Действующее вещество

Кеторолак

Аналоги по АТХ

M01AB15 Кеторолак

Владелец РУ

Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Матролгин ВМ (раствор для внутримышечного введения)

Дата последней актуализации 20.05.2021

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

НПВС — Производные уксусной кислоты и родственные соединения

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10
  • C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации
  • H10.1 Острый атопический конъюнктивит
  • H59 Поражения глаза и его придаточного аппарата после медицинских процедур
  • K08.8.0* Боль зубная
  • M25.5 Боль в суставе
  • M54.1 Радикулопатия
  • M65 Синовиты и тендосиновиты
  • M71 Другие бурсопатии
  • M77.0 Медиальный эпикондилит
  • M77.1 Латеральный эпикондилит
  • M77.9 Энтезопатия неуточненная
  • M79.0 Ревматизм неуточненный
  • M79.1 Миалгия
  • M79.2 Невралгия и неврит неуточненные
  • O80.9 Одноплодные самопроизвольные роды неуточненные
  • R52 Боль, не классифицированная в других рубриках
  • R52.0 Острая боль
  • R52.1 Постоянная некупирующаяся боль
  • R52.2 Другая постоянная боль
  • R68.8.0* Синдром воспалительный
  • T14.0 Поверхностная травма неуточненной области тела
  • T14.3 Вывих, растяжение и повреждение капсульно-связочного аппарата сустава неуточненной области тела
  • T14.9 Травма неуточненная
  • T88.9 Осложнение хирургического и терапевтического вмешательства неуточненное
  • Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
  • Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния
  • Предупреждения

    Кеторолак показан для кратковременного (до 5 дней у взрослых) лечения умеренно выраженной острой боли, требующей обезболивания, схожего по уровню с опиоидами. Перорально кеторолак показан только в качестве продолжения лечения после в/в или в/м применения при необходимости. Общая продолжительность перорального и парентерального применения кеторолака не должна превышать 5 дней.

    Кеторолак не показан для применения у детей и при незначительных или хронических болезненных состояниях.

    Увеличение дозы кеторолака выше МРДЧ увеличивает риск развития серьезных побочных эффектов.

    Риск со стороны ЖКТ. Кеторолак может вызвать язвенную болезнь желудка, желудочно-кишечное кровотечение и/или перфорацию желудка или кишечника, что может привести к летальному исходу. Поэтому кеторолак противопоказан пациентам с активной язвенной болезнью, недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, а также с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе. У пожилых пациентов отмечается повышенный риск развития серьезных желудочно-кишечных осложнений.

    Сердечно-сосудистые риски. НПВС могут вызывать повышение риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. Этот риск может возрастать с увеличением продолжительности применения. Повышенный риск возникновения таких осложнений отмечается у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития.

    Кеторолак противопоказан для лечения периоперационной боли в условиях операции аортокоронарного шунтирования.

    Почечный риск. Кеторолак противопоказан пациентам с прогрессирующей почечной недостаточностью и риском развития почечной недостаточности из-за гиповолемии.

    Риск развития кровотечения. Кеторолак противопоказан пациентам с подозреваемым или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, геморрагическим диатезом, недостигнутым гемостазом и подтверженным высоким риском развития кровотечения.

    Кеторолак противопоказан в качестве профилактического анальгетика перед любой значительной операцией.

    Гиперчувствительность. Кеторолак противопоказан пациентам с ранее диагностированной гиперчувствительностью к кеторолаку или аллергическими проявлениями к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС.

    Кеторолак противопоказан для интратекального или эпидурального введения.

    Применение кеторолака при родах противопоказано.

    Кеторолак противопоказан пациентам, одновременно получающим ацетилсалициловую кислоту или другие НПВС, из-за риска кумуляции и возникновения серьезных побочных эффектов.

    Фармакология

    Механизм действия

    Кеторолак — НПВC, проявляющий анальгетическую активность. Механизм действия кеторолака, как и других НПВC, до конца не изучен, но считается, что он связан с ингибированием простагландинсинтетазы. Биологическая активность кеторолака связана с его S-формой.

    Кеторолак не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

    Пик анальгетического эффекта кеторолака наступает в течение 2–3 ч и статистически незначительно отличается в рекомендуемом диапазоне доз. Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии.

