Минакер^® (Menaker)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Фамцикловир является пролекарством противовирусного ЛС пенцикловира для перорального приема. Фамцикловир является синтетическим ациклическим производным гуанина.

Фамцикловир представляет собой твердое вещество от белого до бледно-желтого цвета. Он легко растворим в ацетоне и метаноле и умеренно растворим в этаноле и изопропаноле. При 25°C фамцикловир изначально легко растворим (>25% м/об) в воде, но быстро выпадает в осадок в виде малорастворимого (2–3% м/об) моногидрата. Фамцикловир негигроскопичен при относительной влажности ниже 85%.

Коэффициенты распределения: октанол/вода (pH 4,8) P=1,09 и октанол/фосфатный буфер (pH 7,4) P=2,08.

Молекулярная масса: 321,3 Да.

Механизм действия

Фамцикловир является пролекарством пенцикловира, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса простого герпеса (Herpes simplex) 1-го и 2-го типов и вируса ветряной оспы (Varicella zoster). В клетках, инфицированных вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типа или вирусом ветряной оспы, под действием вирусной тимидинкиназы пенцикловир фосфорилируется до формы монофосфата, который, в свою очередь, под действием клеточных киназ превращается в активную трифосфатную форму пенцикловира. Биохимические исследования показывают, что пенцикловира трифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вируса простого герпеса 2-го типа, конкурируя с дезоксигуанозинтрифосфатом. Таким образом, синтез ДНК вируса герпеса и, следовательно, репликация ингибируются селективно. In vitro внутриклеточный T_1/2 пенцикловира трифосфата для клеток, инфицированных вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типа, составляет 10 и 20 ч соответственно, и инфицированных вирусом ветряной оспы — 7 ч. Однако клиническая значимость (клиническое значение) внутриклеточного T_1/2 пенцикловира трифосфата неизвестна.

Фармакодинамика

Противовирусная активность

В исследованиях in vitro (на культурах клеток) пенцикловир ингибирует следующие вирусы герпеса: вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов и вирус ветряной оспы. Противовирусная активность пенцикловира против штаммов дикого типа, выращенных на фибробластах крайней плоти человека, оценивалась с помощью анализа подавления бляшкообразования и окрашивания кристаллическим фиолетовым через 3 дня после инфицирования вирусом простого герпеса и через 10 дней после инфицирования вирусом ветряной оспы. Полумаксимальная эффективная концентрация пенцикловира против лабораторных и клинических изолятов вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа и вируса ветряной оспы составляла 2 мкМ (диапазон: от 1,2 до 2,4 мкМ, n=7), 2,6 мкМ (диапазон: от 1,6 до 11 мкМ, n=6) и 34 мкМ (диапазон: от 6,7 до 71 мкМ, n=6) соответственно.

Резистентность

Устойчивые к пенцикловиру штаммов вируса простого герпеса и ветряной оспы могут возникать в результате мутаций в генах вирусной тимидинкиназы и ДНК-полимеразы. Мутации в гене вирусной тимидинкиназы могут приводить к полной потере активности тимидинкиназы (отрицательная тимидинкиназа), снижению уровня активности тимидинкиназы (частичная тимидинкиназа) или изменению способности вирусной тимидинкиназы фосфорилировать ДВ без эквивалентной потери способности фосфорилировать тимидин (измененная тимидинкиназа). Медиана значений полумаксимальной эффективной концентрации, наблюдаемой в анализе подавления бляшкообразования при использовании пенцикловира для резистентных штаммов вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа и вируса ветряной оспы, составляла 69 мкМ (диапазон: от 14 до 115 мкМ, n=6), 46 мкМ (диапазон: от 4 до >395 мкМ, n=9) и 92 мкМ (диапазон: от 51 до 148 мкМ, n=4) соответственно. Возможность возникновения вирусной резистентности к пенцикловиру следует рассматривать у пациентов, у которых отсутствует ответ на терапию или наблюдается рецидив распространения вируса во время терапии.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность наблюдалась среди ингибиторов ДНК-полимеразы вируса простого герпеса. Наиболее часто встречающиеся штаммы вирусов, резистентные к ацикловиру, которые являются тимидинкиназаотрицательными, проявляют также резистентность к пенцикловиру.

Фармакокинетика

Фамцикловир является диацетил-6-дезокси аналогом активного противовирусного соединения пенцикловира. После перорального приема фамцикловир подвергается быстрому и экстенсивному метаболизму до пенцикловира, и в плазме или моче фамцикловир обнаруживается в незначительных количествах или полностью отсутствует. Пенцикловир преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести дозу фамцикловира следует корректировать.

Фармакокинетика у взрослых пациентов

Всасывание и биодоступность. Было установлено, что после перорального приема фамцикловира в дозе 500 мг и в/в введения пенцикловира в дозе 400 мг 12 здоровым добровольцам мужского пола абсолютная биодоступность пенцикловира составляла (77±8)%.

При однократном приеме фамцикловира в диапазоне доз от 125 до 1000 мг концентрация пенцикловира увеличивалась пропорционально дозе. В таблице 1 приведены средние значения фармакокинетических параметров пенцикловира после однократного приема фамцикловира здоровыми добровольцами мужского пола.

Таблица 1

Средние значения фармакокинетических параметров пенцикловира у здоровых взрослых добровольцев*

* На основании данных фармакокинетических показателей, полученных в ходе 17 исследований.

¹ AUC_0-inf, мкг·ч/мл = площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время в плазме крови, экстраполированная до бесконечности.

