Биктарви^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «9883» на другой.

Фармакологическое действие

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК₅₀) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК₉₅) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипов A, B, C, D, E, F и G (ЭК₅₀ от <0,05 до 1,71 нМ), и активность против ВИЧ-2 (ЭК₅₀=1,1 нМ).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК₅₀ эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК₅₀ от 0,007 до 0,075 мкМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ от 0,007 до 1,5 мкМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК₅₀ тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC₅₀ в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК₅₀ в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентность

In vitro. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов были обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

In vivo. У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат Биктарви^®, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы с T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или на последнем визите.

У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший Биктарви^®, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=2).

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняли чувствительность к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Данные доклинической безопасности

При проведении стандартных анализов на генотоксичность биктегравир не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.

Биктегравир не показал признаков канцерогенности ни в 6-месячном исследовании на трансгенных мышах rasH2 в дозах до 100 мг/кг/сут у самцов и 300 мг/кг/сут у самок, что соответствует экспозициям, превышающим приблизительно в 15 и 23 раза (для самцов и самок соответственно) экспозиции у человека при применении в рекомендуемой дозе, ни в двухлетнем исследовании на крысах (в дозах до 300 мг/кг/сут, что соответствует экспозициями, превышающим приблизительно в 31 раз экспозиции у человека).

Исследования токсичности биктегравира на обезьянах показали, что печень является основным органом-мишенью. Гепатобилиарная токсичность была описана в 39-недельном исследовании для дозировки 1000 мг/кг/сут, что соответствует экспозиции, превышающей примерно в 16 раз экспозицию у человека при применении в рекомендуемой дозе. Изменения оказались частично обратимыми после 4-недельного периода восстановления.

В исследованиях биктегравира на животных не было выявлено признаков тератогенности или влияния на репродуктивную функцию. У потомков от самок крыс и кроликов, получавших биктегравир во время беременности, не было отмечено значимого токсикологического воздействия в конечных точках развития.

Для эмтрицитабина в доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен. Эмтрицитабин обладал низким канцерогенным потенциалом у мышей и крыс.

В доклинических исследованиях тенофовира алафенамида на крысах и собаках было обнаружено, что почки и кости являются основными органами-мишенями для токсического воздействия. Токсическое воздействие на кости наблюдалось в виде снижения минеральной плотности костной ткани у крыс и собак при экспозиции тенофовира, не менее чем в 43 раза превышающей ожидаемую экспозицию при приеме препарата Биктарви^®. В гистиоцитах глаз собак была обнаружена минимальная инфильтрация тенофовира алафенамидом и тенофовиром при экспозициях, примерно в 14 и 43 раза соответственно превышавших ожидаемую экспозицию у человека при приеме препарата Биктарви^®.

При проведении стандартных анализов на генотоксичность тенофовира алафенамид не проявлял признаков мутагенности или кластогенности.

В связи с более низкой экспозицией тенофовира у крыс и мышей после приема тенофовира алафенамида по сравнению с тенофовира дизопроксилом, исследования канцерогенности и пери-постнатальные исследования у крыс проводились только с применением тенофовира дизопроксила. В стандартных исследованиях канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие особый вред для человека не выявлен. Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах показали отсутствие воздействий на спаривание, фертильность, беременность или фетальное развитие. Однако тенофовира дизопроксил снижал индекс жизнеспособности и массу тела потомства в исследованиях токсичности в пери- и постнатальный периоды в дозах, токсичных для самки.

Абсорбция. После приема внутрь препарата B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви^®) C_max биктегравира в плазме достигается через 2,0–4,0 ч. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: C_max = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUC_tau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и C_trough = 2,61 мкг/мл (35,2%).

После приема внутрь препарата B/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением C_max через 1,5–2,0 ч. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: C_max = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUC_tau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и C_trough = 0,096 мкг/мл (37,4%).

После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением C_max через 0,5–2,0 ч. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC_last на 48% и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: C_max= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUC_tau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).

Распределение. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения C_max в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло <0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Биотрансформация. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью изоферментов CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [¹⁴C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

После приема [¹⁴C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в т.ч. в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.

Элиминация. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). T_1/2 из плазмы составляет 17,3 ч.

Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T_1/2 эмтрицитабина из плазмы составляет приблизительно 10 ч.

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана T_1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0,51 ч и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Тяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и <30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина ≥15 и <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). Безопасность препарата Биктарви^® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный Cl креатинина ≥15 и <30 мл/мин).

Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин). Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжениия исследования фазы 3b, более низкая концентрация (С_through) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви^®, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. «Побочные действия»).

Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви^® у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.

