Действующее вещество

Пантопразол

Аналоги по АТХ

A02BC02 Пантопразол

Владелец РУ

Медлей Фармасьютикалз

Условия хранения

В сухом месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Пантаз (таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой)

Дата последней актуализации 15.02.2021

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Ингибиторы протонного насоса

Фармакология

Ингибитор протонного насоса.

Механизм действия

Пантопразол — ингибитор протонного насоса, который подавляет заключительную стадию продуцирования соляной кислоты путем ковалентного связывания с ферментной системой H+,K+-АТФазой на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Этот эффект приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты, независимо от раздражителя. Результатом связывания с H+,K+-АТФазой является продолжительный антисекреторный эффект, который сохраняется более 24 ч для всех исследованных доз (от 20 до 120 мг).

Фармакодинамика

Антисекреторная активность

В условиях максимальной кислотной стимуляции с использованием пентагастрина дозозависимое снижение продукции соляной кислоты происходит после однократного перорального приема 20–80 мг пантопразола у здоровых субъектов. Ежедневный прием пантопразола 1 раз в день приводит к усилению угнетения секреции соляной кислоты. После первоначальной пероральной дозы пантопразола 40 мг среднее ингибирование 51% было достигнуто через 2,5 ч. При приеме 1 раз в день в течение 7 дней среднее ингибирование увеличивалось до 85%. Пантопразол подавлял секрецию кислоты более чем на 95% у половины пациентов. Секреция кислоты нормализовалась в течение 1 нед после последней дозы пантопразола, эффект «отскока» гиперсекреции не наблюдался.

В исследованиях зависимости эффекта от дозы пантопразол в пероральных дозах от 20 до 120 мг вызывал дозозависимое увеличение среднего значения pH базального желудочного сока, которое во всех случаях было >3 и >4. Пантопразол в дозе 40 мг вызывал значительно большее увеличение pH желудочного сока, чем в дозе 20 мг. Дозы более 40 мг (60, 80, 120 мг) не приводили к дальнейшему значительному увеличению среднего значения pH желудочного сока.

Эффекты сывороточного гастрина

Уровень гастрина в сыворотке крови натощак оценивали в двух двойных слепых исследованиях у пациентов с острым эрозивным эзофагитом, в которых 682 пациента с ГЭРБ получали 10, 20 или 40 мг пантопразола в течение срока до 8 нед. Через 4 нед лечения наблюдалось повышение среднего уровня гастрина на 7, 35 и 72% соответственно по сравнению со значениями до начала применения. Аналогичное повышение уровня гастрина в сыворотке крови было отмечено во время 8-недельного применения с соответствующим средним увеличением на 3, 26 и 84%. Медиана сывороточного уровня гастрина оставалась в пределах нормы во время поддерживающей терапии.

В долгосрочных международных исследованиях с участием более 800 пациентов в первые месяцы применения пантопразола в дозе 40 мг/сут во время поддерживающего лечения ГЭРБ и 40 мг или выше в день у пациентов с рефрактерной ГЭРБ наблюдалось среднее увеличение уровня гастрина в сыворотке крови в 2–3 раза по сравнению с его уровнем натощак перед лечением. Уровень гастрина в сыворотке натощак обычно оставался примерно в 2–3 раза выше исходного в течение до 4 лет периодического наблюдения в клинических исследованиях.

После кратковременного применения пантопразола повышенный уровень гастрина возвращается к норме как минимум через 3 мес.

Влияние на энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки

У 39 пациентов, получавших пантопразол внутрь в дозах от 40 до 240 мг/сут (большинство из которых получали от 40 до 80 мг) в течение 5 лет, наблюдалось умеренное увеличение плотности ECL-клеток начиная с первого года применения с предполагаемым выходом на плато через 4 года.

В доклиническом исследовании на крысах линии Sprague-Dawley воздействие пантопразола в дозах от 0,5 до 200 мг/кг/сут в течение 24 мес приводило к дозозависимому увеличению пролиферации ECL-клеток желудка и опухолей нейроэндокринных (NE) желудочных клеток. Опухоли NE-клеток у крыс могут возникнуть в результате хронического повышения концентрации гастрина в сыворотке крови. Высокая плотность ECL-клеток в желудке крысы делает этот вид очень восприимчивым к пролиферативным эффектам гастрина, содержащегося в повышенной концентрации в результате действия ингибитора протонного насоса. Однако после введения пантопразола в дозе 0,5 мг/кг/сут повышения уровня гастрина в сыворотке крови не наблюдалось. В отдельном исследовании опухоль NE-клеток желудка без сопутствующих пролиферативных изменений ECL-клеток наблюдалась у 1 самки крысы после 12 мес введения пантопразола в дозе 5 мг/кг/сут и 9-месячного восстановления после отмены дозы.