    Фармакокинетика

    У взрослых после однократного в/м или в/в введения кеторолака в рекомендуемых диапазонах доз клиренс не изменяется. Это означает, что фармакокинетика кеторолака у взрослых после однократного или многократного введения в рекомендуемых дозах является линейной. При более высоких дозах наблюдается пропорциональное увеличение концентрации свободного и связанного кеторолака.

    Распределение

    Средний кажущийся Vd кеторолака составляет примерно 13 л. Этот параметр определялся по данным однократного введения. Было показано, что кеторолак имеет высокую степень связывания с белками (99%). Тем не менее при концентрации в плазме, достигающей 10 мкг/мл, кеторолак будет занимать только приблизительно 5% участков связывания альбумина. Таким образом, несвязанная фракция кеторолака будет постоянной в терапевтическом диапазоне. Снижение уровня сывороточного альбумина приведет к увеличению концентрации свободного кеторолака. Кеторолак выделяется в грудное молоко.

    Кеторолак вводили в виде в/в болюса каждые 6 ч в течение 5 дней здоровым субъектам (n=13). Не выявлено достоверной разницы в значениях Cmax на 1-й и 5-й день введения, Cmax  в 1-й и 6-й день составила 0,29 (ДИ ± 0,13) и 0,55 (ДИ ± 0,23) мкг/мл соответственно. Равновесное состояние достигалось после четвертой дозы.

    Метаболизм

    Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Продукты метаболизма представляют собой гидроксилированные и конъюгированные формы исходного вещества. Продукты метаболизма и неизмененный кеторолак выводятся с мочой.

    Выведение

    Основным путем выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Около 92% введенной дозы обнаруживается в моче,  примерно 40% — в виде метаболитов и 60% — в виде неизмененного кеторолака. Примерно 6% дозы выводится с калом.

    T1/2 кеторолака составляет 5–6 ч.

    Отдельные  группы пациентов

    Пожилой возраст. При введении однократной дозы T1/2 кеторолака увеличился с 5 до 7 ч у пожилых людей (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет). Различия в значениях Cmax были незначительными (пожилые люди (2,52±0,77) мкг/мл, молодые, (2,99±1,03) мкг/мл).

    Дети.  Информация о применении кеторолака у педиатрических пациентов довольно ограничена. После однократного в/в болюсного введения дозы 0,5 мг/кг у 10 детей в возрасте от 4 до 8 лет T1/2 составил (5,8±1,6) ч, средний клиренс — (0,042±0,01) л/ч/кг, Vd в терминальной фазе — (0,34±0,12) л/кг, а Vss — (0,26±0,08) л/кг. Vd и клиренс кеторолака у педиатрических пациентов был выше, чем у взрослых. Фармакокинетические данные при в/м введении кеторолака у детей отсутствуют.

    Почечная недостаточность. Основываясь на данных однократной дозы, средний T1/2 кеторолака у пациентов с нарушением функции почек составляет от 6 до 19 ч и зависит от степени повреждения выделительной системы. Корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака у пожилых людей и у пациентов с нарушением функции почек довольно низкая.

    У пациентов с почечной недостаточностью AUC увеличивалась примерно на 100% по сравнению со здоровыми добровольцами. Vd удваивался для S-энантиомера и увеличивался на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение Vd кеторолака влечет за собой увеличение доли несвязанной фракции.

    Печеночная недостаточность. Не выявлено достоверной разницы в значениях T1/2, AUC и Cmax у 7 пациентов с заболеваниями печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

    Раса. Фармакокинетические различия, обусловленные расой, не выявлены.

    Канцерогенез, мутагенез и влияние на фертильность

    18-месячное исследование у мышей с пероральными дозами кеторолака 2 мг/кг/сут (0,9 от уровня системной экспозиции в рекомендуемой для человека при в/в или в/м введении дозе 30 мг 4 раза в день, рассчитанной по AUC) и 24-месячное исследование у крыс в дозе 5 мг/кг/сут (0,5 от AUC человека) показали отсутствие каких-либо доказательств канцерогенности.

