Икземпра^® (Ixempra^®)

Содержание

rxlist.com, 2026.

Иксабепилон является ингибитором микротрубочек, принадлежащим к классу противоопухолевых ЛС — эпотилонов и их аналогов. Эпотилоны выделяют из миксобактерии Sorangium cellulosum. Иксабепилон представляет собой полусинтетический аналог эпотилона B, 16-членного поликетидного макролида, в котором исходный лактон заменен на химически модифицированный лактам.

Молекулярная масса: 506,7 да.

Механизм действия

Иксабепилон представляет собой полусинтетический аналог эпотилона B. Иксабепилон связывается непосредственно с субъединицами β-тубулина на микротрубочках, что приводит к подавлению подвижности микротрубочек. Иксабепилон подавляет динамическую нестабильность αβ-II и αβ-III микротрубочек. In vitro иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим механизмам резистентности опухолей, включая эффлюксные транспортеры, такие как MRP-1 (белок множественной лекарственной резистентности 1) и P-gp. Иксабепилон блокирует клетки в митотической фазе клеточного цикла, что приводит к гибели клеток.

Фармакодинамика

Иксабепилон оказывает зависящее от концентрации в плазме крови действие на подвижность тубулина в мононуклеарных клетках периферической крови, которое проявляется образованием пучков микротрубочек.

Электрофизиология сердца

При применении в рекомендуемой дозе иксабепилон не вызывает значительного увеличения (т.е. на >20 мс) величины интервала QT. Способность иксабепилона удлинять интервал QT оценивали в рамках неконтролируемого открытого исследования с применением однократной дозы с участием пациентов с распространенными формами рака. 14 пациентам однократную дозу иксабепилона 40 мг/м² вводили в/в в течение 3 ч, и в течение 24 ч проводили сбор данных серии ЭКГ. Максимальное среднее ΔQTcF (изменение интервала QT, скорректированного по формуле Fredericia, по сравнению с исходным уровнем (после применения ДВ) наблюдалось через 1 ч после окончания инфузии и составляло 8 мс (верхний предел 95% ДИ: 12 мс). После введения иксабепилона ни у одного пациента значения интервала QTcF или ΔQTcF не составляли >450 мс или >30 мс соответственно.

Однако в связи с ограничениями дизайна исследования небольшое увеличение интервала QTc при применении иксабепилона исключать нельзя.

Фармакокинетика

Всасывание

После введения однократной дозы иксабепилона 40 мг/м² средние значения (коэффициент вариации, %) C_max и AUC в плазме крови составляли 252 нг/мл (56%) и 2143 нг·ч/мл (48%) соответственно. Фармакокинетика иксабепилона носила линейный характер при применении в диапазоне доз от 15 мг/м² (составляющей 0,375 от одобренной рекомендуемой дозы) до 57 мг/м² (в 1,425 раза превышающей одобренную рекомендуемую дозу).

Распределение

Среднее значение C_ss составляло >1000 л. Связывание иксабепилона с белками сыворотки крови варьировало от 67% до 77%, а отношение показателей концентраций в крови к концентрации в плазме крови составляло от 0,65 до 0,85.

Элиминация

Показатель терминального T_1/2 иксабепилона составляет приблизительно 52 ч.

Метаболизм. Иксабепилон метаболизируется при участии фермента CYP3A4.

Выведение. Иксабепилон выводится преимущественно в виде метаболитов с калом (65% от дозы) и с мочой (21% от дозы). Выведение иксабепилона в неизмененном виде составляет приблизительно 1,6% и 5,6% от дозы с калом и мочой соответственно.

Особые группы пациентов

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 676 онкологических пациентов, пол, расовая принадлежность, возраст, почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина >30 мл/мин) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры иксабепилона.

Печеночная недостаточность. Применение иксабепилона оценивали у 56 пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, определяемой по уровню билирубина и активности АСТ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=17), показатели AUC_0–infinity иксабепилона повышались:

- на 22% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (уровень билирубина >1–1,5×ВГН и уровень активности АСТ <ВГН или уровень билирубина <1,5×ВГН при уровне активности АСТ >ВГН);

- 30% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (уровень билирубина >1,5–3×ВГН при любом уровне активности АСТ);

- 81% у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (уровень билирубина >3×ВГН при любом уровне активности АСТ).

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Влияние сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 на иксабепилон. Одновременное применение иксабепилона с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к повышению показателей AUC иксабепилона на 79% по сравнению с таковыми при монотерапии иксабепилоном.

Влияние сильных индукторов изофермента CYP3A4 на иксабепилон. Одновременное применение иксабепилона с рифампином, сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателей AUC иксабепилона на 43% по сравнению с таковыми при монотерапии иксабепилоном.

