Действующее вещество

Тоцилизумаб* (Tocilizumab*)

АТХ

L04AC07 Тоцилизумаб

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

список кодов МКБ-10

Состав

Раствор для подкожного введения 1 шприц-тюбик
действующее вещество:  
тоцилизумаб 162 мг
вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 0,18 мг; L-аргинина гидрохлорид — 19,0 мг; L-метионин — 4,03 мг; L-гистидин — 1,52 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат —  1,74 мг; вода для инъекций — до 0,9 мл  

Описание лекарственной формы

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или желтоватого цвета жидкость. 

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1). Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов (Ig) , активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

В ходе клинических исследований тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом (РА) наблюдалось быстрое снижение уровня фибриногена.

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность. Исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность. Стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Фертильность. Имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность.

Тератогенность. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее. Отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах ретроспективного контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать — плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.

Наблюдалась экскреция тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.

Применение тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Доклинические данные безопасности при внутривенном применении тоцилизумаба у яванских макак не отличаются от таковых при подкожном применении тоцилизумаба.

Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию метотрексатом (МТ)

При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,6) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб, (38,7–44,8%) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе число пациентов, достигших DAS28 <2,6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39,4–49% по сравнению с 19,5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70 (the American College of Rheumatology, Американская Коллегия Ревматологов), также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70,2–74,5%; 47,6–56,9%; 30,1–38,6% на 24-й нед и 63–67,2%; 49,3–55,9%; 36–43,1% на 52-й нед соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65,2; 43,2; 25,4 на 24-й нед и 57,1; 40,8; 28,9% на 52-й нед).

При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг в/в каждые 4 недели у пациентов с РА, c непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 нед). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2,6 и DAS28≥3,2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39,9 против 10,5% и 51,5 против 19,8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65, 47,2, 32,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49,4, 27,8, 17,9% пациентов, получавших адалимумаб.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. ФК-параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, T1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его  концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной  концентрации. Популяционный ФК-анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

РА

ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.

Таблица 1

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА

Параметр тоцилизумаба 162 мг 1 раз в 2 недели 162 мг 1 раз в неделю
Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 13,2 ± 8,8 49,8 ± 21,0
Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 5,7 ± 6,8 43,0 ± 19,8
Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 10,2 ± 8,1 47,4 ± 20,5
Кумулятивная Cmax 2,12 5,27
Кумулятивная Ctrough 6,02 6,30
Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 2,67 6,32

*τ  — на протяжении 2 нед или 1 нед для дозы 162 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз в нед, соответственно.

При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный T1/2 составляет приблизительно 21,5 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). По сравнению с экспозицией тоцилизумаба при применении в дозе 162 мг п/к 1 раз в 2 нед экспозиция тоцилизумаба после применения в дозе 162 мг п/к 1 раз в неделю была выше в 4,6 (Cmean) и 7,5 раза (Ctrough) соответственно.

Коэффициенты накопления после многократного п/к применения тоцилизумаба во всех режимах дозирования были выше по сравнению с в/в применением тоцилизумаба с максимальным значением Ctrough (6,02 и 6,30). Более высокое накопление Ctrough ожидалось благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.

Для Cmax более чем 90-процентное равновесное состояние достигается после 12-й и 5-й п/к инъекции при введении тоцилизумаба 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед соответственно; для AUCτ и Cmean 90-процентное равновесное состояние достигается после 6-й и 12-й п/к инъекции при введении 162 мг тоцилизумаба 1 раз в 2 нед и 1 раз в неделю соответственно; для Ctrough ~ 90-процентное равновесное состояние достигается после 6-й и 12-й п/к инъекции тоцилизумаба для соответствующих режимов дозирования.

Доза препарата Актемра® для п/к применения не зависит от массы тела пациента с РА.