    Кеторолак не проявлял мутагенность в тесте Эймса, внеплановом синтезе и репарации ДНК, а также в анализе прямых мутаций. Кеторолак не вызывал поломки хромосом при микроядерном анализе у мышей in vivo. При концентрации 1590 мкг/мл и более кеторолак увеличивал частоту хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомяка.

    Нарушение фертильности не наблюдалось у самцов или самок крыс при пероральных дозах кеторолака 9 мг/кг (0,9 от AUC человека) и 16 мг/кг (1,6 от AUC человека) соответственно.

    Показания к применению

    Кратковременное (≤5 дней) лечение умеренно тяжелой острой боли, требующей обезболивания на уровне опиоидов, обычно в послеоперационных условиях.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность; активная язвенная болезнь, недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе; пациенты со случаями бронхиальной астмы, крапивницы или аллергической реакции после приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других НПВС (возможны тяжелые, редко фатальные анафилактические реакции); в качестве профилактического анальгетика перед любой серьезной операцией; лечение периоперационной боли в условиях операции аортокоронарного шунтирования; пациенты с прогрессирующей почечной недостаточностью или риском развития почечной недостаточности из-за гиповолемии; роды (кеторолак ингибирует синтез ПГ, поэтому может отрицательно влиять на кровообращение плода и подавлять мускулатуру матки, тем самым увеличивая риск развития маточного кровотечения); пациенты с подозрением на наличие или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением, геморрагическим диатезом, недостигнутым гемостазом и имеющие высокий риск развития кровотечения (кеторолак ингибирует функцию тромбоцитов); пациенты, получающие АСК или другой НПВС (кумулятивный риск возникновения серьезных побочных эффектов, связанных с применением НПВС); одновременное применение с пробенецидом и пентоксифиллином; нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение; детский возраст.

    Ограничения к применению

    Со стороны ЖКТ. Риск изъязвления, кровотечения и перфорации. Кеторолак может вызвать серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка, тонкой или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные явления могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них.

    Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные явления со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне терапии НПВС, наблюдаются какие-либо симптомы. Незначительные проблемы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут также возникать в любое время при применении НПВС.

    Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений увеличиваются с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолаком. Не следует использовать кеторолак более пяти дней.

    Однако даже кратковременное применение кеторолака имеет свои риски. Помимо язвенной болезни в анамнезе, у пациентов, получающих НПВС, риск развития кровотечений из ЖКТ повышают другие факторы: одновременное применение пероральных ГКС или антикоагулянтов, более длительная терапия НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о смертельных случаях в виду гастроинтестинальных осложнений наблюдаются у пожилых или ослабленных пациентов, и поэтому при лечении этих популяционных групп следует проявлять особую осторожность.

    Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития желудочно-кишечных осложнений, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Следует контролировать признаки и симптомы изъязвления и кровотечения ЖКТ во время терапии НПВС и своевременно инициировать дополнительную оценку и лечение при подозрении на серьезную нежелательную патологию со стороны ЖКТ. Это должно включать в себя прекращение приема кеторолака до тех пор, пока не будут купированы гастроинтестинальные осложнения. Для пациентов с высоким риском следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не включают применение НПВС.

    НПВС следует с осторожностью назначать пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), т.к. их состояние может усугубиться.

    Кровоизлияние. Поскольку ПГ играют важную роль в гемостазе, а НПВС также влияют на агрегацию тромбоцитов, применение кеторолака у пациентов с нарушениями свертываемости крови должно проводиться очень осторожно, и за состоянием этих пациентов следует установить тщательное наблюдение. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов (например, гепарин или производные дикумарола), имеют повышенный риск развития кровотечения при одновременном применении кеторолака, поэтому назначение такой сопутствующей терапии должно проводиться только крайне осторожно. Одновременное применение кеторолака и ЛС, влияющих на гемостаз, в т.ч. профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 ч), варфарина и декстранов достаточно не изучено, но также может быть связано с повышенным риском развития кровотечения. При совместном применении необходимо тщательно оценивать соотношение польза-риск. Пациенты, получающие терапию, влияющую на гемостаз, должны находиться под пристальным наблюдением.

    В пострегистрационном наблюдении сообщалось о послеоперационных гематомах и других признаках раневого кровотечения в связи с периоперационным в/в или в/м применением кеторолака. Поэтому следует избегать периоперационного применения кеторолака, а послеоперационное применение следует проводить с осторожностью, когда гемостаз имеет решающее значение.

