Только для медицинских специалистов!

Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Варгатеф® (Vargatef)

Последняя актуализация описания производителем 19.09.2018
Фильтруемый список
Варгатеф<sup>®</sup>
19.09.2018

Действующее вещество:

Нинтеданиб (Nintedanib)

АТХ

L01XE31 Нинтеданиб

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

3D-изображения

Состав

Капсулы мягкие 1 капс.
активное вещество:  
нинтеданиба этансульфонат 120,4/180,6 мг
что соответствует 100/150 мг нинтеданиба основания  
вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи — 107,4/161,1 мг; твердый жир — 51/76,5 мг; лецитин — 1,2/1,8 мг  
оболочка капсулы: желатин — 111,24/141,84 мг; глицерин 85% — 49,09/61,43 мг; титана диоксид (Е171) — 1,21/0,39 мг; железа оксид красный (суспензия с глицерином 85%) — 0,06/1,24 мг; железа оксид желтый (суспензия с глицерином 85%) — 0,36/1,86 мг; чернила Опакод® тип S-1-17823  

Описание лекарственной формы

Капсулы 100 мг: продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые, розовато-оранжевого (персикового) цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «100».

Капсулы 150 мг: продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые, коричневого цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «150».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR-α и -β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы.

Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцитспецифическая протеинтирозинкиназа (Lck) и протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src).

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами такими, как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемые опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Активация сигнальных каскадов FGFR и PDGFR также особенно важна для пролиферации, миграции легочных фибробластов/миофибробластов, характерных клеток в патогенезе ИЛФ. Потенциальное воздействие на ингибирование VEGFR в патогенезе ИЛФ в настоящее время полностью не выяснено. Считается, что на молекулярном уровне нинтеданиб ингибирует сигнальные каскады FGFR и PDGFR, играющие роль в пролиферации и миграции легочных фибробластов, путем взаимодействия с АТФ-зоной связывания внутриклеточного домена рецептора, таким образом, вмешиваясь в процессы перекрестной активации путем аутофосфорилирования гомодимеров рецепторов. In vitro таргетные рецепторы ингибировались нинтеданибом в малых концентрациях, измеряемых наномолями. В человеческих легочных фибробластах, полученных от пациентов с ИЛФ, нинтеданиб ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную пролиферацию клеток, значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) составили 11; 5,5 и менее 1 нмоль/л соответственно. В концентрации от 100 до 1000 нмоль/л нинтеданиб также ингибировал PDGF-, FGF- и VEGF-стимулированную миграцию фибробластов и TGF-β2 (трансформирующий фактор роста β2)-индуцированную трансформацию фибробластов в миофибробласты. Кроме того, полагают, что противовоспалительная активность нинтеданиба ограничивает фиброзную стимуляцию путем снижения фиброзных медиаторов, таких как (ИЛ-1β и ИЛ-6). Роль антиангиогенной активности нинтеданиба в механизме действия препарата при фиброзных заболеваниях легких в настоящее время неясна. В исследованиях in vivo было показано, что нинтеданиб обладает высокой антифиброзной и противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные в случае применения однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1,04 при оценке Cmax и 1,38 при оценке AUCτ. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание. Cmax нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2–4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0,5–8 ч). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% ДИ: 3,615–6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг 1 раз в день и 150–300 мг 2 раза в день). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются как максимум в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95,3–152,5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения Cmax в плазме крови натощак — 2 ч, после еды — 3,98 ч.

Распределение. Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой Vd — 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) — 45%. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1), переносчика органических катионов-2 (OCT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP2). Нинтеданиб также не является субстратом для BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для OCT-1.

Метаболизм. Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами УДФ-ГТ (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro, CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение. Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28,8%). Экскреция почками неизмененной активной субстанции в течение 48 ч после приема нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV 31,5%), а после в/в введения — примерно 1,4% (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6%). После приема внутрь 14C-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4% от величины дозы, gCV 2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV 26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ. Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

ИЛФ. Анализ зависимости «экспозиция-ответ» показал наличие взаимосвязи типа Emax между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований II и III фазы, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; EC50 составляла около 3–5 нг/мл (относительные стандартные ошибки: 54–67%). В отношении безопасности, возможно, имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или АСТ. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экпозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ и НМРЛ.

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и НМРЛ и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (расчет по клиренсу креатинина), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по Опроснику восточной объединенной онкологической группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), употребление алкоголя, или генотип Р-gp. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько таких факторов риска, представленных ниже.

Возраст. Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUCτ,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29–85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов. Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела. Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUCτ,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса. Средняя геометрическая экспозиция нинтеданиба на 33% выше у пациентов — китайцев, тайванцев и индийцев, а у пациентов-корейцев — на 22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Но в связи с высокой межиндивидуальной вариабельностью воздействия препарата эти влияния не считаются клинически значимыми. Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени. В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения Cmax и AUC были в 2,2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ: 1,3–3,7 для Cmax и 1,2–3,8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев. У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) значение Cmax (90% ДИ: 4,4–13,2) было в 7,6 раза выше и 8,7 раза — значение AUC (90% ДИ: 5,7–13,1) соответственно в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Показания препарата Варгатеф®

местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии 1-й линии в комбинации с доцетакселом;

идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит) — для лечения и замедления прогрессирования заболевания.

