Темомид (Temomid)

Капсулы

1 капсула содержит:

Активное вещество:

Темозоломид 5 мг, 20 мг, 100 мг и 250 мг;

Вспомогательные вещества:

Кремния диоксид коллоидный, винная кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, лактоза безводная, стеариновая кислота.

Состав капсулы: желатин, титана диоксид, краситель солнечный закат желтый (для дозировки 5 мг), краситель железа оксид красный (для дозировки 20 мг).

Дозировка 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 2; корпус желтого цвета, крышечка желтого цвета.

Дозировка 20 мг: твердые желатиновые капсулы № 2; корпус красного цвета, крышечка красного цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1; корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Дозировка 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0; корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Темозоломид — имидазотетразиновое алкилирующее соединение, обладающее противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По‑видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м² на один цикл лечения.

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и Т_1/2 не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16%). После перорального приема препарата выведение с фекалиями в течение 7 дней составляет 0,8%, что свидетельствует о его полном всасывании. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени сходен с таковым у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

-     Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией);

-     Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

-     Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).

-     Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;

-     Выраженная миелосупрессия;

-     Беременность;

-     Период лактации;

-     Детский возраст до 3-х лет (для рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы) или до 18 лет (для впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы);

-     Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

-     Пожилой возраст (старше 70 лет);

-     Выраженная почечная или печеночная недостаточность.

Препарат Темомид принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Темомид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий:

-     абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл,

-     число тромбоцитов — не менее 100000/мкл,

-     общий критерий токсичности (СТС) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток.

Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид во время комбинированной фазы лечения приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление приема препарата Темомид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл, число тромбоцитов — не менее 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

1-й цикл: препарат Темомид применяется в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23‑дневным перерывом в лечении.

2-й цикл: доза препарата Темомид может быть увеличена до 200 мг/м² в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не менее 1500/мкл, а число тромбоцитов — не менее 100000/мкл. Если во 2-м цикле доза препарата Темомид не была увеличена, ее не следует увеличивать и при последующих циклах. Если во 2-м цикле доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и при последующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темомид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.

Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения приведены в Таблицах 2 и 3.

На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата Темомид) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток.

Отмену или снижение дозы препарата Темомид следует проводить, руководствуясь Таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозы препарата Темомид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темомид при адъювантной терапии

* Препарат Темомид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности 3 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3‑х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная, меланома (лечение взрослых).

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат Темомид назначается в дозе 200 мг/м² 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в 1-й день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл, а число тромбоцитов не менее 100000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темомид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

Начинать лечение препаратом Темомид можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов менее 1000/мкл или тромбоцитов менее 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темомид следует прекратить.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты).

В приведенной ниже таблице (Таблица 4) указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не установлена).

Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1% и <10%, нечасто >0,1% и <1%.

Таблица 4

Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые).

Перечисленные ниже нежелательные явления, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10% случаев), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0,1% и <1%), редко (≥0,01% и <0,1%) и очень редко (<0,01%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, лейкопения, анемия. Угнетение костномозгового кроветворения развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — сонливость, головокружение, парестезии, астения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто — гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечались ангионевротический отек, развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.

При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5‑дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но была более выражена при применении более высоких доз.

Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), результатом которой явились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.

Лечение: антидот темозоломида не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темомид возникает тошнота или рвота, то при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема препарата Темомид. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема препарата Темомид, повторять прием препарата в тот же день не следует.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения темозоломидом, тем не менее, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих препарат Темомид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы. Данных о применении темозоломида у пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств темозоломида представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при применении препарата Темомид у таких больных следует проявлять осторожность.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темомид, и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения препаратом Темомид, пациентам мужского пола перед началом лечения, в случае необходимости, рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно повлиять на способность управления транспортными средствами или выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капсулы 5 мг, 20 мг, 100 мг, 250 мг.

По 5 капсул в контейнеры из полиэтилена.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.