Капецитабин. У онкологических пациентов, получавших терапию иксабепилоном (в дозе 40 мг/м²) в комбинации с капецитабином (в дозе 1000 мг/м²), показатели C_max иксабепилона и капецитабина снижались на 19% и на 27% соответственно, при этом показатели AUC 5-фторурацила повышались на 14%, по сравнению с таковыми при применении иксабепилона или капецитабина в качестве монотерапии.

Исследования in vitro

Ферменты системы цитохрома P450. Результаты in vitro исследований с использованием микросом печени человека показывают, что при клинически значимых концентрациях иксабепилон не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Иксабепилон не индуцирует активность или соответствующие уровни мРНК изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A4 в культивируемых гепатоцитах человека при клинически значимых концентрациях.

Системы транспортеров. Иксабепилон является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP. Иксабепилон является ингибитором P-gp — эффлюксного транспортера ЛС.

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

Передозировка. У крыс в/в введение однократных доз иксабепилона от 60 до 180 мг/м² (средние значения AUC составляли ≥8156 нг·ч/мл) ассоциировалось со смертностью, наблюдавшейся в период с 5-го по 14-й день после введения, при этом токсическое действие проявлялось главным образом в ЖКТ, системе кроветворения (костном мозге), лимфатической системе, периферической нервной системе и репродуктивной системе у самцов. У собак в/в введенная однократная доза 100 мг/м² (среднее значение AUC составляло 6925 нг·ч/мл) оказывала выраженное токсическое действие, включая желудочно-кишечную токсичность тяжелой степени и гибель животных через 3 дня после введения.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала иксабепилона не проводилось.

Иксабепилон не проявлял мутагенного действия в тесте на выявление мутаций на бактериях (тест Эймса) и кластогенного действия в цитогенетическом тесте in vitro с использованием первичных лимфоцитов человека. Иксабепилон проявлял кластогенное действие (индукция микроядер) в in vivo микроядерном тесте на крысах при дозах ≥0,625 мг/кг/сут.

Не наблюдалось какого-либо влияния на спаривание или фертильность самцов и самок крыс при дозах до 0,2 мг/кг/сут (как для самцов, так и для самок) (при которых показатели экспозиции составляли приблизительно 0,1 от расчетных показателей терапевтической экспозиции у человека, на основании показателей AUC). Влияние иксабепилона на фертильность у человека неизвестно. Однако, когда крысам иксабепилон вводили в/в в период спаривания и в течение первых 7 дней беременности, при дозе 0,2 мг/кг/сут наблюдалось значительное увеличение количества резорбций, пред- и постимплантационных потерь, а также уменьшение количества желтых тел. Атрофия или дегенерация семенников наблюдались в ходе 6-месячных исследований на крысах и 9-месячных исследований на собаках, в которых иксабепилон вводили в/в 1 раз/3 нед (каждый 21-й день): крысам — в дозах 6,7 мг/кг (40 мг/м²) (при которых показатели экспозиции приблизительно в 2,1 раза превышали расчетные показатели терапевтической экспозиции у человека, на основании показателей AUC) и собакам — в дозах 0,5 и 0,75 мг/кг (10 и 15 мг/м²) (при которых показатели экспозиции составляли приблизительно 0,2 и 0,4 соответственно от расчетных показателей терапевтической экспозиции у человека, на основании показателей AUC).

Клинические исследования

Комбинированная терапия

Эффективность и безопасность применения иксабепилона (в дозе 40 мг/м² 1 раз/3 нед) в комбинации с капецитабином (в дозе 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение 2 нед с последующим перерывом в 1 нед) в сравнении с монотерапией капецитабином (в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение 2 нед с последующим перерывом в 1 нед) оценивали в ходе открытого многоцентрового многонационального рандомизированного исследования с участием 752 пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы. Пациенты ранее получали терапию антрациклинами и таксанами. Требовалось, чтобы пациенты удовлетворяли следующим критериям прогрессирования заболевания или резистентности к терапии таксанами и антрациклинами:

- прогрессирование заболевания в течение 3 мес после применения последней дозы антрациклина при метастатической форме заболевания или рецидив заболевания в течение 6 мес при адъювантной или неоадъювантной терапии;

- прогрессирование заболевания в течение 4 мес после применения последней дозы таксана при метастатической форме заболевания или рецидив заболевания в течение 12 мес при адъювантной или неоадъювантной терапии.

Что касается антрациклинов, критериям включения в исследование также удовлетворяли пациенты, получившие терапию доксорубицином или эпирубицином в минимальной кумулятивной дозе 240 или 360 мг/м² соответственно.