После однократного перорального приема фамцикловира в дозе 500 мг у 7 пациентов с опоясывающим герпесом (Herpes zoster) показатели AUC (среднее значение ± стандартное отклонение), C_max и T_max составляли (12,1±1,7) мкг·ч/мл, (4,0±0,7) мкг/мл и (0,7±0,2) ч соответственно. Показатели AUC пенцикловира были примерно на 35% выше у пациентов с опоясывающим герпесом по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Частично такая разница может быть связана с различиями в функции почек между двумя группами.

После приема фамцикловира в дозе 500 мг 3 раза/сут в течение 7 дней кумуляции пенцикловира не наблюдалось.

При приеме фамцикловира в виде капсул с пищей (содержание питательных веществ составляло примерно 910 Ккал и 26% жира) показатели C_max пенцикловира снижались примерно на 50%, а T_max увеличивались на 1,5 ч. На степень доступности (AUC) пенцикловира это влияния не оказывало. При приеме фамцикловира через 2 ч после приема пищи наблюдалось снижение показателей C_max на 18% и увеличение T_max примерно на 1 ч по сравнению с таковыми при приеме фамцикловира за 2 ч до еды. Поскольку на степень системной доступности пенцикловира это влияния не оказывает, фамцикловир можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. V_dβ составлял (1,08±0,17) л/кг у 12 здоровых добровольцев мужского пола после однократного в/в введения пенцикловира в дозе 400 мг путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч. Пенцикловир менее чем на 20% связывается с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 0,1 до 20 мкг/мл. Соотношение кровь/плазма для пенцикловира составляет приблизительно 1.

Метаболизм. После перорального приема фамцикловир деацетилируется и окисляется с образованием пенцикловира. К неактивным метаболитам относятся 6-дезокси пенцикловир, моноацетилированный пенцикловир и 6-дезокси моноацетилированный пенцикловир (в моче обнаруживается 5%, <0,5% и <0,5% от дозы соответственно). В плазме или моче фамцикловир обнаруживается в незначительных количествах или полностью отсутствует. Исследование in vitro с использованием микросом печени человека показало, что цитохром P450 не играет важной роли в метаболизме фамцикловира. Превращение 6-дезокси пенцикловира в пенцикловир катализируется альдегидоксидазой. Циметидин и прометазин, ингибиторы альдегидоксидазы in vitro, не оказывали значимого влияния на образование пенцикловира in vivo (см. «Взаимодействие»).

Элиминация. После введения 3 здоровым добровольцам мужского пола меченного радиоактивным изотопом пенцикловира в дозе 5 мг/кг путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч, приблизительно 94% введенной радиоактивности выводилось с мочой в течение 24 ч (83% дозы выводилось в первые 6 ч). Пенцикловир составлял 91% радиоактивности, выведенной с мочой.

У 3 здоровых добровольцев мужского пола после перорального приема однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным изотопом фамцикловира 73% и 27% введенной радиоактивности выводилось в течение 72 ч с мочой и калом соответственно. На долю пенцикловира приходилось 82%, а на долю 6-дезокси пенцикловира — 7% радиоактивности, выведенной с мочой. Приблизительно 60% введенной радиоактивно меченой дозы выводилось с мочой в течение первых 6 ч.

После в/в введения пенцикловира 48 здоровым добровольцам мужского пола среднее значение ± стандартное отклонение для показателей общего плазменного клиренса пенцикловира составляло (36,6±6,3) л/ч (0,48±0,09) л/ч/кг. Почечный клиренс пенцикловира составлял (74,5±8,8)% от общего плазменного клиренса.

После перорального приема однократной дозы 500 мг фамцикловира почечный клиренс пенцикловира у 109 здоровых добровольцев мужского пола составлял (27,7±7,6) л/ч. Активная канальцевая секреция способствует почечной элиминации пенцикловира.

T_1/2 пенцикловира из плазмы крови составлял (2,0±0,3) ч после в/в введения пенцикловира 48 здоровым добровольцам мужского пола и (2,3±0,4) ч после перорального приема фамцикловира в дозе 500 мг 124 здоровыми добровольцами мужского пола. У 17 пациентов с опоясывающим герпесом после однократного и многократного приема T_1/2 составлял (2,8±1,0) и (2,7±1,0) ч соответственно.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Согласно результатам перекрестного сравнительного исследования, у пациентов пожилого возраста (n=18, возраст 65–79 лет) показатели AUC пенцикловира были на 40% выше, а почечного клиренса на 22% ниже по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Частично такая разница может быть обусловлена различиями в функции почек между этими двумя группами. Коррекция дозы фамцикловира в зависимости от возраста не рекомендуется, за исключением случаев нарушения функция почек.

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести кажущийся плазменный клиренс, почечный клиренс и константа скорости элиминации пенцикловира из плазмы крови линейно снижались со снижением функции почек как после однократного, так и после многократного приема (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести не оказывает влияния на степень доступности (AUC) пенцикловира (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетические параметры пенцикловира не изучалось.

ВИЧ-инфицированные пациенты. После перорального приема однократной дозы 500 мг фамцикловира у ВИЧ-положительных пациентов фармакокинетические параметры пенцикловира были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев.

Пол. Фармакокинетические параметры пенцикловира оценивались у 18 здоровых добровольцев мужского и 18 здоровых добровольцев женского пола после перорального приема однократной дозы 500 мг фамцикловира. Показатели AUC пенцикловира составляли (9,3±1,9) и (11,1±2,1) мкг·ч/мл у мужчин и женщин соответственно. Почечный клиренс пенцикловира составлял (28,5±8,9) и (21,8±4,3) л/ч соответственно. Такая разница была связана с различиями в функции почек между двумя группами. Коррекция дозы фамцикловира в зависимости от пола не рекомендуется.