Возраст, пол и расовая принадлежность. Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Беременность. Экспозиции биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в плазме были ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом. При этом экспозиции в послеродовом периоде были в целом выше, чем у не беременных взрослых (таблица 1). Экспозиции были примерно одинаковыми во II и III триместрах беременности. Также экспозиции были примерно одинаковыми в послеродовом периоде в промежутке между 6-й и 12-й неделями. На основании оценки зависимости экспозиция-ответ для биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина изменения экспозиций во время беременности не были оценены как клинически значимые. Однако беременным женщинам, принимающим препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования (см. «Взаимодействие»).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры биктегравира, тенофовира алафенамида и эмтрицитабина в равновесном состоянии у ВИЧ-инфицированных беременных женщин с вирусологической супрессией: данные в III триместре беременности и на 12 неделе после родов в сравнении с ранее полученными данными у ВИЧ-инфицированных не беременных взрослых пациентов

КВ — коэффициент вариации; н/д — недоступно.

^a Рассчитано путем коррекции индивидуальных значений AUC_tau на процент несвязанной фракции.

^b На основании популяционного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=1193.

^c На основании интенсивного фармакокинетического анализа в 4 клинических исследованиях, N=77.

^d На основании популяционного фармакокинетического анализа в 2 клинических исследованиях, N=486.

Дети. Средняя С_max биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и С_max), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет (>25 кг), которые принимали препарат Биктарви^® в клиническом исследовании фазы 2/3, в целом были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в таблице 2.

Таблица 2

Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых

BIC = биктегравир; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.

Н/П = не применимо; %КВ = коэффициент вариаций, %.

Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).

^a Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.

^b Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фарамакокинетических экспозиций тенофовира.

^c n=24.

^d n=22.

^e n=23.

^f  n=75.

^g n=74.

^h n=841.

Лечение ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1) инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру (см. «Фармакодинамика»).

• гиперчувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) (см. «Взаимодействие»);
• пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
• пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
• взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным Cl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным Cl креатинина <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
• период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• дети с нарушением функции печени (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или дети младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность у данной популяции не установлена);
• дети до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции). 

C осторожностью

• пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ (вирус гепатита В) (см. «Особые указания»);
• пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
• взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным Cl креатинина <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
• применение со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»):

- лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) — верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;

- антибиотики группы макролидов — азитромицин и кларитромицин;

- пероральные противодиабетические препараты — метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;

• совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»):

- препараты, потенциально ингибирующие изоферменты CYP3A и UGT1A1 — атазанавир;

- антимикобактериальные препараты — рифабутин, рифапентин;

- противосудорожные препараты — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- сукральфат;

- иммунодепрессанты — циклоспорин (для внутривенного применения или для приема внутрь);

• следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»):

- лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения ВГВ (см. «Взаимодействие»);

- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Большой объем данных о беременных женщинах (более 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности при применении тенофовира алафенамида и эмтрицитабина. Средний объем данных о применении биктегравира у беременных женщин (300–1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии пороков развития и фето- и неонатальной токсичности.

В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременность или развитие плода (см. Данные доклинической безопасности).

В клиническом исследовании у беременных женщин, получавших препарат Биктарви^®, экспозиции биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида были ниже во время беременности (см. «Фармакодинамика»).

Таким образом, препарат Биктарви^® можно применять во время беременности, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода. Следует тщательно контролировать вирусную нагрузку в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Лактация

Отсутствуют сведения о том, выделяются ли, биктегравир или тенофовира алафенамид в человеческое молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных биктегравир определялся в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.

На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви^® на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим, препарат Биктарви^® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Биктарви^® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Внутрь, независимо от приема пищи. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы.

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата Биктарви^® у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг — 1 табл./сут.

Если пропуск приема дозы препарата Биктарви^® составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви^® и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Биктарви^® пропущен более чем на 18 ч, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Биктарви^® следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через час после приема препарата Биктарви^®, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Биктарви^® у пациентов от 65 лет и старше не требуется (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата Биктарви^® у пациентов с массой тела ≥35 кг с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.

Коррекция дозы препарата Биктарви^® у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее, в основном следует избегать применения препарата Биктарви^®, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви^® следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Препарат Биктарви^®противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным Cl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным Cl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. «Фармакокинетика»).

Препарат Биктарви^® противопоказано применять у детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или у детей младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, т.к. безопасность у данной популяции не установлена.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Биктарви^® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви^® пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Препарат Биктарви^® противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Биктарви^® у детей до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.

Резюме профиля безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований фаз 2 и 3 и с применением препарата Биктарви^® и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции в таблице 3 перечислены согласно системно-органным классам и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100) и редко (≥1/10000, но <1/1000).

Таблица 3

Табличный список нежелательных реакций¹

¹За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2–5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях с применением препарата Биктарви^®. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) фазы 3 с применением препарата Биктарви^® при участии ранее не получавших лечения пациентов.

²Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

³Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

⁴Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.

⁵Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви^®. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви^® в клинических исследованиях (N=3963).