    Со стороны почек. Длительное применение НПВС приводило к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ, а следовательно, и снижение почечного кровотока, что может привести к явной почечной декомпенсации. Наиболее подвержены такой реакции те пациенты, у которых диагностированы почечная недостаточность, сердечная недостаточность, дисфункция печени, а также получающие диуретики и ингибиторы АПФ и пожилые люди. Прекращение терапии НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.

    Кеторолак и его метаболиты выводятся преимущественно почками, что у пациентов со сниженным Cl креатинина приводит к снижению клиренса ЛС. Поэтому кеторолак следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, и за состоянием этих пациентов следует внимательно наблюдать. При применении кеторолака сообщалось о развитии острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и нефротического синдрома.

    Кеторолак противопоказан пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови, указывающей на прогрессирующую почечную недостаточность, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе, поскольку он является сильным ингибитором синтеза ПГ. Поскольку пациенты с исходной почечной недостаточностью подвергаются повышенному риску развития декомпенсации хронической или возникновению острой почечной недостаточности,  риски и преимущества применения должны быть оценены до назначения кеторолака этим пациентам.

    Анафилактоидные реакции. Как и в случае с другими НПВС, анафилактоидные реакции могут возникать у пациентов, которые предварительно достоверно не принимали кеторолак. Кеторолак не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно возникает у пациентов с бронхиальной астмой, у которых вдобавок выявляют ринит с полипами носа или без них, или у которых наблюдается тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм после приема АСК или других НПВС.

    При возникновении анафилактоидной реакции необходимо срочно оказать экстренную медицинскую помощь.

    Со стороны ССС. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 длительностью до трех лет показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. Все НПВС, как селективные, так и неселективные по ЦОГ-2, могут спровоцировать одинаковый риск развития осложнений.

    Пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или с факторами риска развития сердечно-сосудистого заболевания могут подвергаться большему риску. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Необходимо контролировать проявления таких событий, даже при отсутствии предыдущих симптомов сердечно-сосудистого заболевания. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и/или симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

    Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение АСК снижает повышенный риск серьезных тромботических событий, связанных с применением НПВС. Одновременное применение АСК и НПВС увеличивает риск серьезных желудочно-кишечных осложнений. Два крупных контролируемых клинических исследования селективного ингибитора ЦОГ-2 для лечения боли в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявили повышенную частоту развития инфаркта миокарда и инсульта.

    Артериальная гипертензия. НПВС, включая кеторолак, могут привести к возникновению впервые выявленной артериальной гипертензии или ухудшению течения уже существующей, что может способствовать увеличению ЧСС.

    При применении НПВС у пациентов, получающих тиазидные или петлевые диуретики, ответ на данную терапию может быть изменен.

    НПВС, включая кеторолак, следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гипертензией. Следует тщательно контролировать АД в начале применения НПВС и на протяжении всего курса терапии.

    ХНС и отеки. В клинических испытаниях кеторолака сообщалось о задержке жидкости, отеках, задержке NaCl, олигурии, повышении содержания азота мочевины и креатинина в сыворотке крови. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при применении кеторолака у пациентов с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или аналогичными состояниями.

    Кожные реакции. НПВС, включая кеторолак, могут вызывать серьезные кожные побочные явления, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), которые могут привести к летальному исходу. Эти побочные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов. Пациент должнен быть проинформирован о признаках и симптомах развития серьезных дерматологических нарушений, и применение кеторолака должно быть прекращено при первых проявлениях кожной сыпи или любого другого признака гиперчувствительности.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Следует избегать применения кеторолака, особенно на поздних сроках беременности, поскольку он может вызвать преждевременное закрытие артериального протока. Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению кеторолака у беременных женщин не проводилось.

    Кеторолак следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода.

    Исследования репродуктивной функции проводились во время органогенеза с использованием ежедневных пероральных доз кеторолака в дозе 3,6 мг/кг (0,37 от AUC человека) у кроликов и при 10 мг/кг (1 от AUC человека) у крыс. Результаты этих исследований не выявили признаков тератогенности для плода. Однако исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию у человека.