Расовая принадлежность. Ретроспективная оценка была проведена для сравнения фармакокинетических параметров, полученных у представителей негроидной и европеоидной расы после однократного и многократного приема фамцикловира в дозе 500 мг 1 раз/сут, 2 раза/сут или 3 раза/сут. Согласно результатам исследования у здоровых добровольцев (однократный прием), исследования у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести (однократный и многократный прием) и исследования у пациентов с печеночной недостаточностью (однократный прием) не было выявлено значимых различий фармакокинетических параметров пенцикловира у представителей негроидной и европеоидной расы.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности фамцикловира путем добавления его в пищу в течение 2 лет проводились на крысах и мышах. У самок крыс, получавших высокую дозу 600 мг/кг/сут (в 1,1–4,5 раза превышающую показатели системной экспозиции у человека при рекомендуемой общей суточной пероральной дозе от 500 до 2000 мг, на основании сравнения площадей под концентрационной кривой в плазме (24-часовая AUC) для пенцикловира), наблюдалось увеличение частоты возникновения аденокарциномы молочной железы. Какого-либо увеличения частоты возникновения опухолей у самцов крыс, получавших дозы до 240 мг/кг/сут (в 0,7–2,7 раза превышающие показатели AUC у человека), и у самцов и самок мышей при дозах до 600 мг/кг/сут (в 0,3–1,2 раза превышающих показатели AUC у человека) не наблюдалось.

Мутагенность. Фамцикловир и пенцикловир (активный метаболит фамцикловира) оценивали на наличие генотоксического потенциала в ряде тестов in vitro и in vivo. Фамцикловир и пенцикловир продемонстрировали отрицательные результаты в тестах in vitro на выявление обратных бактериальных мутаций с использованием бактерий (вида S. typhimurium и E. coli) и анализе внепланового синтеза ДНК на клеточной линии млекопитающих HeLa 83 (в дозах до 10000 и 5000 мкг/чашку соответственно). Фамцикловир также продемонстрировал отрицательные результаты в анализе на мутации в клетках лимфомы мышей линии L5178Y (в дозе 5000 мкг/мл), в микроядерном тесте на мышах in vivo (в дозе 4800 мг/кг) и в тесте учета доминантных летальных мутаций на крысах (в дозе 5000 мг/кг). Фамцикловир вызывал полиплоидию (увеличение числа наборов хромосом в клетках организма, кратное гаплоидному) в лимфоцитах человека in vitro при отсутствии хромосомных повреждений (в дозе 1200 мкг/мл). Пенцикловир продемонстрировал положительные результаты в анализе на мутацию генов/частоту хромосомных аберраций с метаболической активацией и без нее (в дозе 1000 мкг/мл) в клетках лимфомы мышей линии L5178Y. В лимфоцитах человека пенцикловир (в дозе 250 мкг/мл) вызывал хромосомные аберрации при отсутствии метаболической активации. Пенцикловир вызывал увеличение частоты микроядер в клетках костного мозга мышей in vivo при в/в, но не при пероральном введении в дозах, высокотоксичных для клеток костного мозга (500 мг/кг).

Нарушение фертильности. После многократного введения фамцикловира или пенцикловира у крыс, мышей и собак наблюдалась тестикулярная токсичность. Изменения в яичках включали атрофию семенных канальцев, снижение количества сперматозоидов и/или увеличение количества сперматозоидов с аномальной морфологией или сниженной подвижностью. Степень токсичности для репродуктивной функции самцов зависела от дозы и продолжительности воздействия. У самцов крыс снижение фертильности наблюдалось после 10 нед введения ЛС в дозе 500 мг/кг/сут (в 1,4–5,7 раза превышающей показатели AUC у человека). Доза отсутствия наблюдаемого токсического эффекта для спермы и яичек у крыс после длительного применения (26 нед) составляла 50 мг/кг/сут (в 0,15–0,6 раза превышающая показатели системной экспозиции у человека, на основании сравнения показателей AUC). Тестикулярная токсичность наблюдалась после длительного применения у мышей (104 нед) и собак (26 нед) в дозах 600 и 150 мг/кг/сут (в 0,3–1,2 и 1,3–5,1 раза превышающих показатели AUC у человека соответственно).

Фамцикловир не оказывал влияния на общую репродуктивную способность и фертильность у самок крыс в дозах до 1000 мг/кг/сут (в 2,7–10,8 раза превышающих показатели AUC у человека).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований с участием в общей сложности 130 пациентов мужского пола с показателями спермограммы, находящимися в диапазоне нормальных значений в течение 8-недельного исходного периода, и рецидивирующим генитальным герпесом (в остальном здоровых), получавших пероральную терапию фамцикловиром в дозе 250 мг 2 раза/сут (n=66) или плацебо (n=64) в течение 18 нед, не выявили значимого влияния на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов во время применения ЛС или в течение 8-недельного периода последующего наблюдения.