В данном исследовании медиана возраста пациентов составляла 53 года; 67% пациентов были европеоидами, 23% — азиатского происхождения и 3% — негроидами; оценка общего состояния пациентов по шкале Карновского составляла 70–100%; 75% пациентов ранее получали химиотерапию в адъювантном или неоадъювантном режиме. Опухоли были положительными по статусу рецепторов эстрогенов (ER) (ER-положительными) у 47% пациентов; отрицательными по статусу рецепторов эстрогенов (ER-отрицательными) у 43%; положительными по статусу рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2) (HER₂-положительными) у 15%; отрицательными по статусу HER₂ (HER₂-отрицательными) у 61%; ER-отрицательными, отрицательными по статусу рецепторов прогестагенов (PR) (PR-отрицательными), HER₂-отрицательными у 25% пациентов.

Исходные характеристики заболевания и данные по предшествующей терапии для всех пациентов (n=752) приведены в таблице 1.

Таблица 1

Исходные характеристики заболевания и данные по предшествующей терапии

¹При сравнении терапии иксабепилоном в комбинации с капецитабином с монотерапией капецитабином предшествующее лечение метастатической формы заболевания включало циклофосфамид (25% пациентов по сравнению с 23%), фторурацил (22% пациентов по сравнению с 16%), винорелбин (11% пациентов по сравнению с 12%), гемцитабин (по 9% пациентов в каждой группе), карбоплатин (9% пациентов по сравнению с 7%), липосомальный доксорубицин (по 3% пациентов в каждой группе) и цисплатин (2% пациентов по сравнению с 3%).

²Прогрессирование заболевания в течение 3 мес при метастатической форме заболевания или рецидив заболевания в течение 6 мес при адъювантной или неоадъювантной терапии.

³24% и 21% пациентов получили 2 или более курсов терапии, содержащей таксаны, в группах комбинированной терапии и монотерапии соответственно.

Медиана количества циклов терапии в группе комбинированной терапии составляла 5 циклов, а в группе монотерапии капецитабином — 4 цикла.

Основным показателем эффективности исследования являлась выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS), определяемая как период времени с момента рандомизации до радиологического подтверждения факта прогрессирования, установленного в ходе независимой радиологической оценки (IRR), клинического прогрессирования измеряемых очагов поражения кожи или наступления смерти по любой причине. Дополнительные показатели эффективности включали частоту объективного ответа опухоли в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (RECIST), продолжительность ответа и общую выживаемость.

Применение иксабепилона в комбинации с капецитабином приводило к статистически значимому улучшению по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с таковым при монотерапии капецитабином. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2

Данные по эффективности применения иксабепилона в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией капецитабином — анализ выборки пациентов по назначенному лечению (ITT)

¹Стратифицировано по наличию метастазов во внутренних органах (в печени/легких), предшествующей химиотерапии при метастатической форме заболевании и резистентности к терапии антрациклинами.

В данном исследовании, как и во втором аналогичном исследовании, не наблюдалось статистически значимой разницы в показателях общей выживаемости между группами лечения. В описанном выше исследовании медиана общей выживаемости составляла 12,9 мес (95% ДИ: 11,5; 14,2) в группе комбинированной терапии и 11,1 мес (95% ДИ: 10,0; 12,5) в группе монотерапии капецитабином (отношение рисков составляло 0,90 (95% ДИ: 0,77; 1,05); значение p=0,19).

Во втором исследовании, в ходе которого сравнивали применение иксабепилона в комбинации с капецитабином и монотерапию капецитабином, проведенном с участием 1221 пациента, ранее получавшего терапию антрациклином и таксаном, медиана общей выживаемости составляла 16,4 мес (95% ДИ: 15,0; 17,9) в группе комбинированной терапии и 15,6 мес (95% ДИ: 13,9; 17,0) в группе монотерапии капецитабином (отношение рисков составляло 0,90 (95% ДИ: 0,78; 1,03); значение p=0,12).

Применение иксабепилона в качестве монотерапии

Применение иксабепилона в качестве монотерапии оценивали в ходе многоцентрового исследования с одной группой с участием 126 пациентов женского пола с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы. В исследование были включены пациенты, у которых наблюдались рецидив или прогрессирование заболевания после 2 или более курсов химиотерапии, содержащих антрациклин, таксан и капецитабин. Пациенты, получившие терапию доксорубицином или эпирубицином в минимальной кумулятивной дозе 240 или 360 мг/м² соответственно, также удовлетворяли критериям включения в исследование.

Прогрессирование или рецидив заболевания определялись в соответствии со следующими критериями:

- прогрессирование заболевания во время терапии по поводу метастатической формы заболевания (определяемое как прогрессирование во время терапии или в течение 8 нед после применения последней дозы);

- рецидив заболевания в течение 6 мес после применения последней дозы при проведении адъювантной или неоадъювантной терапии (только для антрациклина и таксана);

- пациенты с HER₂-положительным заболеванием также должны были иметь прогрессирующее заболевание во время или после прекращения терапии трастузумабом.