Гигантоклеточный артериит (ГА)

Таблица 2

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с ГА

Параметр тоцилизумаба 162 мг 1 раз в 2 недели 162 мг 1 раз в неделю
Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 19,3 ± 12,8 73 ± 30,4
Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 11,1 ± 10,3 68,1 ± 29,5
Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 16,2 ± 11,8 71,3 ± 30,1
Кумулятивная Cmax 2,26 8,88
Кумулятивная Ctrough 5,61 9,59
Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 2,81 10,91

*τ — на протяжении 2 нед или 1 нед для дозы 162 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз в нед , соответственно.

После применения тоцилизумаба 1 раз в неделю профиль равновесного состояния оставался практически неизменным с незначительными колебаниями средних и пиковых значений; после применения тоцилизумаба 1 раз в 2 недели наблюдались значительные колебания средних и пиковых значений. Для AUCτ приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 14-й нед при введении 1 раз в 2 недели и к 17-й нед после введения 1 раз в неделю.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

После п/к применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-й неделе при введении тоцилизумаба 1 раз в 2 нед и 1 раз в 3 нед.

Таблица 3

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА

Параметр тоцилизумаба 162 мг 1 раз в 2 недели, масса тела ≥30 кг 162 мг 1 раз в 3 недели, масса тела <30 кг
Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 29,4 ± 13,5 75,5 ± 24,1
Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 11,8 ± 7,08 18,4 ± 12,9
Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 21,7 ± 10,4 45,5 ± 19,8
Кумулятивная Cmax 1,72 1,32
Кумулятивная Ctrough 3,58 2,08
Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 2,04 1,46

*τ — на протяжении 2 нед или 3 нед для соответствующих режимов дозирования. 

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

После п/к применения ~ 90-процентное равновесное состояние достигается к 12-й неделе при введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 1 раз в 2 нед.

Таблица 4

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА

Параметр тоцилизумаба 162 мг 1 раз в неделю, масса тела ≥30 кг 162 мг 1 раз в 2 недели, масса тела <30 кг
Максимальная концентрация (Cmax), мкг/мл 99,8 ± 46,2 134 ± 58,6
Минимальная концентрация (Ctrough), мкг/мл 79,2 ± 35,6 65,9 ± 31,3
Средняя концентрация (Cmean), мкг/мл 91,3 ± 40,4 101 ± 43,2
Кумулятивная Cmax 3,66 1,88
Кумулятивная Ctrough 4,39 3,21
Кумулятивная Cmean или площадь под кривой «концентрация-время» (AUCτ)* 4,28 2,27

*τ — на протяжении 1 недели или 2 недель для соответствующих режимов дозирования.

ФК-параметры тоцилизумаба у пациентов до 2 лет были сопоставимы с ФК-параметрами у пациентов старше 2 лет с массой тела <30 кг при в/в применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 нед).

Всасывание. У пациентов с РА и ГА период полуабсорбции тоцилизумаба при п/к введении составляет около 4 дней. Биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляет 80%. У пациентов с ГА среднее значение времени достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет 3 дня после применения тоцилизумаба 1 раз в неделю и 4,5 дня после применения 1 раз в 2 нед.

У пациентов с пЮИА и сЮИА период полуабсорбции тоцилизумаба при п/к введении составляет около 2 дней, биодоступность тоцилизумаба составляет 96 и 95% соответственно. 

Распределение. Тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере — 2,9 л, объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л. 

У пациентов с ГА объем распределения в центральной камере составляет 4,09 л, в периферической камере — 3,37 л, объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,46 л.

У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,98 л, в периферической камере — 2,1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,08 л. 

У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,87 л, в периферической камере — 2,14 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,01 л.

Выведение. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 6,7 мл/ч у пациентов с ГА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, T1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.

При РА зависимый от концентрации кажущийся T1/2 в равновесном состоянии составляет до 13 дней при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 5 дней при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в 2 нед. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный T1/2 составляет приблизительно 21,5 дней (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).