Клинические исследования

Лабиальный герпес (герпес губ)

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 701 иммунокомпетентного взрослого пациента с рецидивирующим лабиальным герпесом. Пациенты самостоятельно начинали терапию в течение 1 ч после появления первых признаков или симптомов рецидивирующего эпизода лабиального герпеса с применением фамцикловира в однократной дозе 1500 мг (n=227), фамцикловира в дозе 750 мг 2 раза/сут (n=220) или плацебо (n=254) в течение 1 дня. Медиана времени до полного выздоровления среди пациентов с развившимися очагами поражения (неабортивными поражениями) (прогрессирующими после стадии папулы) составляла 4,4 дня в группе однократного приема фамцикловира в дозе 1500 мг (n=152) по сравнению с 6,2 дня в группе плацебо (n=168). Медиана разницы во времени до полного заживления между группами, принимавшими плацебо и фамцикловир в дозе 1500 мг, составляла 1,3 дня (95% ДИ: 0,6–2,0). Каких-либо различий в доле пациентов с неразвившимися очагами поражения (абортивными поражениями) (не прогрессирующими дальше стадии папулы), принимавшими фамцикловир или плацебо, не наблюдалось — 33% для однократной дозы фамцикловира 1500 мг и 34% для плацебо. Медиана времени до исчезновения боли и болезненности (при надавливании) составляла 1,7 дня у пациентов, принимавших однократную дозу фамцикловира 1500 мг, по сравнению с 2,9 дня у пациентов, принимавших плацебо.

Генитальный герпес

Рецидивирующие эпизоды. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 329 иммунокомпетентных взрослых пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начинали терапию в течение 6 ч после появления первых признаков или симптомов рецидивирующего эпизода генитального герпеса с применением либо фамцикловир в дозе 1000 мг 2 раза/сут (n=163), либо плацебо (n=166) в течение 1 дня. Медиана времени до полного выздоровления среди пациентов с развившимися очагами поражения (прогрессирующими после стадии папулы) составляла 4,3 дня у пациентов, принимавших фамцикловир (n=125), по сравнению с 6,1 дня у пациентов, принимавших плацебо (n=145). Медиана разницы во времени до полного заживления между группами, принимавшими плацебо и фамцикловир, составляла 1,2 дня (95% ДИ: от 0,5 до 2,0). У 23% пациентов, принимавших фамцикловир, наблюдались неразвившиеся очаги (абортивные) поражения (отсутствие развития очагов поражения дальше эритемы) по сравнению с 13% пациентов, принимавших плацебо. Медиана времени до исчезновения всех симптомов (например, покалывания, зуда, жжения, боли или болезненности (при надавливании) составляла 3,3 дня у пациентов, принимавших фамцикловир, по сравнению с 5,4 дня у пациентов, принимавших плацебо.

В рандомизированном (в соотношении 2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 304 иммунокомпетентных взрослых пациента негроидной расы и афроамериканского происхождения с рецидивирующим генитальным герпесом. Пациенты самостоятельно начинали терапию в течение 6 ч после появления первых признаков или симптомов рецидивирующего эпизода генитального герпеса с применением либо фамцикловира в дозе 1000 мг 2 раза/сут (n=206), либо плацебо (n=98) в течение 1 дня. Медиана времени до полного заживления среди пациентов с развившимися очагами поражения составляла 5,4 дня у пациентов, принимавших фамцикловир (n=152), по сравнению с 4,8 дня у пациентов, принимавших плацебо (n=78). Медиана разницы во времени до полного заживления между группами, принимавшими плацебо и фамцикловир, составляла -0,26 дня (95% ДИ: от -0,98 до 0,40).

Супрессивная терапия. Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 12 мес были проведены с участием 934 иммунокомпетентных взрослых пациентов, имеющих в анамнезе 6 или более эпизодов рецидива генитального герпеса в год. Сравнение включало применение фамцикловира в дозе 125 мг 3 раза/сут, 250 мг 2 раза/сут, 250 мг 3 раза/сут и плацебо. Через 12 мес от 60 до 65% пациентов продолжали принимать фамцикловир, а 25% — плацебо. Показатели частоты рецидивов через 6 и 12 мес у пациентов, получавших терапию в дозе 250 мг 2 раза/сут, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Показатели частоты рецидивов через 6 и 12 мес супрессивной терапии у взрослых пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом

¹ Основано на данных, сообщенных пациентом; не обязательно подтвержденных врачом.

² Пациенты без рецидивов на момент последнего контакта до прекращения терапии.

У пациентов, получавших терапию фамцикловиром, показатель медианы количества рецидивов составлял приблизительно 1/5 по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Более высокие дозы фамцикловира не ассоциировались с увеличением эффективности.

Рецидивирующий оролабиальный или генитальный герпес у ВИЧ-инфицированных пациентов

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования сравнивали применение фамцикловира в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней (n=150) с ацикловиром для перорального приема в дозе 400 мг 5 раз/сут в течение 7 дней (n=143) у ВИЧ-инфицированных пациентов с рецидивирующим оролабиальным или генитальным герпесом, получивших лечение в течение 48 ч с момента появления очагов поражения. Примерно у 40% пациентов количество клеток CD4+ было ниже 200 клеток/мм³, у 54% пациентов были аногенитальные очаги поражения, а у 35% — оролабиальные очаги поражения. Эффективность терапии фамцикловиром была сопоставима с таковой при пероральном приеме ацикловира по снижению образования новых очагов поражения и времени до полного выздоровления.

Опоясывающий герпес (Herpes zoster)

Два рандомизированных двойных слепых исследования, одно плацебо-контролируемое и одно контролируемое по активному препарату сравнения, были проведены с участием 964 иммунокомпетентных взрослых пациентов с неосложненным опоясывающим герпесом. Лечение было начато в течение 72 ч после появления первого очага поражения и продолжалось в течение 7 дней.