    Применение кеторолака противопоказано при родах, поскольку из-за ингибирования синтеза ПГ он может оказать отрицательное влияние на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, тем самым повышая риск развития маточного кровотечения.

    Следует соблюдать осторожность при введении кеторолака кормящим матерям. Отсутствует информация о специфических нежелательных явлениях у грудных детей, однако кормящие матери должны быть проинструктированы о  необходимости обращения к врачу при их появлении.

    Влияние на фертильность

    Применение кеторолака, как и любого другого ингибитора синтеза ПГ, может ухудшить фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование на бесплодие, следует рассмотреть вопрос об отмене кеторолака.

    Побочные действия

    Частота развития побочных реакций увеличивается с повышением дозы кеторолака. Необходимо проявлять особое внимание к тяжелым осложнениям применения кеторолака, таким как желудочно-кишечные язвы, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции и печеночная недостаточность. Эти осложнения, связанные с применением НПВС, могут быть очень серьезными у некоторых пациентов, получающих кеторолак, особенно при неправильном применении ЛС.

    В клинческих исследованиях у пациентов, получавших кеторолак или другие НПВС, наиболее часто (примерно у 1–10%) сообщалось о следующих нежелательных эффектах.

    Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, запор/диарея, диспепсия, метеоризм, чувство переполнения, желудочно-кишечные изъязвления, сильное кровотечение/перфорация, изжога, тошнота1, стоматит, рвота.

    Другие побочные действия: нарушение функции почек, анемия, головокружение, сонливость, отеки, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль1, гипертензия, гипокоагуляция, боль в месте инъекции, зуд, пурпура, сыпь, шум в ушах, потливость.

    1 Встречаемость более 10%.

    Дополнительные побочные эффекты, которые отмечались у <1% у пациентов, получавших кеторолак или другие НПВС в клинических исследованиях, включают приведенные ниже.

    Со стороны организма в целом: лихорадка, инфекции, сепсис.

    Со стороны ССС: ХСН, учащенное сердцебиение, бледность, тахикардия, обморок.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, светочувствительность, крапивница.

    Со стороны ЖКТ: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, чрезмерная жажда, гастрит, глоссит, рвота черно-коричневого цвета, гепатит, повышенный аппетит, желтуха, мелена, ректальное кровотечение.

    Со стороны крови и лимфатической системы: экхимоз, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения.

    Со стороны обмена веществ и питания: изменение веса.

    Со стороны нервной системы: необычные сновидения, анормальное мышление, тревога, астения, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезы, неспособность сосредоточиться, бессонница, нервозность, парестезии, сонливость, ступор, тремор, головокружение, недомогание.

    Со стороны репродуктивной сферы: бесплодие.

    Со стороны органов дыхания: бронхиальная астма, кашель, одышка, отек легких, ринит.

    Со стороны органов чувств: ненормальный вкус, ненормальное зрение, затуманенное зрение, потеря слуха.

    Со стороны мочеполовой системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи.

    В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших кеторолак или другие НПВС, редко сообщалось о следующих побочных реакциях.

    Со стороны организма в целом: ангионевротический отек, смертельный исход, реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, анафилактоидная реакция, отек гортани, отек языка, миалгия.

    Со стороны ССС: аритмия, брадикардия, боль в груди, приливы крови, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

    Со стороны ЖКТ: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение воспалительных заболеваний кишечника (язвенный колит, болезнь Крона).

    Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное раневое кровотечение (редко требующее переливания крови).

    Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

    Со стороны нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз.

    Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония.

    Со стороны органов чувств: конъюнктивит.

    Со стороны мочеполовой системы: боль в боку с гематурией и/или азотемией или без нее, гемолитико-уремический синдром.

    Опыт пострегистрационного наблюдения

    Пострегистрационное обсервационное нерандомизированное исследование, в котором приняли участие около 10000 пациентов, получавших кеторолак, показало, что риск развития клинически серьезных кровотечений из ЖКТ является дозозависимым (таблица 1). Это было особенно выражено у пожилых пациентов, которые получали среднюю суточную дозу кеторолака более 60 мг.