Эндокринные эффекты

В клиническом фармакологическом исследовании пантопразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед не оказывал влияния на уровни следующих гормонов: кортизол, тестостерон, трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4), ТТГ, белок, связывающий тиронин, паратиреоидный гормон, инсулин, глюкагон, ренин, альдостерон, ФСГ, ЛГ, пролактин и гормон роста. В 1-летнем исследовании пациентов с ГЭРБ, получавших партопразол в дозе 40 или 20 мг, не наблюдалось изменений по сравнению с исходным уровнем горомнов Т3, Т4 и ТТГ.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсорбция пантопразола в виде таблеток с кишечнорастворимым покрытием начинается после прохождения желудка. Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе в интервале от 10 до 80 мг. Пантопразол не накапливается, и его фармакокинетика не изменяется при многократном ежедневном приеме. После перорального введения концентрация пантопразола в сыворотке крови снижается биэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 1 ч.

У сильных метаболизаторов с нормальной функцией печени, получающих пероральную дозу пантопразола 40 мг, Cmax составляет 2,5 мкг/мл, Tmax — 2,5 ч, а средняя AUC — 4,8 мкг·ч/мл (диапазон от 1,4 до 13,3 мкг·ч/мл). Пантопразол слабо метаболизируется при первом прохождении через печень, в результате чего абсолютная биодоступность составляет примерно 77%. На абсорбцию пантопразола не влияет одновременный прием антацидов.

Прием пантопразола в виде таблеток с замедленным высвобождением вместе с пищей может задержать его абсорбцию до 2 ч или дольше, однако Cmax и степень абсорбции (AUC) не изменяются. Поэтому пантопразол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся Vd пантопразола составляет приблизительно от 11 до 23,6 л, распределение в основном происходит во внеклеточной жидкости. Связывание пантопразола с белками сыворотки крови, в первую очередь с альбумином, составляет около 98%.

Метаболизм

Пантопразол интенсивно метаболизируется в печени с участием цитохрома P450 (CYP). Метаболизм пантопразола не зависит от пути введения. Основным метаболическим путем является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующим сульфатированием, другие метаболические пути включают окисление с участием CYP3A4. Отсутствуют доказательств того, что какой-либо из метаболитов пантопразола обладает значительной фармакологической активностью.

Экскреция

После однократного перорального введения 14С-меченного пантопразола здоровым субъектам с нормальным метаболизмом примерно 71% дозы выводится с мочой, а 18% — с калом через желчные пути. Почечной экскреции неизмененного пантопразола не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых людей (от 64 до 76 лет) после многократного перорального приема наблюдалось небольшое или умеренное увеличение AUC (43%) и Cmax (26%) пантопразола по сравнению с более молодыми предметами.

Дети. Фармакокинетика пантопразола изучалась в четырех рандомизированных открытых клинических исследованиях у детей младше 16 лет с предполагаемой или доказанной ГЭРБ. Пантопразол в виде таблеток с замедленным высвобождением изучали у детей старше 5 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали нелинейное увеличение общего клиренса с увеличением массы тела. Общий клиренс увеличивался с возрастом только у детей до 3 лет.

Дети и подростки от 6 до 16 лет. Фармакокинетика пантопразола в виде таблеток оценивалась у детей в возрасте от 6 до 16 лет с клиническим диагнозом ГЭРБ. Фармакокинетические параметры после однократного перорального приема пантопразола в дозе 20 или 40 мг у детей в возрасте от 6 до 16 лет сильно варьировали (коэффициент вариации от 40 до 80%). Среднее геометрическое значение AUC, оцененное на основе популяционного фармакокинетического анализа после приема пантопразола в дозе 40 мг у педиатрических пациентов, было примерно на 39 и 10% соответственно выше у детей в возрасте от 6 до 11 и от 12 до 16 лет по сравнению со взрослыми.