В ходе плацебо-контролируемого исследования 419 пациентов получали терапию фамцикловиром в дозе 500 мг 3 раза/сут (n=138) или в дозе 750 мг 3 раза/сут (n=135), или плацебо (n=146). Медиана времени до полного образования корок составляла 5 дней у пациентов, принимавших фамцикловир в дозе 500 мг, по сравнению с 7 днями у пациентов, принимавших плацебо. Время до полного образования корок, исчезновения везикул, заживления язв и исчезновения корок было короче у пациентов, получавших терапию фамцикловиром в дозе 500 мг, по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо, в общей популяции исследования. Эффект терапии фамцикловиром был более выраженным, если терапию начинали в течение 48 ч с момента появления сыпи; он также был более выраженным у пациентов в возрасте 50 лет или старше. Среди 65,2% пациентов, у которых была выявлена по крайней мере 1 положительная вирусная культура, у пациентов, получавших терапию фамцикловиром, медиана продолжительности выделения вируса была короче по сравнению с таковой у пациентов, принимавших плацебо (1 день и 2 дня соответственно).

Каких-либо общих различий по показателям продолжительности боли до заживления сыпи между группами, принимавшими фамцикловир и плацебо, выявлено не было. Кроме того, не наблюдалось каких-либо различий по показателям частоты возникновения боли после полного заживления высыпаний (постгерпетической невралгии) между группами лечения. У 186 пациентов (44,4% от общей популяции исследования), у которых развилась постгерпетическая невралгия, медиана продолжительности постгерпетической невралгии была короче у пациентов, получавших терапию фамцикловиром в дозе 500 мг, по сравнению с таковой у пациентов, принимавших плацебо (63 дня и 119 дней соответственно). Каких-либо дополнительных преимуществ при применении более высокой дозы фамцикловира продемонстрировано не было.

В ходе исследования, контролируемого по активному препарату сравнения, 545 пациентов получали терапию одной из трех доз фамцикловира 3 раза/сут или ацикловиром в дозе 800 мг 5 раз/сут. Показатели времени до полного образования корок на очагах поражения и до исчезновения острой боли были сопоставимы во всех группах, и каких-либо статистически значимых различий по показателям времени до исчезновения постгерпетической невралгии между группами, получавшими терапию фамцикловиром и ацикловиром, не наблюдалось.

Иммунокомпетентные взрослые пациенты

Лабиальный герпес: фамцикловир показан для лечения рецидивирующего лабиального герпеса.

Генитальный герпес:

- рецидивирующие эпизоды: фамцикловир показан для лечения рецидивирующих эпизодов генитального герпеса. Эффективность фамцикловира при начале применения более, чем через 6 ч после появления симптомов или очагов поражения не установлена;

- супрессивная терапия: фамцикловир показан для проведения длительной супрессивной терапии рецидивирующих эпизодов генитального герпеса. Эффективность и безопасность применения фамцикловира для проведения супрессивной терапии рецидивирующего генитального герпеса в течение более 1 года не установлены.

Опоясывающий герпес (Herpes zoster): фамцикловир показан для лечения опоясывающего герпеса. Эффективность фамцикловира при начале применения более чем через 72 ч после появления сыпи не установлена.

ВИЧ-инфицированные взрослые пациенты

Рецидивирующий оролабиальный или генитальный герпес: фамцикловир показан для лечения рецидивирующих эпизодов оролабиального или генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов. Эффективность фамцикловира при начале применения более чем через 48 ч после появления симптомов или очагов поражения не установлена.

Ограничения по применению

Эффективность и безопасность применения фамцикловира не установлены для:

- детей в возрасте до 18 лет;

- пациентов с первым эпизодом генитального герпеса;

- пациентов с офтальмогерпесом;

- иммунокомпрометированных пациентов, за исключением случаев лечения рецидивирующего оролабиального или генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов;

- пациентов негроидной расы и афроамериканского происхождения с рецидивирующим генитальным герпесом.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Фамцикловир противопоказан пациентам с диагностированной повышенной чувствительностью к фамцикловиру или пенцикловиру.

Беременность

После перорального приема фамцикловир (пролекарство) превращается в пенцикловир (активное ДВ). Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения фамцикловира или пенцикловира у беременных женщин не проводилось. В исследованиях репродуктивной функции на животных с применением фамцикловира и пенцикловира в дозах, превышающих МРДЧ и экспозицию у человека, не наблюдалось какого-либо негативного влияния на развитие эмбриона и плода. Поскольку результаты исследований репродуктивной функции на животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, фамцикловир следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

В исследованиях репродуктивной функции на животных беременным крысам и кроликам вводили фамцикловир перорально в дозах (до 1000 мг/кг/сут), которые в 2,7–10,8 раза (у крыс) и в 1,4–5,4 раза (у кроликов) превышали системную экспозицию у человека, на основании показателей AUC. Какого-либо негативного влияния на развитие эмбриона и плода не наблюдалось. В других исследованиях беременным крысам и кроликам в/в вводили фамцикловир в дозах (360 и 120 мг/кг/сут соответственно), которые в 1,5–6 раз (у крыс) и в 1,1–4,5 раза (у кроликов) превышали МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, или пенцикловир в дозах (80 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно), которые в 0,3–1,3 раза (у крыс) и в 0,5–2,1 раза (у кроликов) превышали МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела. Какого-либо негативного влияния на развитие эмбриона и плода не наблюдалось.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли фамцикловир (пролекарство) или пенцикловир (активное ДВ) в грудное молоко у женщин. После перорального введения фамцикловира лактирующим крысам пенцикловир выделялся в молоко в концентрациях, превышающих концентрации в плазме крови. Данные о безопасности применения фамцикловира у детей грудного возраста (1-го года жизни) отсутствуют. Не следует применять фамцикловир у женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимым лечением.

Острая почечная недостаточность более подробно рассматривается в разделе «Меры предосторожности».