    Таблица 1

    Частота клинически серьезных кровотечений из ЖКТ в зависимости от возраста, общей суточной дозы и наличия в анамнезе перфорации ЖКТ, язвы после 5 дней применения инъекций кеторолака

    ПациентыЧастота побочных действий, %
    Взрослые пациенты без язвенных кровотечений в анамнезеОбщая суточная доза кеторолака, мг
    <60 мг>60–90 мг>90–120 мг>120 мг
    <65 лет0,40,40,94,6
    ≥65 лет1,22,82,27,7
    Взрослые пациенты с язвенным кровотечением в анамнезеОбщая суточная доза кеторолака, мг
    <60 мг>60–90 мг>90–120 мг>120 мг
    <65 лет2,14,67,815,4
    ≥65 лет4,73,72,825

    Взаимодействие

    Кеторолак в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (в среднем 99,2%). В исследованиях на животных или с участием людей нет доказательств того, что кеторолак индуцирует или ингибирует печеночные ферменты, способные метаболизировать сам кеторолак или другие ЛС.

    Варфарин, дигоксин, салициловая кислота и гепарин. Связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro лишь незначительно снижается кеторолаком (контроль 99,5 против 99,3%), когда концентрация кеторолака в плазме крови достигает 5–10 мкг/мл. Кеторолак не изменяет связывание дигоксина с белками плазмы. Исследования in vitro показывают, что при терапевтических концентрациях салицилата (300 мкг/мл) связывание кеторолака было снижено примерно с 99,2% до 97,5%, что представляет собой потенциальное двукратное увеличение уровня несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяли связывания кеторолака с белками плазмы.

    В исследовании с участием 12 взрослых добровольцев пероральное применение кеторолака совместно с варфарином (однократный прием в дозе 25 мг) не вызывало существенных изменений фармакокинетики или фармакодинамики варфарина. В другом исследовании кеторолак в/в или в/м назначали совместно с двумя дозами гепарина 5000 ЕД 11 здоровым добровольцам. При оценке системы гемостаза оказалось, что время кровотечения составляет 6 мин (3,2–11,4 мин) по сравнению со средним временем кровотечения 6 мин (3,4–7,5 мин) для монотерапии гепарином и 5,1 мин (3,5–8,5 мин) в группе плацебо. Хотя эти результаты не указывают на значительное взаимодействие кеторолака и варфарина или гепарина, введение кеторолака пациентам, получающим антикоагулянты, следует проводить крайне осторожно, а пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

    Влияние варфарина и НПВС на желудочно-кишечное кровотечение в целом синергично, так что при их совместном применении риск развития серьезного желудочно-кишечного кровотечения выше, чем при применении любого из них по отдельности.

    АСК. При применении кеторолака вместе с АСК, его связывание с белками снижается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, однако, как и в случае с другими НПВС, одновременное применение кеторолака и АСК обычно не рекомендуется из-за потенциального усиления побочных эффектов.

    Диуретики. Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что кеторолак может снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидных диуретиков у некоторых пациентов. Это может быть обусловлено ингибированием синтеза почечных ПГ. Во время сопутствующей терапии НПВС следует внимательно наблюдать за состоянием пациента на предмет признаков почечной недостаточности, а также для обеспечения диуретической эффективности.

    Пробенецид. Одновременное применение кеторолака внутрь и пробенецида приводило к снижению клиренса и Vd кеторолака, а также значительному повышению уровня кеторолака в плазме крови (общая AUC увеличилась примерно в 3 раза с 5,4 до 17,8 мкг·ч/мл) и терминального T1/2 (увеличивается примерно в 2 раза с 6,6 до 15,1 ч). Одновременное применение кеторолака с пробенецидом противопоказано.

    Литийсодержащие ЛС. НПВС вызывают повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя Cmin лития увеличилась на 15% , а почечный клиренс снизился примерно на 20%. Эти эффекты могут быть  обусловлены  ингибированием синтеза почечных ПГ. Поэтому при одновременном применении НПВС и литийсодержащих ЛС следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления побочных эффектов, связанных с токсичностью лития.

    Метотрексат. Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почек кролика. Это может указывать на возможность усиления побочных эффектов метотрексата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС с метотрексатом.

    Ингибиторы АПФ/АРА II. Одновременное применение ингибиторов АПФ и/или АРА II может увеличить риск развития почечной недостаточности, особенно у гиповолемических пациентов. НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или АРА II. Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, получающих НПВС одновременно с ингибиторами АПФ и/или АРА II.

