтобы снизить риск возникновения инфузионных реакций. Тем не менее инфузионные реакции могут возникать у пациентов и после проведения премедикации.

В случае возникновения тяжелой инфузионной реакции введение авалглюкозидазы альфа-ngpt следует незамедлительно прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение. Необходимо тщательно оценивать все преимущества и риски повторного введения авалглюкозидазы альфа-ngpt у пациентов после тяжелых инфузионных реакций. Повторное введение ЛС пациентам может быть проведено с более медленной скоростью инфузии в дозе ниже рекомендуемой. При хорошей переносимости дозировку (дозу и/или скорость) можно увеличить до достижения рекомендуемой.

В случае возникновения инфузионной реакции легкой или средней степени тяжести следует рассмотреть возможность временного прекращения инфузии или снижения скорости инфузии.

Во время проведения инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt пациенты с острым течением основного заболевания, по-видимому, подвержены большему риску возникновения инфузионных реакций. У пациентов с прогрессирующей болезнью Помпе могут быть нарушены функции сердца и дыхания, что может предрасполагать к повышенному риску развития тяжелых осложнений в результате возникновения инфузионных реакций.

Риск развития острой сердечно-дыхательной недостаточности у предрасположенных пациентов

Пациенты, чувствительные к перегрузке объемом жидкости, или пациенты с острым течением основного респираторного заболевания или нарушенной функцией сердца или дыхания, которым показано ограничение жидкости, могут подвергаться риску серьезного ухудшения своего сердечного или респираторного статуса во время инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt. У таких пациентов во время инфузии авалглюкозидазы альфа-ngpt следует проводить более частый контроль показателей жизненно важных функций. Некоторым пациентам может потребоваться длительное наблюдение.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения авалглюкозидазы альфа-ngpt для лечения болезни Помпе с поздним началом были установлены у детей в возрасте от 1 года и старше. Применение авалглюкозидазы альфа-ngpt по данному показанию подтверждено результатами 2 клинических исследований, включавших взрослых пациентов и 1 ребенка (в возрасте 16 лет) с болезнью Помпе с поздним началом, а также данными по безопасности, полученными у 19 детей (в возрасте от 1 года до 12 лет) с младенческой формой болезни Помпе, получавших терапию авалглюкозидазой альфа-ngpt (см. Клинические исследования). Применение авалглюкозидазы альфа-ngpt не одобрено для лечения младенческой формы болезни Помпе.

Профиль безопасности авалглюкозидазы альфа-ngpt у детей в возрасте от 1 года до 12 лет с болезнью Помпе был сопоставим с таковым у детей более старшего возраста и взрослых пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.

Безопасность и эффективность применения авалглюкозидазы альфа-ngpt у детей в возрасте младше 1 года не установлены.

Пожилой возраст. В клинические исследования авалглюкозидазы альфа-ngpt были включены 13 пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 4 пациента в возрасте 75 лет и старше. Рекомендуемая дозировка для пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых взрослых пациентов (см. «Побочные действия»).

rxlist.com, 2025.