Наиболее частыми побочными эффектами, о которых сообщалось по крайней мере по одному из показаний у >10% взрослых пациентов, получавших терапию фамцикловиром, являлись головная боль и тошнота.

Данные клинических исследований у взрослых пациентов

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Иммунокомпетентные пациенты. Безопасность применения фамцикловира оценивали в ходе плацебо-контролируемых и контролируемых по активному препарату сравнения клинических исследований с участием 816 пациентов с опоясывающим герпесом, получавших терапию фамцикловиром (в дозе от 250 до 750 мг 3 раза/сут); 163 пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом, получавших терапию фамцикловиром (в дозе 1000 мг 2 раза/сут); 1197 пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом, получавших фамцикловир в качестве супрессивной терапии (в дозах от 125 мг 1 раз/сут до 250 мг 3 раза/сут), из которых 570 пациентов принимали фамцикловир (в открытом и/или двойном слепом режиме лечения) в течение по крайней мере 10 мес; и 447 пациентов с лабиальным герпесом, получавших терапию фамцикловиром (в дозе 1500 мг 1 раз/сут или 750 мг 2 раза/сут). В таблице 3 перечислены отдельные побочные эффекты.

Таблица 3

Отдельные побочные эффекты (все степени тяжести и без учета причинно-следственной связи), о которых сообщалось у ≥2% пациентов в ходе плацебо-контролируемых исследований фамцикловира*

* Пациенты могли принимать участие более чем в одном клиническом исследовании.

¹ 7 дней терапии.

² 1 день терапии.

³ Ежедневная терапия.

В таблице 4 перечислены отдельные отклонения лабораторных показателей от нормы, наблюдавшиеся в ходе исследований супрессивной терапии генитального герпеса.

Таблица 4

Отклонения от нормы лабораторных показателей в исследованиях супрессивной терапии генитального герпеса*

* Процент пациентов с отклонениями лабораторных показателей, которые были повышены или снижены по сравнению с исходным уровнем и выходили за пределы установленных диапазонов.

¹ Значения n представляют собой минимальное количество пациентов, которых оценивали по каждому лабораторному параметру.

ВИЧ-инфицированные пациенты. У ВИЧ-инфицированных пациентов наиболее частыми побочными эффектами при приеме фамцикловира (в дозе 500 мг 2 раза/сут; n=150) и ацикловира (в дозе 400 мг, 5 раз/сут; n=143) соответственно были головная боль (17% по сравнению с 15%), тошнота (11% по сравнению с 13%), диарея (7% по сравнению с 11%), рвота (5% по сравнению с 4%), повышенная утомляемость (4% по сравнению с 2%) и абдоминальная боль (3% по сравнению с 6%).

Данные пострегистрационного периода

О перечисленных ниже побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения фамцикловира. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фамцикловира.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, холестатическая желтуха.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, судороги.

Со стороны психики: спутанность сознания (включая делирий, дезориентацию и состояние спутанности сознания, возникающее преимущественно у пациентов пожилого возраста), галлюцинации.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек (например, отек лица, век, периорбитальный отек и отек гортани), васкулит при гиперчувствительности.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения.

Возможное влияние фамцикловира на другие ЛС

Фармакокинетические параметры дигоксина в равновесном состоянии не изменялись при одновременном приеме многократных доз фамцикловира (500 мг 3 раза/сут).

Клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры зидовудина, его метаболита глюкуронида зидовудина или эмтрицитабина после одновременного приема однократной дозы фамцикловира 500 мг с зидовудином или эмтрицитабином не наблюдалось.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека показало, что фамцикловир не является ингибитором ферментов CYP3A4.

Возможное влияние других ЛС на пенцикловир

Не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений фармакокинетических параметров пенцикловира при приеме однократной дозы фамцикловира 500 мг после предварительной терапии многократными дозами аллопуринола, циметидина, теофиллина, зидовудина, прометазина, при приеме сразу после антацида (гидроксида магния и алюминия) или одновременно с эмтрицитабином.

При многократном (3 раза/сут) приеме фамцикловира (в дозе 500 мг) с несколькими дозами дигоксина клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры пенцикловира не наблюдалось.

Одновременное применение с пробенецидом или другими ЛС, которые в значительной степени выводятся почками путем активной канальцевой секреции, может привести к повышению концентрации пенцикловира в плазме крови.

Превращение 6-дезокси пенцикловира в пенцикловир катализируется альдегидоксидазой. Взаимодействия с другими ЛС, метаболизирующимися при участии этого фермента и/или ингибирующими этот фермент, являются потенциально возможными. Клинические исследования взаимодействия фамцикловира с циметидином и прометазином, ингибиторами альдегидоксидазы in vitro, не выявили значимого влияния на образование пенцикловира. Ралоксифен, мощный ингибитор альдегидоксидазы in vitro, может снижать образование пенцикловира. Однако клиническое исследование лекарственного взаимодействия для определения величины взаимодействия между пенцикловиром и ралоксифеном не проводилось.

Лечение: в случае передозировки необходимо проведение соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.

Пенцикловир выводится из организма с помощью гемодиализа.

Перорально.

Фамцикловир можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендации по дозированию для иммунокомпетентных взрослых пациентов

Лабиальный герпес: рекомендуемая доза фамцикловира для лечения рецидивирующего лабиального герпеса составляет 1500 мг в виде однократной дозы. Терапию следует начинать при первых признаках или симптомах лабиального герпеса (например, покалывание, зуд, жжение, боль или возникновение очагов поражения).