    Противоэпилептические ЛС. Отдельные случаи судорог отмечались при одновременном применении кеторолака с противоэпилептическими ЛС (фенитоин, карбамазепин).

    Психотропные средства. Сообщалось о галлюцинациях при применении кеторолака у пациентов, получающих психоактивные ЛС (флуоксетин, тиотиксен, алпразолам).

    Пентоксифиллин. При одновременном применении кеторолака с пентоксифиллином наблюдается повышенная склонность к кровотечениям.

    Недеполяризующие миорелаксанты. В постмаркетинговом периоде были сообщения о возможном взаимодействии кеторолака (в/в или в/м) и недеполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ. Одновременное применение кеторолака с миорелаксантами формально не изучалось.

    СИОЗС. Существует повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при сочетании СИОЗС с НПВС. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

    Передозировка

    Симптомы острой передозировки НПВС обычно ограничиваются вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые обычно обратимы при поддерживающем лечении. Может возникнуть желудочно-кишечное кровотечение. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома могут возникать, но встречаются редко. Сообщалось об анафилактоидных реакциях при терапевтическом приеме НПВС, которые могут возникать после передозировки.

    Однократная передозировка кеторолака была вариативно связана с болью в животе, тошнотой, рвотой, гипервентиляцией, пептическими язвами и/или эрозивным гастритом и нарушением функции почек, которые разрешились после прекращения приема.

    Лечение: пациенты должны находиться под наблюдением, должна быть проведена симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфических антидотов не существует. Рвота и/или активированный уголь (от 60 до 100 г у взрослых, от 1 до 2 г/кг у детей) и/или осмотические слабительные могут быть показаны пациентам с симптомами или бессимптомным пациентам в течение 4 ч после приема внутрь большой дозы кеторолака (в 5–10 раз выше обычной дозы). Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть бесполезны из-за высокого связывания кеторолака с белками плазмы.

    Способ применения и дозы

    В/в, в/м, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение максимально возможно короткого периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента. Терапию всегда следует начинать с в/в или в/м введения кеторолака, пероральный прием следует использовать только в качестве продолжения лечения, если это необходимо. Общая комбинированная продолжительность применения кеторолака инъекционно и перорально не должна превышать 5 дней из-за потенциального увеличения частоты и тяжести побочных реакций, связанных с рекомендуемыми дозами. При очень сильной боли рекомендуется дополнять минимальные дозы инъекций кеторолака низкими дозами наркотических ЛС по потребности, если это не противопоказано.

    Меры предосторожности

    Нельзя ожидать, что кеторолак может заменить ГКС при гипокортицизме или будет лечить это заболевание. Резкое прекращение приема ГКС может привести к обострению заболевания. Пациенты, получающие длительную терапию ГКС, должны постепенно сокращать их применение, если принято решение о прекращении терапии ГКС.

    Фармакологическая активность кеторолака, а именно купирование воспаления, может уменьшить полезность этого диагностического признака в выявлении осложнений предполагаемых неинфекционных болезненных состояний.

    Кеторолак следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или наличием в анамнезе заболеваний печени. До 15% пациентов, получающих НПВС, включая кеторолак, могут иметь пограничное повышение уровня одного или нескольких печеночных тестов. Эти лабораторные аномалии могут прогрессировать, оставаться неизменными или быть преходящими при продолжении терапии. Было зарегистрировано заметное повышение уровня АЛТ или АСТ (примерно в 3 и более раз превышающее ВГН) примерно у 1% пациентов в клинических исследованиях НПВС. Кроме того, сообщалось о редких случаях тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и фатальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, некоторые из них со смертельным исходом.

    Пациенты с симптомами и/или признаками, указывающими на дисфункцию печени, или у которых выявлены аномальные печеночные тесты, должны быть оценены на наличие признаков развития более тяжелой печеночной реакции на фоне терапии кеторолаком. Если развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь), прием кеторолака следует прекратить.