Пол. У женщин наблюдается умеренное увеличение AUC и Cmax пантопразола по сравнению с мужчинами. Однако значения клиренса, нормализованные по весу, у женщин и мужчин одинаковы. Популяционный фармакокинетический анализ у детей в возрасте от 1 до 16 лет показал отсутствие клинически значимого влияния пола на клиренс пантопразола.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры пантопразола были аналогичны таковым у здоровых людей.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А и С по шкале Чайлд-Пью) Cmax пантопразола увеличивалась лишь незначительно (в 1,5 раза) по сравнению со здоровыми субъектами. Хотя значения T1/2 в сыворотке крови увеличились до 7–9 ч, а AUC — в 5–7 раз у пациентов с печеночной недостаточностью, это увеличение не было больше, чем у пациентов с недостаточным метаболизмом CYP2C19, для которых корректировка дозировки не требуется. Эти фармакокинетические изменения у пациентов с нарушением функции печени приводят к минимальному накоплению ЛС после приема нескольких доз 1 раз в день. Дозы выше 40 мг/сут у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Фармакогеномика

CYP2C19 демонстрирует известный генетический полиморфизм из-за его дефицита в некоторых субпопуляциях (например, примерно 3% представителей европеоидной расы и афроамериканцев и от 17% до 23% представителей монголоидной расы являются слабыми метаболизаторами). Хотя у этих субпопуляций со слабым метаболизмом пантопразола T1/2 составляет от 3,5 до 10 ч у взрослых, при дозировке 1 раз в день кумуляция остается незначительной (≤23%). Для взрослых пациентов, которые являются слабыми метаболизаторами по CYP2C19, коррекция дозы не требуется.

Аналогично взрослым, у детей, являющихся слабыми метаболизаторами генотипа CYP2C19 (CYP2C19*2/*2), наблюдалось более чем 6-кратное увеличение AUC по сравнению с сильными (CYP2C19*1/*1) и умеренными (CYP2C19*1/*×) метаболизаторами. У слабых метаболизаторов кажущийся пероральный клиренс примерно в 10 раз ниже, чем у сильных метаболизаторов. Для детей, которые известны как слабые метаболизаторы, следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Клинические исследования

Пантопразол в виде таблеток с кишечнорастворимым покрытием использовался в следующих клинических испытаниях.

Эрозивный эзофагит, связанный с ГЭРБ

Взрослые пациенты. Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения пантопразола в дозе 10, 20 или 40 мг 1 раз в день было проведено в США с участием 603 пациентов с симптомами рефлюкса и эндоскопически диагностированным эрозивным эзофагитом 2-й степени или выше (шкала Hetzel-Dent). В этом исследовании примерно 25% включенных пациентов имели тяжелый эрозивный эзофагит 3-й степени, а 10% — 4-й степени. Доля вылеченных пациентов (согласно протоколу, n=541) в этом исследовании указана в таблице 1.

Таблица 1

Доля вылеченных пациентов с эрозивным эзофагитом (согласно протоколу), %

НеделяПантопразолПлацебо
10 мг/сут (n=153)20 мг/сут (n=158)40 мг/сут (n=162)(n=68)
445,6158,41,2751,314,3
866183,51,292,61,339,7

1 p<0,001 в сравнении с плацебо.

2 p<0,05 в сравнении с 10 мг пантопразола.

3 p <0,05 в сравнении с 10 или 20 мг пантопразола.

В этом исследовании во всех группах лечения пантопразолом отмечены значительно более высокие показатели выздоровления, чем в группе плацебо. Это не зависело от статуса H.pylori пациентов в группах лечения, получавших 40 и 20 мг пантопразола. Применение пантопразола в дозе 40 мг приводило к значительно более высокой степени излечения, чем 20 или 10 мг. Значительно бóльшая часть пациентов, получавших пантопразол в дозе 40 мг, испытала полное облегчение дневной и ночной изжоги и отсутствие регургитации начиная с первого дня лечения в сравнении с группой плацебо. Пациенты, получавшие пантопразол, значительно меньше нуждались в приеме антацида в течение дня, чем пациенты, получавшие плацебо.

В многоцентровом двойном слепом исследовании в США с участием 243 пациентов с симптомами рефлюкса и эндоскопически диагностированным эрозивным эзофагитом 2-й степени или выше сравнивали применение пантопразола в дозе 40 и 20 мг 1 раз в день с применением низатидина в дозе 150 мг 2 раза в день. Доля вылеченных пациентов (согласно протоколу, n=212) приведена в таблице 2.

Таблица 2

Доля вылеченных пациентов с эрозивным эзофагитом (согласно протоколу), %

НеделяПантопразолНизатидин
20 мг/сут (n=72)40 мг/сут (n=70)150 мг 2 раза в день (n=70)
461,4164122,2
879,2182,9141,4

1 (p<0,001) пантопразол в сравнении с низатидином.

