Азалептин^® (Azaleptin)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Клозапин является атипичным антипсихотическим ЛС.

Механизм действия

Механизм действия клозапина неизвестен. Однако предполагается, что терапевтическая эффективность клозапина при шизофрении опосредована антагонизмом по отношению к дофаминовым рецепторам 2-го типа (D₂) и серотониновым рецепторам типа 2A (5-HT_2A). Клозапин также действует как антагонист адренергических, холинергических, гистаминовых и других дофаминергических и серотонинергических рецепторов.

Фармакодинамика

Клозапин продемонстрировал связывающую способность/аффинность со следующими рецепторами: гистаминовыми H₁ (Ki=1,1 нМ), адренергическими α_1A (Ki=1,6 нМ), серотониновыми 5-HT₆ (Ki=4 нМ), серотониновыми 5-HT_2A (Ki=5,4 нМ), мускариновыми M₁ (Ki=6,2 нМ), серотониновыми 5-HT₇ (Ki=6,3 нМ), серотониновыми 5-HT_2C (Ki=9,4 нМ), дофаминовыми D₄ (Ki=24 нМ), адренергическими α_2A (Ki=90 нМ), серотониновыми 5-HT₃ (Ki=95 нМ), серотониновыми 5-HT_1A (Ki=120 нМ), дофаминовыми D₂ (Ki=160 нМ), дофаминовыми D₁ (Ki=270 нМ), дофаминовыми D₅ (Ki=454 нМ) и дофаминовыми D₃ (Ki=555 нМ).

Клозапин не вызывает или вызывает незначительное повышение уровня пролактина.

Результаты клинических ЭЭГ-исследований (клинического анализа ЭЭГ) показали, что клозапин повышает дельта- и тета-активность и замедляет частоту доминирующего альфа-ритма. Происходит усиление синхронизации. Также может развиться резкая активность с острыми волнами и спайками. Пациенты сообщали об интенсификации сновидений во время терапии клозапином. Было обнаружено, что продолжительность фазы REM (Rapid Eye Movement) сна (быстрого сна) увеличивается до 85% от общего времени сна. У таких пациентов начало фазы REM сна наступало практически сразу после засыпания.

Фармакокинетика

Всасывание

У человека клозапин в виде таблеток с дозировкой 25 мг и 100 мг обладает одинаковой биодоступностью по сравнению с клозапином в виде раствора. После перорального приема клозапина в дозе 100 мг 2 раза/сут средние показатели C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляли 319 нг/мл (диапазон: от 102 до 771 нг/мл) и достигались в среднем через 2,5 ч (диапазон: от 1 до 6 ч) после введения. После приема клозапина в дозе 100 мг 2 раза/сут средние показатели C_min в равновесном состоянии составляли 122 нг/мл (диапазон: от 41 до 343 нг/мл). Прием пищи не оказывал влияния на системную биодоступность клозапина. Таким образом, клозапин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Клозапин примерно на 97% связывается с белками сыворотки крови. Взаимодействие между клозапином и другими ЛС, обладающими высокой степенью связывания с белками сыворотки крови, до конца не изучено, но может иметь важное значение.

Метаболизм и выведение

Клозапин практически полностью метаболизируется перед выведением из организма, и только следовые количества неизмененного вещества обнаруживаются в моче и кале. Клозапин является субстратом для многих изоферментов системы цитохрома P450, в особенности для CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4. Примерно 50% от принятой дозы выводится с мочой и 30% — с калом. Деметилированные, гидроксилированные и N-оксидные производные клозапина обнаруживаются как в моче, так и в кале. Результаты фармакологических исследований показали, что десметилированный метаболит (норклозапин) обладает лишь ограниченной активностью, а гидроксилированные и N-оксидные производные являются неактивными. Средний показатель T_1/2 клозапина после приема однократной дозы 75 мг составлял 8 ч (диапазон: от 4 до 12 ч) по сравнению со средним показателем T_1/2 в 12 ч (диапазон: от 4 до 66 ч) после достижения равновесного состояния при приеме клозапина в дозе 100 мг 2 раза/сут.