У пациентов с ГА эффективный T1/2 в равновесном состоянии составляет 18,3–18,9 дня при применении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз в неделю и 4,2–7,9 дня при применении в дозе 162 мг 1 раз в 2 нед. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке, когда линейный клиренс преобладает над общим клиренсом, эффективный T1/2 составляет приблизительно 32 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).

У детей с пЮИА эффективный T1/2 в равновесном состоянии составляет до 10 дней (как при применении 1 раз в 2 нед при массе тела ≥30 кг, так и 1 раз в 3 нед при массе тела <30 кг). 

У детей с сЮИА эффективный T1/2 в равновесном состоянии составляет до 14 дней (при применении в дозе 162 мг 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед). 

ФК у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. ФК тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В ходе популяционного ФК-анализа у большинства пациентов с РА и ГА наблюдалась нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на ФК тоцилизумаба. 

Не отмечалось влияния на экспозицию тоцилизумаба у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (расчетный клиренс креатинина 30–59 мл/мин).

Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный ФК-анализ у взрослых пациентов с РА и ГА показал, что возраст, пол и раса не влияют на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

Показания препарата Актемра®

ревматоидный артрит (ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов);

гигантоклеточный артериит у взрослых пациентов;

полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов с 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ);

системный ювенильный идиопатический артрит (активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 1 года и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ).

Противопоказания

гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе; 

активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез);

комбинация с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) -альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами;

детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом;

детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом;

детский возраст до 1 года для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

С осторожностью

Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актемра®), наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочные действия»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра® должна быть прервана до разрешения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете). Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих терапию иммуносуппрессантами (например, тоцилизумабом), поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов (включая детей раннего возраста, которые не всегда способны описать симптомы заболевания) и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения. 

Осложнения дивертикулита. У пациентов, получающих терапию тоцилизумабом, отмечались случаи перфорации дивертикула. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно, указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность. Наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (см. «Побочные действия»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра® совместно с препаратами, обладающими гепатотоксическим действием (например, метотрексатом).

При применении тоцилизумаба наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. «Побочные действия»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 нед до ≥5 лет после начала терапии тоцилизумабом. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) , превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Терапия препаратом Актемра® не рекомендуется при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз. При РА, ГА, пЮИА и сЮИА следует мониторировать АЛТ/АСТ каждые 4–8 нед на протяжении первых 6 мес после начала терапии, а в дальнейшем — каждые 12 нед. Рекомендации по дозированию, включая отмену препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз, см. «Способ применения и дозы». 

Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов и/или липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (см. «Побочные действия»). При терапии тоцилизумабом  следует оценивать показатели липидного обмена один раз в период с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Демиелинизирующие заболевания. Несмотря на то что в настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) неизвестна, следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно, указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС.  

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно (см. «Фармакодинамика»).

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится ли препарат Актемра® с грудным молоком женщины. Несмотря на выделение эндогенных иммуноглобулинов класса G (IgG) в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Побочные действия

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Приведенные ниже нежелательные реакции представлены согласно классам систем органов MedDRA и перечислены в порядке клинической значимости для пациента. 

Таблица 5

Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у пациентов, получавших препарат Актемра®

Система/орган/класс Очень часто Часто Нечасто
Инфекции  Инфекции верхних дыхательных путей Флегмона, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster Дивертикулит
Со стороны системы пищеварения   Боли в животе, язвы ротовой полости, гастрит Стоматит, язва желудка, перфорация ЖКТ
Со стороны кожи и ее придатков   Сыпь, зуд, крапивница  
Со стороны нервной системы   Головная боль, головокружение  
Изменения лабораторных показателей   Повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение общего билирубина  
Со стороны сердечно-сосудистой системы   Повышение артериального давления (АД)  
Со стороны крови и лимфатической системы   Лейкопения, нейтропения  
Со стороны обмена веществ Гиперхолестеринемия   Гипертриглицеридемия
Со стороны организма в целом и реакции в месте введения Реакции в месте введения  Периферические отеки, реакции гиперчувствительности  
Со стороны дыхательной системы   Кашель, одышка  
Со стороны органа зрения   Конъюнктивит  
Со стороны мочевыделительной системы     Нефролитиаз
Со стороны эндокринной системы     Гипотиреоз

Профили безопасности тоцилизумаба у пациентов с РА, ГА, сЮИА и пЮИА сопоставимы и не подлежат дифференцировке. Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований.