Генитальный герпес:

- рецидивирующие эпизоды: рекомендуемая доза фамцикловира для лечения рецидивирующих эпизодов генитального герпеса составляет 1000 мг 2 раза/сут в течение 1 дня. Терапию следует начинать при первых признаках или симптомах рецидива (например, покалывание, зуд, жжение, боль или возникновение очагов поражения);

- супрессивная терапия: рекомендуемая доза фамцикловира для проведения длительной супрессивной терапии рецидивирующих эпизодов генитального герпеса составляет 250 мг 2 раза/сут.

Опоясывающий герпес (Herpes zoster): рекомендуемая доза фамцикловира для лечения опоясывающего герпеса составляет 500 мг каждые 8 ч в течение 7 дней. Терапию следует начинать сразу же после постановки диагноза опоясывающего герпеса.

Рекомендации по дозированию для ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов

Рецидивирующий оролабиальный или генитальный герпес: рекомендуемая доза фамцикловира для лечения рецидивирующего оролабиального или генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов составляет 500 мг 2 раза/сут в течение 7 дней. Терапию следует начинать при первых признаках или симптомах рецидива (например, покалывание, зуд, жжение, боль или возникновение очагов поражения).

Острая почечная недостаточность

Сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности у пациентов с основным заболеванием почек, которые получали несоответствующие их уровню почечной функции высокие дозы фамцикловира. При назначении фамцикловира пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Эффективность применения фамцикловира у детей не установлена.

Фармакокинетический профиль и данные по безопасности применения фамцикловира (в виде экспериментальных гранул, смешанных с OraSweet^® или в виде таблеток) были изучены в ходе 3 открытых исследований.

Исследование 1 представляло собой исследование по оценке фармакокинетического профиля и безопасности применения однократной дозы среди детей в возрасте от 1 мес до 1 года с активной инфекцией вируса простого герпеса (Herpes simplex) или с риском заражения вирусом простого герпеса. В исследование были включены 18 детей, которые получили однократную дозу фамцикловира в виде экспериментальных гранул, смешанных с OraSweet^®, в зависимости от массы тела пациента, диапазон доз: от 25 до 175 мг. Эти дозы подбирались таким образом, чтобы обеспечить показатели системной экспозиции пенцикловира, сходные с таковыми у взрослых пациентов, которые наблюдались после приема фамцикловира в дозе 500 мг. Эффективность и безопасность применения фамцикловира в качестве супрессивной терапии у детей 1-го года жизни после неонатальных инфекций вируса простого герпеса не установлены. Кроме того, эффективность не может быть экстраполирована от взрослых пациентов на детей по причине отсутствия аналогичного заболевания у взрослых. Поэтому применение фамцикловира у детей 1-го года жизни не рекомендуется.

Исследование 2 представляло собой открытое исследование по оценке фармакокинетических параметров однократной дозы и безопасности применения многократных доз фамцикловира в виде экспериментальных гранул, смешанных с OraSweet^®, у детей в возрасте от 1 года до 12 лет с клиническими подозрениями на инфекцию вируса простого герпеса или вируса ветряной оспы (Varicella zoster). В фармакокинетическую часть исследования был включен 51 ребенок, который получил однократную дозу фамцикловира с учетом массы тела (диапазон доз: от 125 до 500 мг). Эти дозы подбирались таким образом, чтобы обеспечить показатели системной экспозиции пенцикловира, сходные с таковыми у взрослых пациентов, которые наблюдались после приема фамцикловира в дозе 500 мг. На основании фармакокинетических данных, полученных при применении этих доз у детей, был разработан новый алгоритм дозирования, основанного на массе тела, который использовали в ходе части исследования по оценке безопасности применения многократных доз. Фармакокинетические данные при использовании пересмотренного алгоритма дозирования, основанного на массе тела, получены не были.

В часть исследования по оценке безопасности применения многократных доз были включены 100 детей: 47 детей с активной или латентной формой инфекции вируса простого герпеса и 53 ребенка с ветряной оспой. Пациенты с активной или латентной формой инфекции вируса простого герпеса получали фамцикловир 2 раза/сут в течение 7 дней. Суточная доза фамцикловира составляла от 150 до 500 мг 2 раза/сут в зависимости от массы тела пациента. Пациенты с ветряной оспой получали фамцикловир 3 раза/сут в течение 7 дней. Суточная доза фамцикловира составляла от 150 до 500 мг 3 раза/сут в зависимости от массы тела пациента. Клинические побочные эффекты и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся в ходе этого исследования, были сходны с таковыми у взрослых пациентов. Имеющихся данных недостаточно для обоснования применения фамцикловира у детей в возрасте от 1 года до 12 лет с ветряной оспой или инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, по следующим причинам:

- ветряная оспа: эффективность применения фамцикловира для лечения ветряной оспы не установлена ни у детей, ни у взрослых пациентов. Фамцикловир одобрен для лечения опоясывающего герпеса у взрослых пациентов. Однако экстраполяция данных об эффективности фамцикловира от взрослых пациентов с опоясывающим герпесом на детей с ветряной оспой была бы нецелесообразна. Хотя ветряную оспу и опоясывающий герпес вызывает один и тот же вирус, эти заболевания различны;

- генитальный герпес: клинические данные о генитальном герпесе у детей ограничены. Поэтому данные об эффективности не следует экстраполировать от взрослых пациентов на эту популяцию. Кроме того, применение фамцикловира у детей в возрасте от 1 года до 12 лет с рецидивирующим генитальным герпесом не изучалось. Ни у одного ребенка в исследовании 2 не было генитального герпеса;

- лабиальный герпес: данные по фармакокинетическому профилю и безопасности применения фамцикловира у детей в возрасте от 1 года до 12 лет, которые бы подтверждали существование дозы фамцикловира, способной обеспечить показатели системной экспозиции пенцикловира сопоставимые с таковыми у взрослых пациентов, которые наблюдались после однократного приема фамцикловира в дозе 1500 мг, отсутствуют. Кроме того, данные по эффективности применения фамцикловира у детей в возрасте от 1 года до 12 лет с рецидивирующим лабиальным герпесом, получены не были.