В данном исследовании медиана возраста пациентов составляла 51 год (диапазон: от 30 до 78 лет); 79% пациентов были европеоидами, 5% — негороидами и 2% — азиатского происхождения; оценка общего состояния пациентов по шкале Карновского составляла 70–100%; 88% пациентов получили 2 или более курсов предшествующей химиотерапии по поводу метастатической формы заболевания; 86% пациентов имели метастазы в печени и/или легких. Опухоли были ER-положительными у 48% пациентов; ER-отрицательными у 44%; HER₂-положительными у 7%; HER₂-отрицательными у 72%; ER-отрицательными, PR-отрицательными, HER₂-отрицательными у 33% пациентов.

Иксабепилон вводили в/в в дозе 40 мг/м² в течение 3 ч 1 раз/3 нед. Медиана количества курсов терапии иксабепилоном составляла 4 цикла (диапазон: от 1 до 18 циклов).

Объективный ответ опухоли определялся на основании результатов независимой радиологической оценки и оценки исследователя в соответствии с критериями RECIST. Результаты по эффективности приведены в таблице 3.

Таблица 3

Эффективность применения иксабепилона при лечении метастатической и местнораспространенной формы рака молочной железы

¹Все ответы были частичными.

²По результатам независимой радиологической оценки.

Иксабепилон показан к применению в комбинации с капецитабином для лечения пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы, резистентным к терапии антрациклинами и таксанами, или пациентов, опухоли которых резистентны к терапии таксанами, и проведение дальнейшей терапии антрациклинами противопоказано.

Резистентность к антрациклинам определяется как прогрессирование заболевания во время терапии или в течение 6 мес при адъювантном режиме терапии или в течение 3 мес при лечении метастатической формы заболевания. Резистентность к таксанам определяется как прогрессирование заболевания во время терапии или в течение 12 мес при адъювантном режиме терапии или в течение 4 мес при лечении метастатической формы заболевания (см. Клинические исследования).

Применение иксабепилона в качестве монотерапии показано для лечения пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы, опухоли которых резистентны или рефрактерны к терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином (см. Клинические исследования).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение иксабепилона противопоказано у пациентов:

- при количестве нейтрофилов <1500 клеток/мм³ или количестве тромбоцитов <100000 клеток/мм³ (см. «Меры предосторожности»);

- наличии в анамнезе тяжелой гиперчувствительности к ЛС, содержащим Кремофор^® EL (Cremophor^® EL) или его производные (например, полиоксиэтиленовое касторовое масло) (см. «Меры предосторожности»).

Применение иксабепилона в комбинации с капецитабином противопоказано у пациентов с уровнем активности АСТ или АЛТ >2,5×ВГН или уровнем билирубина >ВГН (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, иксабепилон может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»). Какие-либо доступные данные о применении иксабепилона у беременных женщин, позволяющие оценить риск, ассоциированный с его применением, отсутствуют. Иксабепилон в виде раствора для инфузий содержит этанол, который может оказывать влияние на нейроповеденческое развитие (см. Рассмотрение клинической значимости). В ходе исследований репродуктивной функции на животных в/в введение иксабепилона беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к токсическому действию на организм самок, эмбриофетальной смертности и аномалиям развития плода при показателях экспозиции у самок ниже показателей терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC) (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом и беременных женщин о возможном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости. Иксабепилон в виде раствора для инфузий содержит этанол (см. «Меры предосторожности»). Опубликованные результаты исследований подтверждают, что употребление этанола ассоциировано с негативным действием на плод, включая аномалии развития ЦНС, поведенческие расстройства и нарушения интеллектуального развития.

Данные, полученные на животных. В ходе исследований эмбриофетального развития, проведенных на крысах и кроликах, беременным животным иксабепилон вводили в/в в период органогенеза в дозах 0,02, 0,08 и 0,3 мг/кг/сут (крысам) и 0,01, 0,03, 0,11 и 0,3 мг/кг/сут (кроликам). У крыс при дозе 0,3 мг/кг/сут (при которой показатели экспозиции составляли приблизительно 0,1 от показателей терапевтической экспозиции у человека, на основании показателей AUC), оказывающей токсическое действие на организм самок, наблюдалось увеличение количества резорбций и постимплантационных потерь, а также снижение количества живых плодов и массы тела плодов. Аномалии развития включали снижение оссификации хвостовых позвонков, сегментов грудины и пястных костей. У кроликов при введении иксабепилона в дозе 0,3 мг/кг/сут (составляющей приблизительно 0,1 от терапевтической дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдалось токсическое действие на организм самок (гибель животных) и на эмбрион/плод (резорбции).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии иксабепилона в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Иксабепилон и/или его метаболиты обнаруживались в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим грудью женщинам следует рекомендовать отказаться от грудного вскармливания на время проведения терапии иксабепилоном и на период в 2 нед после применения последней дозы.