РА

Профиль безопасности и иммуногенности, наблюдаемый при подкожном введении тоцилизумаба, коррелирует с известным профилем безопасности тоцилизумаба при в/в введении, новых или непредвиденных нежелательных реакций не выявлено. Более высокая частота реакций в месте введения наблюдалась при подкожном применении тоцилизумаба по сравнению с п/к инъекциями плацебо.

Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с ранним РА (рРА) средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба. 

Реакции в месте введения: реакции в месте введения тоцилизумаба (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой или средней степени тяжести, в большинстве случаев разрешались без лечения и не приводили к отмене препарата.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 0,8% обследованных пациентов, из них у 0,2% были выявлены IgE. У всех пациентов выявлены нейтрализующие антитела. 

Из всех 434 пациентов, получавших тоцилизумаб каждые 2 недели в дозе 162 мг, у 1,6% пациентов были выявлены антитела к тоцилизумабу, из них у 1,4% были обнаружены нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. У 0,9% пациентов были выявлены IgE.

Не обнаружено корреляции между наличием антител к тоцилизумабу и клиническим ответом или развитием нежелательных явлений.

ГА

Общий профиль безопасности тоцилизумаба у пациентов, получающих терапию препаратом Актемра®, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба (см. таблицу 5).

Инфекции: частота развития инфекций/серьезных инфекционных явлений была сбалансирована у пациентов, получающих тоцилизумаб 1 раз в неделю (200,2/9,7 явлений на 100 пациенто-лет), и пациентов, получающих плацебо и преднизолон в течение  26 нед (156,0/4,2 явления на 100 пациенто-лет) и 52 нед (210,2/12,5 явлений на 100 пациенто-лет), с постепенным снижением дозы преднизолона. 

пЮИА 

Профиль безопасности тоцилизумаба у пациентов с пЮИА практически сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба, за исключением реакций в месте введения (см. таблицу 5). У пациентов с пЮИА, получающих п/к терапию тоцилизумабом, частота реакций в месте введения была выше, чем у взрослых пациентов с РА.

Инфекции: наиболее часто встречающееся нежелательное явление у пациентов с пЮИА. Наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Частота развития инфекций у пациентов с пЮИА при п/к и в/в введении была сопоставима. 

Реакции в месте введения: отмечались у 28,8% пациентов с пЮИА. Чаще отмечались у пациентов с массой тела ≥30 кг по сравнению с пациентами с массой тела<30 кг (44 и 14,8%, соответственно). Наиболее часто встречающимися реакциями в месте введения были эритема, отек, гематома, боль и зуд. Все реакции в месте введения имели первую степень тяжести, были не серьезными и не потребовали прерывания терапии или изменения дозы тоцилизумаба.

Иммуногенность: нейтрализующие антитела к тоцилизумабу без развития серьезной или клинически значимой реакции гиперчувствительности были выявлены у 5,8% пациентов, получавших тоцилизумаб, вследствие чего 1 пациент был исключен из исследования. Связь между наличием антител и клиническим ответом на терапию или развитием нежелательных явлений не обнаружена.

сЮИА

В основном нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличаются от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. «Побочные действия» выше). 

Инфекции: общая частота инфекций при внутривенном введении тоцилизумаба составляла 306,6 на 100 пациенто-лет; общая частота серьезных инфекций составляла 11,3 на 100 пациенто-лет.

Частота инфекций у пациентов с сЮИА, получавших терапию тоцилизумабом п/к, была сопоставима с таковой у пациентов с сЮИА, получающих терапию тоцилизумабом в/в, а зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита. 