Исследование 3 представляло собой открытое несравнительное исследование по оценке фармакокинетических параметров, безопасности применения и противовирусной активности однократной дозы фамцикловира 1500 мг (в виде таблеток по 500 мг) у детей в возрасте от 12 до 18 лет с рецидивирующим лабиальным герпесом. В исследование были включены в общей сложности 53 ребенка: 10 детей в фармакокинетическую часть исследования и 43 ребенка в нефармакокинетическую часть исследования. Масса тела всех включенных в исследование пациентов составляла ≥40 кг. 43 ребенка, включенных в нефармакокинетическую часть исследования, имели активный рецидивирующий лабиальный герпес и получили однократную дозу фамцикловира 1500 мг в течение 24 ч после появления симптомов (медиана времени до начала лечения составляла 21 ч). Профиль безопасности фамцикловира, наблюдавшийся в ходе этого исследования, был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Медиана времени до полного выздоровления среди пациентов с развившимися очагами поражения (не абортивными поражениями) составляла 5,9 дня.

В ходе исследования фазы 3 среди взрослых пациентов, в котором пациенты получали однократную дозу фамцикловира 1500 мг или плацебо, медиана времени до полного выздоровления среди пациентов с развившимися очагами поражения составляла 4,4 дня в группе приема однократной дозы фамцикловира 1500 мг и 6,2 дня в группе приема плацебо. Следует отметить, что в исследовании с участием взрослых пациентов лечение начинали в течение 1 ч после появления симптомов (см. Клинические исследования). На основании результатов исследования 3, фамцикловир не рекомендуется применять у детей в возрасте от 12 до 18 лет с рецидивирующим лабиальным герпесом.

Пожилой возраст. Из 816 пациентов с опоясывающим герпесом, принимавших участие в клинических исследованиях и получавших терапию фамцикловиром, 248 (30,4%) пациентов были в возрасте ≥65 лет и 103 (13%) — в возрасте >75 лет. Каких-либо общих различий в частоте возникновения и типах побочных эффектов у пациентов молодого и пожилого возраста не наблюдалось. Из 610 пациентов с рецидивирующим вирусом простого герпеса (1-го или 2-го типа), принимавших участие в клинических исследованиях и получавших терапию фамцикловиром, 26 (4,3%) пациентов были в возрасте >65 лет и 7 (1,1%) — в возрасте >75 лет. Клинические исследования фамцикловира среди пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов.

Коррекция дозы фамцикловира в зависимости от возраста не рекомендуется, за исключением случаев нарушения функция почек (см. «Фармакология»). В целом при назначении и мониторинге фамцикловира у пациентов пожилого возраста следует соблюдать соответствующую осторожность, учитывая большую частоту снижения функции почек и сопутствующее применение других ЛС.

Почечная недостаточность. Кажущийся плазменный клиренс, почечный клиренс и константа скорости элиминации пенцикловира из плазмы крови линейно снижались со снижением функции почек. После однократного перорального приема фамцикловира в дозе 500 мг (n=27) у здоровых добровольцев и добровольцев с нарушениями функции почек различной степени тяжести (Cl креатинина варьировал от 6,4 до 138,8 мл/мин) были получены следующие результаты (см. таблицу 5).

Таблица 5

Фармакокинетические параметры пенцикловира у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести

¹ Cl креатинина — показатель измеренного Cl креатинина.

² n=4.

³ Соотношение CL/F состоит из коэффициента биодоступности и коэффициента превращения фамцикловира в пенцикловир.

В исследовании применения многократных доз фамцикловира, проведенном среди пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести (n=18), фармакокинетический профиль пенцикловира был сопоставим с таковым после приема однократной дозы.

Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется коррекция дозы.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести (хронический гепатит (n=6), хроническое злоупотребление этанолом (n=8) или первичный билиарный цирроз (n=1) не оказывали влияния на степень доступности (AUC) пенцикловира после однократного приема фамцикловира в дозе 500 мг. Однако у пациентов с печеночной недостаточностью наблюдалось снижение среднего показателя C_max пенцикловира в плазме крови на 44% и повышение показателя T_max на 0,75 ч по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется.

Фармакокинетический профиль пенцикловира у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не оценивался. У таких пациентов может быть нарушено превращение фамцикловира в активный метаболит пенцикловир, что приведет к более низким показателям концентрации пенцикловира в плазме крови и, следовательно, к снижению эффективности фамцикловира (см. «Фармакология»).

Пациенты негроидной расы и афроамериканского происхождения. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного среди 304 иммунокомпетентных взрослых пациентов негроидной расы и афроамериканского происхождения с рецидивирующим генитальным герпесом, не было выявлено разницы в медиане времени до полного выздоровления между пациентами, получавшими фамцикловир или плацебо. В целом профиль побочных эффектов был аналогичен таковому, который наблюдался у взрослых пациентов в ходе других клинических исследований фамцикловира (см. «Побочные действия»).

Значимость результатов этих исследований для других показаний у пациентов негроидной расы и афроамериканского происхождения неизвестна (см. Клинические исследования).