Применение пантопразола в дозе 40 или 20 мг 1 раз в день приводило к значительному увеличению доли вылеченных пациентов как через 4, так и через 8 нед в сравнении с лечением низатидином 2 раза в день в дозе 150 мг. В группе лечения с применением пантопразола в дозе 40 мг были достигнуты значительно более высокие показатели заживления по сравнению с низатидином, независимо от статуса H.pylori. Значительно бóльшая часть пациентов в группах лечения пантопразолом испытала полное облегчение ночной изжоги и срыгивания начиная с первого дня и дневной изжоги на второй день по сравнению с пациентами, получавшими низатидин. Пациенты, получавшие пантопразол, значительно меньше нуждались в приеме антацидов в течение дня, чем пациенты, получавшие низатидин.

Дети в возрасте от 5 до 16 лет. Эффективность применения пантопразола при лечении эрозивного эзофагита, связанного с ГЭРБ, у детей в возрасте от 5 до 16 лет экстраполирована на основании данных адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов, исходя из того, что патофизиология заболевания одинаковая. Четыре пациента детского возраста с эндоскопически диагностированным эрозивным эзофагитом участвовали в многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях с параллельными группами. Дети с эндоскопически диагностированным эрозивным эзофагитом (≥2 баллов по шкале Hetzel-Dent) получали 1 раз в день в течение 8 нед пантопразол в дозе 20 или 40 мг). Все 4 пациента вылечились (оценка 0 или 1 по шкале Hetzel-Dent) через 8 нед.

Долгосрочное поддерживающее лечение эрозивного эзофагита

Для подтверждения эффективности пантопразола при долгосрочном поддерживающем лечении эрозивного эзофагита были проведены два независимых многоцентровых рандомизированных двойных слепых с препаратом сравнения исследования идентичного дизайна с участием взрослых пациентов с ГЭРБ и эндоскопически подтвержденным излеченным эрозивным эзофагитом. В двух исследованиях в США приняли участие 386 и 404 пациента соответственно, которые получали 10, 20 или 40 мг пантопразола 1 раз в день или 150 мг ранитидина 2 раза в день. Как видно из таблицы 3, пантопразол в дозе 40 и 20 мг значительно превосходил ранитидин в каждый момент времени по доле пациентов, которые оставались вылеченными. Кроме того, в дозе 40 мг пантопразол превосходил все другие иследованные методы лечения.

Таблица 3

Долгосрочное поддерживающее лечение эрозивной ГЭРБ: доля пациентов, которые остались вылеченными, %1

Исследование и момент времениПантопразол, 20 мг/сутПантопразол, 40 мг/сутРанитидин, 150 мг 2 раза в день
Исследование 1n=75n=74n=75
1 мес91299268
3 мес822932,354
6 мес762902,344
12 мес702862,335
Исследование 2n=74n=88n=84
1 мес892922,362
3 мес782912,347
6 мес722882,339
12 мес72283237

1 Пантопразол в дозе 10 мг превосходил (p<0,05) ранитидин в исследовании 2, но не в исследовании 1.

2 (p<0,05) в сравнении с ранитидином.

3 (p<0,05) в сравненис с пантопразолом 20 мг.

Пантопразол в дозе 40 мг превзошел ранитидин в снижении количества эпизодов дневной и ночной изжоги с первого по двенадцатый месяц лечения. Пантопразол в дозе 20 мг 1 раз в день также был эффективен в уменьшении эпизодов дневной и ночной изжоги в одном из исследований.

Патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона

В многоцентровом открытом исследовании 35 пациентов с патологическими гиперсекреторными состояниями, такими как синдром Золлингера-Эллисона, с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа или без нее, применение пантопразола позволяло успешно контролировать секрецию соляной кислоты. Дозы в диапазоне от 80 до 240 мг/сут обеспечивали выделение кислоты в желудке ниже 10 мЭкв/ч у пациентов без предшествующей кислотоснижающего хирургического лечения и ниже 5 мЭкв/ч у пациентов, получивших ранее кислотоснижающее хирургическое лечение.

Проводилось предварительное титрование дозы в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и коррекция дозы у некоторых пациентов в зависимости от клинического ответа со временем. Пантопразол хорошо переносился в этом диапазоне доз в течение длительного периода времени (более 2 лет у некоторых пациентов).

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Показания к применению

Кратковременное лечение эрозивного эзофагита, связанного с ГЭРБ, у взрослых и детей в возрасте 5 лет и старше (краткосрочное лечение до 8 нед для устранения и облегчения симптомов эрозивного эзофагита; у взрослых пациентов, не получивших излечение после 8 нед, можно рассмотреть дополнительный 8-недельный курс; безопасность применения пантопразола более 8 нед у детей не установлена); поддерживающее лечение эрозивного эзофагита (поддержание лечебного эффекта и снижение частоты рецидивов дневных и ночных симптомов изжоги у взрослых пациентов с ГЭРБ); патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона (длительное лечение).