Реакции в месте введения: отмечались у 41,2% пациентов с сЮИА. Наиболее часто встречающимися реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отек в месте введения. Большинство реакций в месте введения имели первую степень тяжести, все реакции были несерьезными и не потребовали прерывания терапии или изменения дозы тоцилизумаба.

Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развившаяся реакция гиперчувствительности привела к исключению из исследования. Сорок шесть (46) из 51 пациента были протестированы на наличие антител к тоцилизумабу перед началом терапии и в ходе терапии тоцилизумабом. Ни у одного пациента антитела к тоцилизумабу в ходе терапии выявлены не были.

Изменения со стороны лабораторных показателей

Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1·109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, ГА, пЮИА и сЮИА не отмечалось. 

РА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения: 

- снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л отмечалось у 2,9% пациентов, получавших препарат Актемра® п/к в дозе 162 мг 1 раз в неделю;

- снижение числа тромбоцитов ≤50·103/мкл не наблюдалось;

- повышение активности АЛТ или АСТ, в ≥3 раза превышающее верхнюю границу нормы, зарегистрировано у 6,5 и 1,4% пациентов, соответственно;

Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания ≤6 месяцев), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.  

- повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 19% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) >у 9% пациентов.

ГА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения: 

- снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л отмечалось у 4% пациентов, получавших препарат Актемра® п/к в дозе 162 мг 1 раз в неделю. Снижение числа нейтрофилов не отмечалось у пациентов в группе плацебо, получавших преднизолон с постепенным снижением дозы;

- однократное транзиторное снижение числа тромбоцитов <100·103/мкл, не сопровождающееся кровотечением, наблюдалось у 1% пациентов. Снижение числа тромбоцитов <100·103/мкл не отмечалось у пациентов в группе плацебо, получавших преднизолон с постепенным снижением дозы;

- повышение активности АЛТ или АСТ, в ≥3 раза (для АЛТ) и в >3 раза (для АСТ) превышающее ВГН, зарегистрировано у 3 и 1% пациентов, соответственно;

- повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 29% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 12% пациентов.

пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:

- снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л отмечалось у 15,4% пациентов, получавших препарат Актемра®;

- повышение активности АЛТ или АСТ, в ≥3 раза превышающее ВГН, зарегистрировано у 9,6 и 3,8% пациентов, соответственно;

- повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл отмечалось у 14,3% пациентов, получавших препарат Актемра®. Повышение показателя общего холестерина ≥200мг/дл отмечалось у 12,8% пациентов, получавших препарат Актемра®

сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей отмечались следующие изменения:

- снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л отмечалось у 23,5% пациентов, получавших препарат Актемра®;

- снижение числа тромбоцитов <100·103/мкл наблюдалось у 2% пациентов, получавших препарат Актемра®;

- повышение активности АЛТ или АСТ, в ≥3 раза превышающее ВГН, зарегистрировано у 9,8 и 4,0% пациентов, соответственно;

- повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл и общего холестерина ≥200мг/дл отмечалось у 23,4 и 35,4% пациентов, получавших препарат Актемра®, соответственно.

Постмаркетинговое наблюдение

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения на основании спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследовательских программ. Нежелательные реакции представлены согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). 

Таблица 6

Нежелательные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения*

Система/орган/класс Часто Редко Очень редко
Со стороны кожи и ее придатков   Синдром Стивенса-Джонсона1  
Со стороны крови и лимфатической системы Гипофибриногенемия    
Со стороны иммунной системы   Анафилаксия (фатальная)2,3  
Со стороны печени и желчевыводящих путей   Лекарственное поражение печени, гепатит, желтуха1 Печеночная недостаточность

1Реакция наблюдалась в ходе постмаркетингового наблюдения, но не отмечалась в ходе клинических исследований. Категория частоты была определена как верхняя граница 95%-го доверительного интервала, рассчитанного исходя из общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

2См. «Особые указания».

3См. «Противопоказания».