Данные, полученные на животных. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом иксабепилона крысам в период с 7-го по 9-й день после родов показатели концентрации радиоактивности в молоке были сопоставимы с таковыми в плазме крови и снижались параллельно с показателями концентрации в плазме крови.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, иксабепилон может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии иксабепилоном женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии иксабепилоном и в течение 7 мес после применения последней дозы.

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований генотоксичности и результатов исследований на животных, пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии иксабепилоном и в течение 4 мес после применения последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие. На основании результатов исследований на животных, применение иксабепилона может нарушать фертильность как у пациентов мужского, так и женского пола (см. Доклиническая токсикология).

В/в.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза иксабепилона составляет 40 мг/м², вводимая в/в в течение 3 ч 1 раз/3 нед. Дозы для пациентов с площадью поверхности тела >2,2 м² рассчитываются исходя из значения 2,2 м².

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- периферическая невропатия;

- миелосупрессия;

- реакции гиперчувствительности;

- побочные эффекты со стороны сердца.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Если не указано иное, оценка профиля побочных эффектов основана на результатах одного рандомизированного исследования (исследование 046) и одного исследования с одной группой пациентов (исследование 081). В ходе исследования 046 терапию иксабепилоном в дозе 40 мг/м², вводимой в/в в течение 3 ч 1 раз/3 нед (каждые 21 день), в комбинации с капецитабином в дозе 1000 мг/м² 2 раза/сут в течение 2 нед с последующим перерывом в 1 нед, получали 369 пациентов с метастатическим раком молочной железы. Пациенты, получавшие монотерапию капецитабином (n=368) в рамках этого исследования, получали дозу 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение 2 нед каждого 21-дневного цикла. В ходе исследования 081 терапию иксабепилоном в дозе 40 мг/м², вводимой в/в в течение 3 ч 1 раз/3 нед, получали 126 пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы.

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов), о которых сообщали пациенты, получавшие терапию иксабепилоном, были периферическая сенсорная невропатия, повышенная утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея и костно-мышечная боль. Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались у ≥20% пациентов при комбинированной терапии: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, анорексия, абдоминальная боль, поражение ногтей и запор. Наиболее часто возникавшими отклонениями от нормы лабораторных гематологических показателей (>40% пациентов) были нейтропения, лейкопения, анемия и тромбоцитопения.

В таблице 4 приведены данные по негематологическим побочным эффектам, о которых сообщалось у ≥5% пациентов. Данные по отклонениям от нормы лабораторных гематологических показателей приведены отдельно в таблице 5.

Таблица 4

Негематологические побочные эффекты, возникавшие по крайней мере у 5% пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы, получавших терапию иксабепилоном

¹Включает другие связанные термины.

²У 3 (1%) пациентов наблюдалась фебрильная нейтропения 5-й степени тяжести (с летальным исходом). Другие случаи (9 пациентов) наступления смерти по причине развития нейтропении, произошли при отсутствии сообщения о фебрильной нейтропении (см. «Меры предосторожности»).

³Сообщения о побочных эффектах 4-й степени тяжести отсутствовали.

⁴Периферическая сенсорная невропатия определялась как наличие любого из следующих состояний: арефлексии, ощущения жжения, дизестезии, гиперестезии, гипестезии, гипорефлексии, невралгии, неврита, невропатии, периферической невропатии, нейротоксичности, болевой реакции на нормальные раздражители, парестезии, палланестезии, периферической сенсорной невропатии, полиневропатии, токсической полиневропатии и сенсомоторного расстройства.

Периферическая двигательная невропатия определялась как наличие любого из следующих состояний: мультифокальной двигательной невропатии, нервно-мышечной токсичности, периферической двигательной невропатии и периферической сенсомоторной невропатии.

⁵В исследовании 046 степень тяжести ладонно-подошвенной эритродизестезии оценивали по шкале от 1-й до 3-й степени.

Таблица 5

Отклонения от нормы лабораторных гематологических показателей, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы, получавших терапию иксабепилоном

¹Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) применяли у 20% и 17% пациентов, получавших терапию иксабепилоном в рамках исследований 046 и 081 соответственно.

О возникновении следующих серьезных побочных эффектов сообщалось у 1323 пациентов, получавших терапию иксабепилоном, применяемым в качестве монопрепарата или в комбинации с другими ЛС в рамках клинических исследований.