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к любому замещенному бензимидазолу (реакции гиперчувствительности могут включать анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, острый интерстициальный нефрит и крапивницу); одновременное применение рилпивирина (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования репродукции, выполненные на крысах (пантопразол в дозах до 450 мг/кг/сут, что примерно в 88 раз больше рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и кроликах (дозы до 40 мг/кг/сут или около 16 рекомендуемых доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела), с введением пантопразола во время органогенеза у беременных животных, не выявили доказательств нарушения фертильности или повреждения плода, вызванных применением пантопразола.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин отсутствуют. Поскольку исследования репродукции, выполненные на животных, не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, пантопразол следует использовать во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Пантопразол и его метаболиты выделяются с молоком у крыс. Экскреция пантопразола с грудным молоком была обнаружена в исследовании у одной кормящей матери после однократного перорального приема 40 мг пантопразола. Клиническая значимость этого факта неизвестна. Многие ЛС, которые выделяются с грудным молоком, могут вызывать серьезные побочные реакции у грудных детей. С учетом потенциальной канцерогенности пантопразола натрия, показанной в исследованиях на грызунах, следует принять решение о прекращении кормления грудью или применения пантопразола, с учетом его пользы для матери.

Побочные действия

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при их проведении, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой при исследовании другого ЛС, и может не отражать частоту их встречаемости в клинической практике.

Взрослые пациенты

Безопасность применения пантопразола изучалась в девяти рандомизированных сравнительных клинических исследованиях в США у пациентов с ГЭРБ, включая 1473 пациента, получавших пантопразол перорально в дозе 20 или 40 мг, 299 пациентов, получавших H2-антигистаминные ЛС, 46 пациентов, получавших другой ингибитор протонного насоса, и 82 пациента, получавших плацебо. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции перечислены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у взрослых пациентов с ГЭРБ с частотой >2%

Побочная реакцияПантопразол (n=1473), %Препарат сравнения (n=345), %Плацебо (n=82), %
Головная боль12.212,88,5
Диарея8,89,64,9
Тошнота75,29,8
Боль в животе6,24,16,1
Рвота4,33,52,4
Метеоризм3,92,93,7
Головокружение32,91,2
Артралгия2,81,41,2

Кроме того, с частотой ≤2% отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны организма в целом: аллергическая реакция, гипертермия, реакция светочувствительности, отек лица.

Со стороны ЖКТ: запор, сухость во рту, гепатит.

Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня креатинкиназы, генерализованный отек, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня ферментов печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны нервной системы: депрессия, головокружение.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органов чувств: помутнение зрения.

Дети

Безопасность применения пантопразола при лечении эрозивного эзофагита, связанного с ГЭРБ, оценивалась у детей в возрасте от 1 до 16 лет в трех клинических исследованиях. В испытаниях безопасности участвовали пациенты с эрозивным эзофагитом, однако поскольку он редко встречается в педиатрической популяции, также были обследованы 249 детей с эндоскопически подтвержденным или симптоматическим ГЭРБ. Считается, что все побочные реакции на пантопразол у взрослых относятся и к педиатрическим пациентам. У пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет наиболее частые (>4%) побочные реакции включают инфекции верхних дыхательных путей, головную боль, лихорадку, диарею, рвоту, сыпь и боль в животе.

Кроме того, у детей в клинических испытаниях с частотой ≤4% отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны организма в целом: аллергическая реакция, отек лица.

Со стороны ЖКТ: запор, метеоризм, тошнота.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня триглицеридов, ферментов печени, креатинкиназа.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: головокружение, вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.

Следующие побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых в клинических исследованиях, не зарегистрированы у педиатрических пациентов, но могут рассматриваться как релевантные для них: реакция светочувствительности, сухость во рту, гепатит, тромбоцитопения, генерализованный отек, депрессия, зуд, лейкопения и помутнение зрения.

В клинических исследованиях синдрома Золлингера-Эллисона побочные реакции, отмечавшиеся у 35 пациентов детского возраста, получавших пантопразол в дозе 80–240 мг/сут в течение до 2 лет, были аналогичны наблюдавшимся у взрослых пациентов с ГЭРБ.

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения пантопразола после регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением ЛС.