*Частота встречаемости рассчитывается на основании данных, полученных из соответствующих завершенных клинических исследований по всем показаниям.

Взаимодействие

Популяционный ФК-анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба у пациентов с РА. У пациентов с ГА кумулятивные дозы глюкокортикостероидов не оказывали влияния на экспозицию тоцилизумаба.

ФК-параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других противоревматических препаратов (таких как противомалярийные препараты (хлорохин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные).

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена. В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Влияние препарата Актемра® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально. У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 нед после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев. В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных альциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T1/2 препарата Актемра®, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии. 

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Препарат Актемра® в лекарственной форме раствор для п/к введения не предназначен для в/в введения.

Препарат Актемра® для п/к введения вводится с использованием одноразового шприц-тюбика.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях, в т.ч. и для самостоятельного применения в домашних условиях. Первая инъекция должна быть произведена под наблюдением медицинского работника.

Пациент может самостоятельно производить инъекцию препарата только с разрешения врача после прохождения соответствующего обучения необходимой технике проведения инъекций и согласия на последующее медицинское наблюдение. 

Рекомендуется каждый раз менять места п/к инъекций (передняя брюшная стенка, бедро или плечо), не следует вводить препарат в места родинок, шрамов, в места повышенной чувствительности кожи, гематом, покраснения, повреждения и уплотнения кожи. 

При переходе пациента с в/в на п/к способ введения препарата Актемра® первую п/к инъекцию следует произвести вместо следующей плановой в/в инфузии под руководством медицинского работника.

Нельзя использовать препарат при его помутнении, наличии посторонних включений и изменении окраски.

Необходимо оценить возможность самостоятельного введения препарата Актемра® самим пациентом или родителями/опекуном пациента в домашних условиях. При развитии любых симптомов серьезной аллергической реакции пациенту может потребоваться немедленная медицинская помощь. Следует проинформировать пациента или родителей/опекунов пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникших симптомах аллергической реакции до проведения следующей инъекции препарата.

РА. Рекомендуемая доза препарата Актемра® для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра® вводится посредством п/к инъекции и может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).

Клиническая эффективность тоцилизумаба при подкожном введении сопоставима с таковой при внутривенном введении.

ГА. Рекомендуемая доза препарата Актемра® для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в неделю. Препарат Актемра® вводится посредством п/к инъекции в комбинации с ГКС с постепенным снижением дозы последних. После отмены терапии ГКС препарат Актемра® может применяться в монотерапии.

В случае развития обострения ГА в ходе терапии препаратом Актемра® лечащий врач должен рассмотреть возможность назначения и/или повышения дозы сопутствующей терапии ГКС (или повторного возобновления терапии в случае ее прерывания) согласно клиническим рекомендациям.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (при РА и ГА)

Повышение активности печеночных ферментов

Значение показателя Коррекция лечения
Превышение ВГН в >1–3 раза При необходимости провести коррекцию дозы одновременно назначаемого БПВП (РА) или иммуномодулирующих препаратов (ГА). При устойчивом повышении активности трансаминаз в данном диапазоне снизить частоту инъекций препарата Актемра® до 1 раза в 2 недели или прервать терапию препаратом Актемра® до нормализации показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) . Возобновить лечение препаратом с частотой 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели в соответствии с клинической необходимостью.
Превышение ВГН в >3–5 раз  Прервать лечение препаратом Актемра® до снижения показателя до уровня менее чем в 3 раза превышающего ВГН; далее следовать рекомендациям для превышения ВГН в >1–3 раза (см. выше).Прекратить лечение препаратом Актемра® при устойчивом повышении показателя, превышающем ВГН более чем в 3 раза (подтвержденное при повторном исследовании)
Превышение ВГН более чем в 5 раз Прекратить лечение препаратом Актемра®

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Значение показателя (число клеток×109/л) Коррекция лечения
АЧН >1 Дозу не изменять
АЧН 0,5–1 Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя до >1·109/л возобновить лечение препаратом с частотой п/к инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту п/к инъекций до 1 раза в неделю в соответствии с клинической необходимостью
АЧН <0,5  Прекратить лечение препаратом Актемра® 