    Анемия иногда наблюдается у пациентов, получающих НПВС, в т.ч. и кеторолак. Это может быть связано с задержкой жидкости, со скрытой или массивной кровопотерей из ЖКТ или воздействием на эритропоэз. У пациентов, длительно получающих НПВС, включая кеторолак, следует проверять уровень Hb или гематокрит, если у них проявляются какие-либо признаки или симптомы анемии. НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов и, как было показано, продлевают время кровотечения у некоторых пациентов. В отличие от АСК, их влияние на функцию тромбоцитов количественно меньше, имеет меньшую продолжительность и обратимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих кеторолак, на которых могут отрицательно повлиять изменения функции тромбоцитов, например, с нарушениями свертывания крови или получающие антикоагулянты.

    Применение АСК у пациентов с аспиринчувствительной астмой было связано с развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному исходу. Поскольку сообщалось о перекрестной реактивности, включая бронхоспазм, АСК и других НПВС у таких чувствительных к АСК пациентов, кеторолак не следует назначать этим пациентам и необходимо применять с осторожностью у пациентов с уже существующей бронхиальной астмой.

    Кеторолак может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как желудочное-кишечное кровотечение или почечная недостаточность, что может привести к госпитализации и даже летальному исходу. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках применения кеторолака и необходимости обратиться за медицинской помощью при развитии побочных эффектова, связанных с лечением.

    Общая комбинированная продолжительность применения кеторолака внутрь и в виде инъекций не должна превышать 5 дней у взрослых. Кеторолак не показан к применению у педиатрических пациентов.

    Кеторолак, как и другие НПВС, может вызывать серьезные побочные эффекты со стороны ССС, такие как острый инфаркт миокарда или инсульт, которые могут привести к госпитализации и даже смерти. Хотя серьезные сердечно-сосудистые события могут манифестировать без предупреждающих симптомов, пациенты должны проявлять осторожность в отношении таких признаков и симптомов, как боль в груди, одышка, слабость, невнятность речи, и при проявлении любого из этих признаков или симптомов следует обратиться за медицинской помощью.

    Кеторолак, как и другие НПВС, может вызывать различные осложнения со стороны ЖКТ и в редких случаях вызывать серьезные побочные эффекты, такие как язвы и кровотечения, которые могут привести к госпитализации и даже смерти. Хотя серьезные язвы ЖКТ и кровотечения могут возникать без предупреждающих симптомов, пациенты должны проявлять осторожность и обратиться за медицинской помощью при наличии любого признака или симптома, такого как боль в эпигастрии, диспепсия, мелена и черно-коричневая рвота.

    Кеторолак, как и другие НПВС, может вызывать серьезные кожные побочные эффекты, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), что может привести к госпитализации и даже смерти. При появлении признаков и симптомов кожной сыпи и волдырей, лихорадки или других признаков гиперчувствительности, таких как зуд, необходимо прекратить применение и обратиться за медицинской помощью.

    Незамедлительного обращения к врачу требуют такие симптомы или признаки, как необъяснимое увеличение веса или отек, признаки гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, вялость, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы), анафилактоидной реакции (например, затрудненное дыхание, отек лица или горла).

    Следует избегать применения кеторолака на поздних сроках беременности, поскольку он может вызвать преждевременное закрытие артериального протока.

    Лабораторные исследования. Поскольку значительные язвы ЖКТ и кровотечения могут возникать без предупреждающих симптомов, необходимо следить за признаками или симптомами желудочно-кишечного кровотечения. У пациентов, находящихся на длительном лечении НПВС, необходимо периодически проводить общий и биохимический анализы крови. Если развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени или почек, возникают системные проявления (в т.ч. эозинофилия, сыпь) или аномальные печеночные тесты сохраняются или ухудшаются, терапию кеторолаком следует прекратить.

    Инъекции кеторолака и наркотические ЛС не следует смешивать в одном шприце.

    Особые группы пациентов

    Дети. Кеторолак  не показан к применению у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность кеторолака у педиатрических пациентов в возрасте до 17 лет не установлены.

    Пожилой возраст (≥65 лет). Поскольку у пожилых людей выведение кеторолака может замедляться и они могут также быть более чувствительны к дозозависимым побочным эффектам НПВС, необходимо соблюдать особую осторожность и снижать дозы, а также тщательно контролировать клинические показатели в этой популяции пациентов.