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения, повышенная утомляемость, недомогание, изменение веса.

Со стороны крови: панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатоцеллюлярное повреждение, ведущее к развитию желтухи и печеночной недостаточности.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая анафилактический шок), СКВ.

Инфекции и инвазии: диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия, гипомагниемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз, перелом костей.

Со стороны нервной системы: агевзия, дисгевзия.

Психические нарушения: галлюцинации, спутанность сознания, бессонница, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые дерматологические реакции (в т.ч. с летальным исходом), включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек (отек Квинке) и кожные формы красной волчанки.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на пантопразол

Пантопразол метаболизируется в основном посредством CYP2C19 и в незначительной степени — CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9. В исследованиях взаимодействия in vivo у здоровых добровольцев фармакокинетика пантопразола существенно не изменялась при совместном применении с субстратами CYP2C19 (диазепам, также субстрат CYP3A4), фенитоин (также индуктор CYP3A4) и клопидогрел), CYP3A4 (нифедипин, мидазолам и кларитромицин), CYP2D6 (метопролол), CYP2C9 (напроксен и пироксикам) и CYP1A2 (теофиллин).

Влияние пантопразола на другие ЛС

Клопидогрел. Клопидогрел частично метаболизируется до активного метаболита с помощью CYP2C19. В перекрестном клиническом исследовании 66 здоровым добровольцам вводили клопидогрел (ударная доза 300 мг, а затем 75 мг/сут) отдельно и с пантопразолом (80 мг одновременно с клопидогрелом) в течение 5 дней. На 5-й день средняя AUC активного метаболита клопидогрела уменьшилась примерно на 14% (среднее геометрическое соотношение составляло 86% при 90% ДИ от 79 до 93%), когда пантопразол вводили одновременно с клопидогрелом, по сравнению с клопидогрелом, вводимым отдельно. Были также измерены фармакодинамические параметры, которые продемонстрировали, что изменение ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированное 5 мкМ АДФ) коррелировало с изменением воздействия активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Другие ЛС. Исследования in vivo свидетельствуют о том, что пантопразол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику следующих ЛС: цизаприд, теофиллин, диазепам (и его активный метаболит, десметилдиазепам), фенитоин, метопролол, нифедипин, карбамазепин, мидазолам, кларитромицин, диклофенак и пероральные контрацептивы (левоноргестрел + этинилэстрадиол). В других исследованиях in vivo не отмечено клинически значимого взаимодействия пантопразола с дигоксином, этанолом, глибуридом, феназоном, кофеином, метронидазолом и амоксициллином. Не изучалась возможность значительного взаимодействия при приеме высоких доз пантопразола более одного раза в сутки у лиц с недостаточным метаболизмом или нарушением функции печени.

Не наблюдалось взаимодействия пантопразола с одновременно принимаемыми антацидами.

В таблице 5 приведены данные по клинически важным взимодействиям пантопразола и других ЛС и влиянию пантопразола на результаты лабораторных тестов, а также рекомендации по их предотвращению или управлению.

Дополнительная информация о взаимодействии с ингибиторами протонного насоса может содержаться в инструкциях по применению одновременно назначаемых ЛС.

Таблица 5

Клинически значимые взаимодействия с другими ЛС и влияние пантопразола на результаты лабораторных тестов