Низкое число тромбоцитов

Значение показателя (число клеток×103/мкл) Коррекция лечения
50–100 Прервать лечение препаратом Актемра®. При увеличении показателя >100·103/мкл возобновить лечение препаратом Актемра® с частотой п/к инъекций 1 раз каждые 2 недели и увеличить частоту п/к инъекций до 1 раза каждую неделю в соответствии с клинической необходимостью
<50  Прекратить лечение препаратом Актемра®

пЮИА. Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента.  Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. 

Рекомендуемая доза препарата Актемра® для п/к введения составляет 162 мг 1 раз в 3 недели для пациентов с массой тела <30 кг и 162 мг 1 раз в 2 недели для пациентов с массой тела ≥30 кг.

сЮИА. Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом. 

Рекомендуемая доза препарата Актемра® для п/к введения составляет 162 мг 1 раз в 2 недели для пациентов с массой тела <30 кг и 162 мг 1 раз в неделю для пациентов с массой тела ≥30 кг. При  применении препарата Актемра® в дозе 162 мг для п/к введения пациенты в возрасте от 1 года до 2 лет должны иметь минимальную массу тела 10 кг.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА

Снижение дозы препарата Актемра® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА. Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА и ГА выше (см. также «Особые указания», С осторожностью). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата Актемра® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

Инструкция по применению и уничтожению неиспользованного препарата и препарата  с истекшим сроком годности. Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Дозирование в особых случаях 

Пожилые пациенты. Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степенями тяжести не требуется (см. «ФК у особых групп пациентов»). Применение тоцилизумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. С осторожностью).

Дети. Безопасность и эффективность подкожного применения тоцилизумаба у детей с пЮИА до 2 лет и у детей с сЮИА до 1 года не установлены. 

Инструкция по использованию шприц-тюбика

Устройство предназначено только для однократного использования.

Перед применением шприц-тюбика необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией.

До использования

После использования

1.  Осмотр шприц-тюбика

Извлечь упаковку со шприц-тюбиком из холодильника. Затем извлечь шприц-тюбик с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотреть шприц-тюбик, а также лекарственный препарат, находящийся в нем.

Нельзя использовать шприц-тюбик в случае:

- помутнения раствора, наличия в препарате посторонних видимых частиц;

- изменения цвета (раствор имеет цвет, отличный от указанного в разделе «Описание лекарственной формы»);

- повреждения любых частей шприц-тюбика;

- истечения срока годности (годен до…), указанного на картонной пачке, а также на этикетке шприц-тюбика.

Не снимать колпачок шприц-тюбика до этапа 5.

2.  Доведение шприц-тюбика до комнатной температуры

Оставить шприц-тюбик при комнатной температуре в течение приблизительно 25–30 минут. Не следует согревать шприц-тюбик каким-либо другим способом.

3. Обработка рук

Вымыть руки водой с мылом.

4. Выбор и подготовка места инъекции

Инъекции рекомендуется производить в переднюю поверхность середины бедра, в нижнюю часть живота, за исключением области диаметром пять сантиметров непосредственно вокруг пупка. Если инъекция производится медицинским специалистом или лицом, ухаживающим за пациентом, также возможно делать инъекции в наружную поверхность плеча (см. рис. B).

Необходимо каждый раз менять место введения препарата (при проведении инъекции рекомендуется отступать не менее чем на три сантиметра от области предыдущей инъекции). Следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды. Не следует вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением, повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением и/или реакцией после предшествующих инъекций.

Тщательно обработать намеченную область спиртовой салфеткой (см. рис. С).

Подождать, пока обработанный участок подсохнет. Не касаться данной области до выполнения инъекции. Запрещается обмахивать или обдувать очищенный участок.

5. Подготовка шприц-тюбика

Аккуратно удерживая шприц-тюбик и не нажимая на поршень, осторожно снять защитный колпачок с иглы (см. рис. D).