Противопоказания

гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису или любому вспомогательному компоненту препарата;

нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);

тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;

активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия.

*Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Специальных исследований у человека по применению препарата Варгатеф® во время беременности не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и по меньшей мере — перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф®. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом Варгатеф®.

Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф®, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении по крайней мере 3 мес после приема последней дозы.

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (<0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было. За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Побочные действия

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000).

НМРЛ. Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и АСТ) и рвота.

Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис3.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения3 с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1,2; часто — фебрильная нейтропения3; лейкопения1; тромбоцитопения.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия1; астения1,2.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения2; часто — повышение АД, ВТЭ, артериальная тромбоэмболия1,2.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе; нечасто — перфорации ЖКТ2, панкреатит4.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности АСТ, АЛТ, повышение активности ЩФ; часто — повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина.

Со стороны почек: почечная недостаточность1.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких1,2, одышка1,2.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — мукозит1, включая стоматит, сыпь.

1Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф® не доказана.

2В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

3Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

4Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ.

Бóльшая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея >3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6% пациентов.

Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований, применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении >3-й степени тяжести (по критериям CTCAE), чем в случае применения одного доцетаксела. Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) или концентрации билирубина с потенциально более высоким риском развития у женщин. В большинстве случаев изменение этих лабораторных показателей было обратимым. Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф, повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Большинство фатальных кровотечений были опухольассоциированными. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось.

Частота артериальных тромбоэмболий в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой.

Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ: наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны сосудов: часто — кровотечение1,2, нечасто — повышение АД.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота; нечасто — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, АСТ, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.

1,2Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

2Несерьезные и серьезные случаи кровотечений наблюдались в пострегистрационный период в соответствии с опытом клинических исследований.

В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат Варгатеф® или плацебо, соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 мес лечения. Диарея стала причиной снижения дозы у 10,7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф® — у 4,4% пациентов.

Тошнота и рвота были частыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов. Назначение нинтеданиба было ассоциировано с повышением активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) с потенциально более высоким риском развития у женщин. Повышение активности трансаминаз было обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии. Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В исследованиях INPULSIS частота развития кровотечений у пациентов была немного выше в группе препарата Варгатеф® (10,3%), по сравнению с группой плацебо (7,8%). Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих лечебных группах (плацебо — 1,4%; Варгатеф® — 1,3%). Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%).

Взаимодействие

Индукторы/ингибиторы P-gp. Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1,61 раза, а судя по величине Cmax, в 1,83 раза. Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50,3%, а судя по величине Cmax, на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф® могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP. Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременная терапия с пирфенидоном. Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны.

Одновременное применение с другими препаратами. Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м2) в существенной степени не изменяет фармакокинетику этих препаратов.

Возможность взаимодействий нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей. Варгатеф® рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы. Если какая-либо доза препарата Варгатеф® была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ. Лечение препаратом Варгатеф® следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Варгатеф® составляет 200 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч со 2-го по 21-й день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

Варгатеф® не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1-й день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф® до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Таблицы 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе. Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. Табл. 2), применение препарата Варгатеф® следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, Варгатеф должен быть окончательно отменен.

Таблица 1

Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение уровней печеночных ферментов

Нежелательная реакция* Изменение дозы
Диарея 2-й степени тяжести в течение более 7 дней подряд, несмотря на антидиарейное лечение, или диарея ≥3-й степени тяжести, несмотря на антидиарейное лечение После временного прекращения лечения и уменьшения тяжести реакции до 1-й степени или восстановления исходного состояния пациента рекомендуется снижение дозы с 200 мг 2 раза в день до 150 мг 2 раза в день. При необходимости рекомендуется повторное снижение дозы со 150 мг 2 раза в день до 100 мг 2 раза в день
Рвота ≥2-й степени тяжести и/или тошнота ≥3-й степени тяжести, несмотря на применение противорвотной терапии
Другая негематологическая или гематологическая нежелательная реакция ≥3-й степени тяжести

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений — CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2

Информация об изменении дозы в случае повышения активности АСТ и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

Повышение активности АСТ/АЛТ и концентрации билирубина Изменение дозы
Повышение активности АСТ и/или АЛТ в >2,5 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ≥1,5 раза по сравнению с ВГН или повышение значений АСТ и/или АЛТ в >5 раз по сравнению с ВГН После временного прекращения и снижения активности трансаминаз до ≤2,5 раза по сравнению с ВГН в сочетании со снижением билирубина до нормы доза снижается с 200 мг 2 раза в день до 150 мг 2 раза в день и, если еще одно снижение дозы считается необходимым, то со 150 мг 2 раза в день до 100 мг 2 раза в день
Повышение значений АСТ и/или АЛТ в >3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ≥2 раза по сравнению с ВГН и повышением ЩФ в <2 раза по сравнению с ВГН Если альтернативная причина нарушений не будет установлена, то препарат Варгатеф® должен быть окончательно отменен

ИЛФ. Лечение препаратом Варгатеф® следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза в день, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота, в дополнение к симптоматической терапии при необходимости рекомендуется снижение дозы до 200 мг/сут (100 мг 2 раза в день) или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф® может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза в день) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом Варгатеф® следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза в день). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность препарата Варгатеф® у детей в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет). Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата на основании возраста пациента не требуется.