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис; пневмония; инфекция; инфекция, развившаяся на фоне нейтропении; инфекция мочевыводящих путей; бактериальная инфекция; энтероколит; ларингит; инфекция нижних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: коагулопатия, лимфопения.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны нервной системы: когнитивное расстройство, обморок, внутримозговое кровоизлияние, нарушение координации, выраженная вялость.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, наджелудочковая аритмия, дисфункция левого желудочка, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, ишемия миокарда.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, тромбоз, эмболия, кровотечение/кровоизлияние, гиповолемический шок, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит, гипоксия, дыхательная недостаточность, острый отек легких, дисфония, фаринго-ларингеальная боль.

Со стороны ЖКТ: илеус, колит, нарушение опорожнения желудка, эзофагит, дисфагия, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: многоформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, мышечные спазмы, тризм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нефролитиаз, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности трансаминаз, повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ.

Данные пострегистрационного периода

Следующая побочная эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения иксабепилона. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией иксабепилона.

Осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: воспалительная реакция в ранее облученной области.

Влияние других ЛС на иксабепилон

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение иксабепилона с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 приводило к повышению показателей концентрации иксабепилона в плазме крови, что может увеличивать частоту возникновения и степень тяжести побочных эффектов на иксабепилон. Одновременного применения иксабепилона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 следует избегать. Если одновременного применения иксабепилона с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 избежать невозможно, следует снизить дозу иксабепилона (см. «Фармакология»).

Умеренные или слабые ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение иксабепилона с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 может увеличивать частоту возникновения и степень тяжести побочных эффектов на иксабепилон. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов и снизить дозу иксабепилона в соответствии с рекомендациями по применению (см. «Побочные действия»).

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение иксабепилона с сильным индуктором изофермента CYP3A4 приводило к снижению показателей концентрации иксабепилона в плазме крови, что может снижать эффективность иксабепилона (см. «Фармакология»). Одновременного применения иксабепилона с сильными индукторами изофермента CYP3A4 следует избегать. Если одновременного применения иксабепилона с сильным индуктором изофермента CYP3A4 избежать невозможно, следует увеличить дозу иксабепилона.

Одновременное применение иксабепилона и капецитабина. При применении иксабепилона в комбинации с капецитабином (в дозе 1000 мг/м²) каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетических профилях иксабепилона и капецитабина не наблюдалось (см. «Фармакология»).

У пациентов, получивших передозировку иксабепилона дозой до 100 мг/м² (приблизительно в 2,5 раза превышающей рекомендуемую дозу), наблюдались периферическая невропатия, повышенная утомляемость, костно-мышечная боль/миалгия и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальная боль, стоматит).

Специфического антидота при передозировке иксабепилона не существует. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов и при наличии клинических показаний проводить поддерживающую терапию.

Периферическая невропатия

Периферическая невропатия (сенсорная и двигательная невропатия) наблюдалась у пациентов, получавших терапию иксабепилоном в комбинации с капецитабином, и у пациентов, получавших монотерапию иксабепилоном (см. таблицу 6).

Таблица 6

Периферическая невропатия

¹Совокупные данные по сенсорной и двигательной невропатии.

²В исследованиях 046 и 081 предсуществующую невропатию (1-й степени тяжести) имели 24% и 27% пациентов соответственно.

В ходе исследований 046 и 081 среди пациентов с периферической невропатией, получавших терапию иксабепилоном, у 80% и 87% соответственно наблюдалось улучшение или отсутствие ухудшения течения невропатии после снижения дозы. Среди пациентов с невропатией 3-й или 4-й степени тяжести у 76% (исследование 046) и 79% (исследование 081) было подтверждено улучшение до исходного уровня или до 1-й степени тяжести через 12 нед после начала развития заболевания.

Результаты анализа объединенных данных 1540 онкологических пациентов, получавших терапию иксабепилоном, показали, что пациенты с сахарным диабетом или предсуществующей периферической невропатией могут подвергаться повышенному риску развития невропатии тяжелой степени. Из исследований по применению иксабепилона были исключены пациенты с невропатией от средней до тяжелой степени (≥2-й степени).

Следует наблюдать пациентов на предмет появления симптомов невропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт или невропатическая боль. Следует тщательно наблюдать пациентов с сахарным диабетом или предсуществующей периферической невропатией. В зависимости от степени тяжести и продолжительности периферической невропатии, следует временно прекратить применение иксабепилона, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию иксабепилоном.