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма. Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. «Особые указания»).

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. «Особые указания»).

Изменения уровня креатинина в сыворотке. Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03; 0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19) мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144-й неделе, по сравнению с исходным уровнем, в группах препарата Биктарви^®, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек в группе пациентов, принимавших Биктарви^®, на протяжении 144 недель.

Изменения уровня билирубина. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви^®в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1-й (12%) или 2-й (4%) степени ≥1,0–2,5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви^® (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3-й степени, что было учтено как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви^® в течение 144 недель.

Прочие особые популяции

Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви^® (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви^® был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов в возрасте 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов от 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви^®. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви^®.

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви^® на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Беременность. Препарат Биктарви^® оценивали в клиническом исследовании у 33 ВИЧ-1-инфицированных взрослых беременных женщин с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл), которые принимали препарат Биктарви^® в дозе 50 мг + 25 мг +200 мг один раз в день, начиная со второго или третьего триместра беременности и включая послеродовой период. Отсутствовали различия в профиле безопасности по сравнению с применением препарата Биктарви^® у ВИЧ-1-инфицированных взрослых 

Дети. Безопасность препарата Биктарви^® оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных детей от 12 до <18 лет и с массой тела ≥ 35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей от 6 до <12 лет и с массой тела ≥ 25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению с взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о минеральной плотности костей (МПК) не собирались в ходе этого исследования. Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4% было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. «Особые указания»).

Исследования взаимодействия препарата Биктарви^® с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.

Препарат Биктарви^® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.

Биктегравир. Биктегравир является субстратом изоферментов CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви^® и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент CYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, с антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 4).

Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви^® с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви^® можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.

Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома CYP in vivo.

Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий между препаратами показали, что вероятность опосредованных цитохромом CYP взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви^® с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви^® и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви^® с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Биктарви^® или его отдельными компонентами и применяемыми одновременно лекарственными препаратами представлены ниже в таблице 4 (повышение обозначено символом «↑», снижение — символом «↓», а отсутствие изменений — символом «↔»; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70–143%).

Таблица 4

Взаимодействия между препаратом Биктарви^® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

¹ Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.

²Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг один раз в день.

³Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.

⁴Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг один раз в день.

⁵Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.

⁶Это исследование было выполнено с применением кобицистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз в день.

На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви^® или компонентов препарата Биктарви^®, не ожидается клинически значимых межлекарственных взаимодействий с амлодипином, аторвастатином, бупренорфином, дроспиреноном, фамцикловиром, фамотидином, флутиказоном, метадоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или розувастатином.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. «Побочные действия»).

Лечение: включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Специальный антидот в случае передозировки препаратом Биктарви^® отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и ВГВ или вирусом гепатита С (ВГС). Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви^® у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, ограничены.

Препарат Биктарви^® содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.

Прерывание терапии препаратом Биктарви^® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви^®, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность препарата Биктарви^® для пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор массы тела с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным нежелательным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время, неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции. Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви^® или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ заболеваниями.

Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность. Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви^®, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви^®.

Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном, следует избегать применения препарата Биктарви^® в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви^® на 48 недель. Несмотря на то что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами или добавками. Препарат Биктарви^® не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, препаратами для приема внутрь или биологически активными пищевыми добавками (БАД), в состав которых входит магний, алюминий или железо. Препарат Биктарви^® следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема содержащих магний и/или алюминий антацидных препаратов, препаратов для приема внутрь или БАД. Препарат Биктарви^® следует принимать не менее чем за 2 ч до приема БАД, содержащих железо, или во время еды в любое время (см. «Взаимодействие»).

Беременным женщинам, принимающим антацидные препараты, препараты для приема внутрь или БАД, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется коррекция режима дозирования (см. «Взаимодействие»). 

Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви^®: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.

Препарат Биктарви^® не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.

Дети. Сообщалось о снижении МПК (≥4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и <12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. «Побочные действия»). Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, не ясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.

Вспомогательные вещества. Препарат Биктарви^® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Биктарви^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви^® (см. «Побочные действия»).

По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель), 3 грамма. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

По 30 таблеток во флакон белого цвета вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП), запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель), 3 грамма. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

Держатель регистрационного удостоверения: Великобритания, Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд./Gilead Sciences International Ltd, Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, United Kingdom.

Представитель держателя регистрационного удостоверения/претензии потребителей направлять по адресу: Российская Федерация, ООО «Гилеад Сайенсиз Раша». 125196, Москва, ул. Лесная, 9.

Тел.: +7 (495) 139-95-00.

e-mail: drugsafety.russia@gilead.com

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Российская Федерация, ОАО «Фармстандарт-Лексредства». Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18.

Тел./факс: +7 (471) 234-03-13.

e-mail: leksredstva@pharmstd.ru

По рецепту.

RU-BVY-0500-12-2025.