Раса и масса тела. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф® в зависимости от расы или массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени. Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью), концентрация препарата в крови повышалась.

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф® не рекомендуется.

НМРЛ. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата Варгатеф® составляет 100 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч.

В случае пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) для устранения нежелательных реакций следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела, следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Передозировка

Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг один раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф® и проводить симптоматическую терапию.

Особые указания

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные ЛС, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае сохранения симптомов тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф®, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих лечение нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучались у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф® не рекомендуется.

НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью).

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф®. Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф® и доцетакселом должны определяться уровни трансаминаз, ЩФ и билирубина. Эти показатели следует мониторировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф® продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф® (см. «Способ применения и дозы», Табл. 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (АСТ/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН, и повышением ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф® следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, препарат Варгатеф® следует окончательно отменить.

ИЛФ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф®.

Рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Варгатеф®, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям. В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом Варгатеф® и проводить мониторирование пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф® может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза в день) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Особые группы пациентов

НМРЛ. Такие показатели как возраст, масса тела и отношение к азиатской расе могут привести к более высокому риску повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с несколькими факторами риска рекомендуется тщательное мониторирование показателей функции печени.

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, с массой тела менее 50 кг наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела >50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование пациентов с массой тела <50 кг.

Риск развития кровотечений

Данных о применении препарата Варгатеф® у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ. Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2,5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф® у таких пациентов не рекомендуется.

Метастазы в головной мозг. Увеличения частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение >4 нед до начала лечения препаратом Варгатеф®) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений. Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф у них не рекомендуется.

Терапия антикоагулянтами. В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах <325 мг/сут. Увеличения частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф® у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф® развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф®, при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять ПВ, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом Варгатеф® должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

ВТЭ

НМРЛ. У пациентов, получающих Варгатеф®, отмечался повышенный риск развития ВТЭ, в т.ч. ТГВ. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными ВТЭ Варгатеф® необходимо отменить.

ИЛФ. В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Основываясь на механизме действия препарата Варгатеф®, у пациентов возможен повышенный риск перфораций ЖКТ. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесли перфорацию полого органа в недавнем анамнезе. В связи с этим Варгатеф® может применяться только как минимум через 4 нед после больших хирургических, включая абдоминальные, вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия препаратом Варгатеф® должна прекращаться.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Соевый лецитин

Мягкие капсулы препарата содержат в своем составе соевый лецитин.

Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Во время применения препарата Варгатеф® пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 100 мг. По 10 капс. в алюминиево-алюминиевом блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную.

Или по 10 капс. в алюминиево-алюминиевом блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную. По 2 пачки картонные помещают в пленку из полипропилена.

Капсулы, 150 мг. По 10 капс. в алюминиево-алюминиевом блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы. Каталент Германия Эбербах ГмбХ 69412, Гаммельсбахерштр. 2, Эбербах, Германия.

Выпускающий контроль качества. Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ 55216, Бингерштрассе 173, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ. 55216, Бингерштрассе 173, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также претензии и информацию о нежелательных явлениях можно адресу в России. ООО «Берингер Ингельхайм» 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.

Тел: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Варгатеф®

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Варгатеф®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10Синонимы заболеваний по МКБ-10
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкогоБронхогенный рак
Диссеминированный рак легких
Карцинома легких
Мелкоклеточная карцинома легких
Мелкоклеточные анапластические опухоли легкого
Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого
Мелкоклеточный рак легких
Мелкоклеточный рак легкого
Местно-распространенный мелкоклеточный рак легкого
Местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого
Недифференцированный рак легкого
Немелкоклеточный рак легких
Немелкоклеточный рак легкого
Неоперабельный местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого
Неоперабельный метастатический немелкоклеточный рак легкого
Овсяно-клеточная карцинома легкого
Опухоли легких
Рак бронхов
Рак легких
Рак легких мелкоклеточный
Рак легкого
Рак легкого мелкоклеточный
Рак легкого немелкоклеточный
Рак легкого плоскоклеточный
Рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкогоМетастатический немелкоклеточный рак легкого
Метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
Неоперабельный метастатический немелкоклеточный рак легкого
J84.1 Другие интерстициальные легочные болезни с упоминанием о фиброзеДиффузный легочный фиброз
Идиопатический легочный фиброз
Пневмония фиброзная
Пневмония хроническая
Пневмосклероз
Пневмофиброз
Фиброз легких
Фиброз легких идиопатический
Фиброз легких прогрессирующий массивный
Фиброз легкого
Фиброз плевры

Оставьте свой комментарий

Мужской
Женский

Отзыв