ЛС, группа ЛС или тестВзаимодействиеРекомендации
Антиретровирусные ЛСВлияние ингибиторов протонного насоса на антиретровирусные ЛС вариабельно. Клиническое значение и механизмы этих взаимодействий не всегда известны.
Уменьшение экспозиции некоторых антиретровирусных ЛС (например, рилпивирин, атазанавир и нелфинавир) при одновременном применении с пантопразолом может снизить противовирусный эффект и способствовать развитию лекарственной устойчивости.
Увеличение экспозиции антиретровирусных ЛС (например, саквинавир) при одновременном применении с пантопразолом может повысить риск развития побочных действий.
Существуют антиретровирусные ЛС, не имеющие клинически значимого взаимодействия с пантопразолом при одновременном применении
Рилпивирин: одновременное применение рилпивирина и пантопразола противопоказано (см. «Противопоказания»).
Атазанавир: за информацей о дозировке следует обратиться к инструкции по применению атазанавира.
Нелфинавир: следует избегать одновременного применения с пантопразолом.
Саквинавир: информация для мониторинга потенциальных побочных эффектов, связанных с применением саквинавиром, содержится в инструкции по его применению.
Другие антиретровирусные ЛС: см. информацию по применению конкретных антиретровирусных ЛС
ВарфаринПри одновременном применении варфарина и пантопразола возможно повышение МНО и ПВ, которые могут привести к развитию патологического кровотечения и даже смертельному исходуПри одновременном применении необходимо контролировать МНО и ПВ и при необходимости скорректировать дозу варфарина для поддержания целевого диапазона МНО
МетотрексатОдновременное применение пантопразола и метотрексата (в основном в высоких дозах) может увеличивать концентрацию в сыворотке крови и экспозицию метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата, что может приводить к усилению побочных эффектов метотрексата. Официальные исследования взаимодействия метотрексата в высоких дозах и ингибиторов протонного насоса не проводились (см. «Меры предосторожности»)У некоторых пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, можно рассмотреть возможность временной отмены пантопразола
ЛС, абсорбция которых зависит от pH желудочного сока (например, соли железа, эрлотиниб, дазатиниб, нилотиниб, микофенолата мофетил, кетоконазол)Пантопразол может снижать абсорбцию других ЛС из-за его влияния на снижение секреции соляной кислоты в желудкеМикофенолата мофетил: сообщалось, что совместное введение пантопразола здоровым субъектам и пациентам с трансплантатом, получающим микофенолата мофетил, снижает воздействие активного метаболита микофеноловой кислоты, возможно, из-за снижения растворимости микофенолата мофетила при увеличении pH желудочного сока. Клиническая значимость снижения воздействия микофеноловой кислоты на отторжение органа у пациентов с трансплантатами, получающих пантопразол в виде инъекций и микофенолата мофетил, не установлена. Следует соблюдать осторожность при применении пантопразола у пациентов с трансплантатами, получающих микофенолата мофетил.
Другие ЛС, абсорбция которых зависит от pH желудочного сока: см. инструкцию по применению конкретного ЛС
Ложноположительные анализы мочи на тетрагидроканнабинолИмеются сообщения о ложноположительных скрининговых тестах мочи на тетрагидроканнабинол у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, включая пантопразол (см. «Меры предосторожности»)Для подтверждения положительных результатов следует рассмотреть альтернативный метод диагностики

Передозировка

Опыт лечения пациентов, принимающих очень высокие дозы пантопразола (более 240 мг), ограничен. Спонтанные пострегистрационные сообщения о передозировке обычно находятся в пределах известного профиля безопасности пантопразола.

Симптомы: однократные пероральные дозы пантопразола 709, 798 и 887 мг/кг были смертельными для мышей, крыс и собак соответственно. Симптомами острой токсичности были гипоактивность, атаксия, сгорбленная спина, вывих конечностей, положение лежа на боку, обособленность, отсутствие ушного рефлекса и тремор.

Лечение: пантопразол не выводится гемодиализом. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи.

Меры предосторожности

Наличие злокачественного новообразования желудка

У взрослых симптоматический ответ на терапию пантопразолом не исключает наличия злокачественного новообразования желудка. Для взрослых пациентов, у которых наблюдается субоптимальный ответ или ранний симптоматический рецидив после завершения лечения ингибитором протонного насоса, следует рассмотреть возможность дополнительного наблюдения и диагностического тестирования. У пожилых пациентов также следует рассмотреть возможность проведения эндоскопии.

Острый интерстициальный нефрит

Острый интерстициальный нефрит наблюдался у пациентов, получавших ингибиторы протонного насоса, включая пантопразол. Острый интерстициальный нефрит может возникнуть в любой момент во время терапии ингибитором протонного насоса и, как правило, связан с реакцией идиопатической гиперчувствительности. При развитии острого интерстициального нефрита применение пантопразола необходимо прекратить (см. «Противопоказания»).

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

Данные обсервационных исследований позволяют предположить, что терапия ингибитором протонного насоса, таким как пантопразол, может быть связана с повышенным риском развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать в случае непроходящей диареи (см. «Побочные действия»). Пациентам следует назначать наиболее низкую дозу и короткую продолжительность терапии, соответствующие их состоянию.

Переломы костей

Данные обсервационных исследований показывают, что применение ингибиторов протонного насоса может повышать риск переломов бедра, запястья или позвоночника, связанных с остеопорозом. Риск перелома был повышен у пациентов, получавших высокие дозы, определяемые как многократные ежедневные, и длительное лечение (год или дольше). Пациентам следует назначать наиболее низкую дозу и короткую продолжительность терапии, соответствующие их состоянию.