Миелосупрессия

Миелосупрессия тяжелой степени, угрожающая жизни или приводящая к летальному исходу, может развиться у пациентов, получающих терапию иксабепилоном. Миелосупрессия зависит от дозы и проявляется главным образом в виде нейтропении. В ходе клинических исследований развитие нейтропении 4-й степени тяжести (<500 клеток/мм³) наблюдалось у 36% пациентов, получавших терапию иксабепилоном в комбинации с капецитабином, и у 23% пациентов, получавших монотерапию иксабепилоном. О развитии фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией сообщалось у 5% и 6% пациентов соответственно, получавших терапию иксабепилоном в комбинации с капецитабином, и у 3% и 5% пациентов соответственно, получавших монотерапию иксабепилоном. Наступление смерти по причине развития нейтропении произошло у 1,9% из 414 пациентов с нормальной функцией печени или печеночной недостаточностью легкой степени тяжести, получавших терапию иксабепилоном в комбинации с капецитабином. Частота летальных исходов по причине развития нейтропении была выше (5 (29%) пациентов из 17) у пациентов с уровнем активности АСТ или АЛТ >2,5×ВГН или уровнем билирубина >1,5×ВГН (см. Повышенная токсичность у пациентов с печеночной недостаточностью и «Противопоказания»). Наступление смерти по причине развития нейтропении произошло у 0,4% из 240 пациентов, получавших монотерапию иксабепилоном. Среди 24 пациентов с уровнем активности АСТ или АЛТ >2,5×ВГН или уровнем билирубина >1,5×ВГН, получавших монотерапию иксабепилоном, о случаях наступления смерти по причине развития нейтропении не сообщалось.

Применение иксабепилона противопоказано у пациентов с количеством нейтрофилов <1500 клеток/мм³ (см. «Противопоказания»).

Пациентов, получающих терапию иксабепилоном, необходимо наблюдать на предмет развития миелосупрессии и проводить частый контроль количества клеток периферической крови. В зависимости от степени тяжести и продолжительности миелосупрессии, следует временно прекратить применение иксабепилона, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию иксабепилоном.

Повышенная токсичность у пациентов с печеночной недостаточностью

В ходе исследований по применению иксабепилона (в дозе 40 мг/м²) в комбинации с капецитабином или в качестве монотерапии для лечения рака молочной железы у пациентов с исходным уровнем активности АСТ или АЛТ >2,5×ВГН или исходным уровнем билирубина >1,5×ВГН наблюдалось более выраженное токсическое действие по сравнению с таковым у пациентов с исходным уровнем активности АСТ или АЛТ ≤2,5×ВГН или исходным уровнем билирубина ≤1,5×ВГН.

У пациентов с печеночной недостаточностью при применении иксабепилона в комбинации с капецитабином наблюдалась повышенная общая частота возникновения побочных эффектов 3–4-й степени тяжести, фебрильной нейтропении, серьезных побочных эффектов и летальных исходов по причине развития токсичности. Применение иксабепилона в комбинации с капецитабином противопоказано у пациентов с уровнем активности АСТ или АЛТ >2,5×ВГН или уровнем билирубина >1×ВГН в связи с повышенным риском наступления смерти по причине развития токсичности и нейтропении (см. Миелосупрессия и «Противопоказания»).

У пациентов с печеночной недостаточностью при монотерапии иксабепилоном наблюдалась повышенная частота возникновения нейтропении 4-й степени тяжести, фебрильной нейтропении и серьезных побочных эффектов (см. Миелосупрессия и «Побочные действия»). Дозу иксабепилона следует снижать в зависимости от степени тяжести печеночной недостаточности. Следует избегать применения иксабепилона у пациентов с уровнем активности АСТ или АЛТ >10×ВГН или уровнем билирубина >3×ВГН.

Реакции гиперчувствительности

Применение иксабепилона противопоказано у пациентов с наличием в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности на ЛС, содержащие Кремофор^® EL или его производные (например, полиоксиэтиленовое касторовое масло) (см. «Противопоказания»).

Из 1323 пациентов, получавших терапию иксабепилоном в рамках клинических исследований, у 9 (1%) пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию). У 3 из этих 9 пациентов терапию иксабепилоном удалось возобновить. Пациентам, у которых в одном цикле терапии иксабепилоном возникла реакция гиперчувствительности, в последующих циклах следует проводить премедикацию кортикостероидом в дополнение к блокаторам H₁- и H₂-рецепторов, а также следует рассмотреть возможность увеличения продолжительности инфузии (см. «Противопоказания»).

Введение блокаторов H₁- и H₂-рецепторов следует проводить примерно за 1 ч до инфузии иксабепилона и затем наблюдать пациентов на предмет развития реакций гиперчувствительности (например, гиперемии, кожной сыпи, одышки и бронхоспазма). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию иксабепилона следует прекратить и при наличии клинических показаний проводить поддерживающую терапию (например, эпинефрином, кортикостероидами).