После удаления колпачка следует немедленно использовать шприц-тюбик. В случае, если шприц-тюбик не был использован в течение 5 минут после снятия колпачка, он подлежит утилизации, и вместо него следует использовать новый шприц-тюбик. Не надевать защитный колпачок после снятия.

6. Введение препарата

Двумя пальцами собрать кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Удобно удерживая шприц-тюбик другой рукой и не нажимая на поршень, ввести иглу в кожную складку под углом 45–90° (угол введения зависит от толщины подкожной складки) (см. рис. Е).

Плавно нажимая на поршень, медленно ввести весь лекарственный препарат (см. рис. F). Не прекращать давить на поршень шприц-тюбика пока полностью не извлечена игла из кожи. 

После введения всей дозы вынуть иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика (см. рис. G).

В момент отпускания поршня приводится в действие спусковой механизм и пружина, находящаяся над иглой в сжатом состоянии, освобождается (разжимается) и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса (см. рис. Н).

Прижать ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

7. Утилизация шприц-тюбика

Надевать защитный колпачок на шприц-тюбик не требуется. Использованный шприц-тюбик и колпачок необходимо поместить в стойкий к прокалыванию контейнер (емкость). Данный контейнер (емкость) следует хранить в местах, недоступных для детей.

Заполненный контейнер следует утилизировать в соответствии с рекомендациями медицинских специалистов. Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Передозировка

Данные о передозировке препарата Актемра® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг в/в у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра® в дозе до 28 мг/кг в/в, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

Особые указания

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата Актемра® для п/к введения на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Реакции гиперчувствительности. При постмаркетинговом применении препарата Актемра® для в/в введения наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»). Данные серьезные явления могут являться тяжелыми и потенциально фатальными у пациентов, ранее имевших реакции гиперчувствительности при применении препарата Актемра® в комплексе с премедикацией ГКС и антигистаминными препаратами.

При введении препарата Актемра® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Туберкулез. До назначения препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.

Иммунизация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с РА, получающих терапию тоцилизумабом/ метотрексатом, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию метотрексатом. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты (особенно дети и пациенты пожилого возраста) прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Реактивация вирусных инфекций. У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА. Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Нейтропения. Терапия препаратом Актемра® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. Нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. «Побочные действия»). Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2,0·109/л. При АЧН <0,5·109/л лечение препаратом Актемра® не рекомендуется. При РА и ГА следует мониторировать число нейтрофилов. Первое определение количества нейтрофилов при РА и ГА рекомендуется выполнить в период с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-го введения, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения. Терапия препаратом Актемра® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений (см. «Побочные действия»). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра® при числе тромбоцитов ниже 100·103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50·103/мкл. При РА и ГА следует мониторировать число тромбоцитов первый раз в период с 4-й по 8-ю неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует мониторировать в день проведения 2-го введения, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

Исследования по изучению возможности препарата Актемра® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра® не обладает таким действием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится. 

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 162 мг/0,9 мл. По 162 мг/0,9 мл препарата в шприц-тюбике, корпус которого изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (ЕФ), закрывающимся с одной стороны поршнем, изготовленным из пластмассы, на конце которого имеется диск из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик имеет встроенную иглу для инъекций, которая закрыта колпачком из несодержащего латекс полиизопренового каучука, помещенного в полимерный наконечник. Шприц-тюбик со встроенной иглой помещен в защитный корпус, изготовленный из бесцветного пластика, в котором свободно вращается. Над иглой в защитном корпусе находится сжатая пружина, которая, разжимаясь после проведения инъекции, приводит в действие спусковой механизм и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса.

4 шприц-тюбика вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Производитель

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Schuetzenstrasse 87 und 99-101, 88212 Ravensburg, Germany.

Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей. Претензии потребителей направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99.

или через форму обратной связи на сайте:

www.roche.ru

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Актемра®

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Актемра®

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.