Кожные формы красной волчанки и СКВ

Отмечались случаи развития кожной красной волчанки и СКВ у пациентов, получавших ингибиторы протонного насоса, включая пантопразол. Эти случаи возникали как новое заболевание, так и как обострение существующего аутоиммунного заболевания.

Большинство случаев красной волчанки, ассоциированной с применением ингибиторов протонного насоса, были кожной формой. Наиболее распространенной была подострая форма кожной красной волчанки, и заболевание возникало в течение от нескольких недель до нескольких лет после непрерывной лекарственной терапии у пациентов, начиная от младенцев до пожилых людей. Как правило, гистологические данные показывали отсутствие вовлечения органов.

СКВ отмечалась реже, чем кожная форма, у пациентов, получающих ингибитор протонного насоса. СКВ, ассоциированная с применением ингибитора протонного насоса, обычно наблюдается в более легкой форме, чем СКВ, вызванная немедикаментозным воздействием. Начало СКВ обычно происходило в течение от нескольких дней до нескольких лет после начала лечения, в основном у взрослых пациентов от молодого до пожилого возраста. У большинства пациентов появлялась сыпь, однако отмечались также случаи развития артралгии и цитопении.

Необходимо избегать применения ингибиторов протонного насоса дольше, чем указано по медицинским показаниям. Если у пациентов, получающих пантопразол, отмечаются признаки или симптомы, соответствующие кожной форме или СКВ, прием ЛС следует прекратить и обратиться к соответствующему специалисту для оценки. У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4–12 нед после отмены только ингибитора протонного насоса. Серологические тесты (например, тест на антинуклеарные антитела) могут быть положительными, и улучшение их результатов может занять больше времени, чем разрешение клинических проявлений.

Дефицит цианокобаламина (витамин B12)

Как правило, ежедневное лечение с применением ЛС, подавляющих кислотопродукцию, в течение длительного периода времени (например, больше чем 3 года) может привести к развитию мальабсорбции цианокобаламина, вызванной гипо- или ахлоргидрией. Имеются сообщения о редких случаях дефицита цианокобаламина, возникающего при кислотоподавляющей терапии. Этот диагноз следует рассматривать, если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

Гипомагниемия

У пациентов, получавших ингибиторы протонного насоса в течение как минимум 3 мес (в большинстве случаев после 1 года терапии), в редких случаях наблюдалось развитие гипомагниемии, симптоматической и бессимптомной. Серьезные побочные эффекты включали тетанию, аритмию и судороги. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало заместительной терапии магнием и отмены ингибитора протонного насоса.

У пациентов, проходящих длительное лечение или получающих ингибитор протоного насоса одновременно с дигоксином или ЛС, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует предусмотреть мониторинг уровня магния до начала терапии и периодически в ходе лечения.

Онкогенность

В связи с хроническим характером течения ГЭРБ возможно длительное применение пантопразола. В долгосрочных исследованиях на грызунах пантопразол проявлял канцерогенность и вызывал развитие редких типов опухолей ЖКТ. Значение этих результатов для оценки возможности развития опухолей у людей неизвестно.

Изменение результатов анализа мочи на тетрагидроканнабинол

Имеются сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, включая пантопразол (см. «Взаимодействие»).

Одновременное применение пантопразола и метотрексата

Одновременное применение пантопразола и метотрексата (в основном в высоких дозах) может увеличивать концентрацию в сыворотке крови и экспозицию метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата, что может приводить к усилению побочных эффектов метотрексата. При назначении высоких доз метотрексата некоторым пациентам может понадобиться временная отмена пантопразола (см. «Взаимодействие»).

Дети

Безопасность и эффективность применения пантопразола для краткосрочного лечения (до 8 нед) эрозивного эзофагита, связанного с ГЭРБ, были установлены у детей в возрасте от 1 года до 16 лет. Эффективность лечения эрозивного эзофагита у пациентов младше 1 года не установлена. Кроме того, для пациентов младше 5 лет отсутствует коммерчески доступная по дозировке и соответствию возрасту лекарственная форма. Поэтому пантопразол показан для краткосрочного лечения эрозивного эзофагита, связанного с ГЭРБ, пациентам в возрасте 5 лет и старше.

Безопасность и эффективность применения пантопразола у детей по другим показаниям, в т.ч. для лечения симптоматической ГЭРБ, не установлены.

Пожилой возраст

В краткосрочных клинических испытаниях в США показатели заживления эрозивного эзофагита у 107 пожилых пациентов (≥65 лет), получавших пантопразол, были аналогичны таковым у пациентов в возрасте до 65 лет. Частота побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов моложе 65 лет были аналогичными.