Побочные эффекты со стороны сердца

Побочные эффекты со стороны сердца (ишемия миокарда и дисфункция желудочков) наблюдались у пациентов, получавших терапию иксабепилоном в комбинации с капецитабином (1,9% пациентов) и в качестве монопрепарата (0,3% пациентов). В группе комбинированной терапии наблюдались наджелудочковые аритмии (0,5% пациентов).

Во время терапии иксабепилоном следует тщательно наблюдать пациентов с наличием в анамнезе заболеваний сердца. Следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии иксабепилоном у пациентов, у которых развивается ишемия миокарда или нарушение функции сердца.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, иксабепилон может оказывать негативное влияние на плод при его применении у женщин в период беременности. В ходе исследований репродуктивной функции на животных в/в введение иксабепилона беременным крысам и кроликам в период органогенеза приводило к токсическому действию на организм самок, эмбриофетальной смертности и аномалиям развития плода при показателях экспозиции у самок ниже показателей терапевтической экспозиции у человека (на основании показателей AUC). Следует информировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом и беременных женщин о возможном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии иксабепилоном и в течение 7 мес после применения последней дозы. Пациентам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии иксабепилоном и в течение 4 мес после применения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

Содержание этанола

Содержание этанола в одной дозе иксабепилона в виде раствора для инфузий может оказывать влияние на ЦНС, что следует учитывать при лечении пациентов, которым следует избегать или минимизировать употребление алкоголя. Необходимо учитывать содержание этанола в дозе иксабепилона в виде раствора для инфузий при принятии решения о возможности управления транспортными средствами или работы с механизмами непосредственно после инфузии. При каждом введении иксабепилона в рекомендуемой дозе 40 мг/м² в организм поступает примерно 8,4 г/м² этанола. Для пациента с площадью поверхности тела 2,0 м² это соответствует примерно 16,8 г этанола.

Особые группы пациентов

Дети. При применении у детей следует учитывать тот факт, что иксабепилон в виде раствора для инфузий содержит этанол (см. «Меры предосторожности»).

Безопасность и эффективность применения иксабепилона у детей не установлены.

Безопасность и эффективность применения иксабепилона были оценены, но не были установлены в ходе 2 исследований: открытого исследования по подбору оптимального режима дозирования с участием 21 пациента в возрасте от 2 до 18 лет с распространенными или рефрактерными солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями (NCT00030108) и исследования с участием 28 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет с распространенными или рефрактерными сóлидными опухолями (NCT00331643), которое было досрочно прекращено в связи с отсутствием эффективности. Каких-либо новых данных по безопасности выявлено не было. У 16 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет медианное значение клиренса иксабепилона (17 л/ч/м²), нормализованного по площади поверхности тела, находилось в пределах диапазона значений, полученных для пациентов в возрасте старше 18 лет (20 л/ч/м²).

Пожилой возраст. Клинические исследования по применению иксабепилона не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

Из 431 пациента, получавшего терапию иксабепилоном в комбинации с капецитабином, 10% были в возрасте 65 лет и старше, а 0,1% — в возрасте 75 лет и старше. Частота возникновения побочных эффектов 3–4-й степени тяжести была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с таковой у пациентов в возрасте <65 лет (82% пациентов по сравнению с 68%); такие побочные эффекты 3–4-й степени тяжести включали стоматит (9% пациентов по сравнению с 1%), диарею (9% пациентов по сравнению с 6%), синдром ладонно-подошвенный эритродизестезии (27% пациентов по сравнению с 20%), периферическую невропатию (24% пациентов по сравнению с 22%), фебрильную нейтропению (9% пациентов по сравнению с 3%), повышенную утомляемость (16% пациентов по сравнению с 12%) и астению (11% пациентов по сравнению с 6%). Наступление смерти по причине возникновения побочных эффектов произошло у 2 (4,7%) из 43 пациентов в возрасте ≥65 лет с нормальной функцией печени или печеночной недостаточностью легкой степени тяжести на исходном уровне.

Из 240 пациентов с раком молочной железы, получавших монотерапию иксабепилоном, 13% были в возрасте 65 лет и старше, а 0,2% — в возрасте 75 лет и старше.

Печеночная недостаточность. Контроль функции печени следует проводить перед началом применения иксабепилона и периодически в дальнейшем.

У пациентов с печеночной недостаточностью при применении иксабепилона в качестве монопрепарата рекомендуется снижение его дозы.

Применение иксабепилона в комбинации с капецитабином противопоказано у пациентов с уровнем активности АСТ или АЛТ >2,5×ВГН или уровнем билирубина >ВГН (см. «Противопоказания»).

При применении иксабепилона у пациентов с печеночной недостаточностью следует учитывать тот факт, что иксабепилон в виде раствора для инфузий содержит этанол (см. Содержание этанола).