Сравнение однократного и многократного приема клозапина показало, что показатели T_1/2 значимо увеличиваются при многократном приеме по сравнению с таковыми при однократном приеме, что указывает на возможность зависимости фармакокинетических параметров от концентрации. Однако в равновесном состоянии после приема клозапина в дозах 37,5, 75 и 150 мг 2 раза/сут наблюдались приблизительно пропорциональные дозе изменения показателей AUC, C_max и C_min клозапина в плазме крови.

Исследования лекарственного взаимодействия

Флувоксамин. Фармакокинетическое исследование было проведено с участием 16 пациентов с шизофренией, получавших терапию клозапином в условиях его равновесного состояния. После одновременного применения флувоксамина в течение 14 дней средние показатели C_trough клозапина и его метаболитов, N-десметилклозапина и N-оксида клозапина, были повышены приблизительно в 3 раза по сравнению с показателями C_ss на исходном уровне.

Пароксетин, флуоксетин и сертралин. В ходе исследования с участием пациентов с шизофренией (n=14), получавших терапию клозапином, одновременное применение пароксетина привело лишь к незначимым изменениям показателей концентрации клозапина и его метаболитов в условиях его равновесного состояния. Однако в других опубликованных отчетах описывается умеренное повышение (менее чем в 2 раза) показателей концентрации клозапина и его метаболитов при одновременном применении клозапина с пароксетином, флуоксетином и сертралином.

Особые группы пациентов

Почечная или печеночная недостаточность. Специальных фармакокинетических исследований по изучению влияния почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетический профиль клозапина не проводилось. У пациентов со значительными нарушениями функции почек или печени при приеме стандартных доз возможны более высокие концентрации клозапина в плазме крови.

Медленные метаболизаторы по CYP2D6. У некоторой части населения (от 3 до 10%) активность изофермента CYP2D6 снижена (медленные метаболизаторы по CYP2D6). У таких пациентов при приеме клозапина в стандартных дозах могут наблюдаться более высокие, чем ожидается, концентрации клозапина в плазме крови.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Клозапин не продемонстрировал наличия канцерогенного потенциала в ходе долгосрочных исследований на мышах и крысах при дозах, составляющих соответственно до 0,3 и 0,4 от МРДЧ 900 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Мутагенность. Клозапин не продемонстрировал наличия генотоксического потенциала при проведении следующих тестов на мутацию генов и выявление хромосомных аберраций: бактериальный тест Эймса, тест на клетках млекопитающих линии V-79 (клетках китайского хомячка) in vitro, тест на внеплановый синтез ДНК в культуре гепатоцитов крыс in vitro или микроядерный тест на мышах in vivo.

Нарушение фертильности. Клозапин не оказывал влияния на какие-либо параметры фертильности, беременности, массы тела плода или постнатального развития при пероральном введении самцам крыс в течение 70 дней до спаривания и самкам крыс в течение 14 дней до спаривания в дозах, составляющих 0,4 от МРДЧ 900 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Клинические исследования

Терапевтически резистентная шизофрения

Эффективность применения клозапина при терапевтически резистентной шизофрении была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого по действующему веществу (хлорпромазину), исследования с участием пациентов с диагнозом шизофрении в соответствии с критериями DSM-III (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3-rd ed., Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 3-е изд.), у которых в течение предшествующих 5 лет не наблюдалось адекватного ответа на терапию по крайней мере 3 различными антипсихотическими ЛС (из по крайней мере 2 различных химических классов). Исследования антипсихотических ЛС признаются адекватными, если дозы антипсихотических ЛС эквивалентны или превышают дозу хлорпромазина 1000 мг/сут в течение не менее 6 нед, без значимого уменьшения симптомов для каждого ЛС. В течение предшествующих 5 лет должен был отсутствовать период хорошего функционирования. Пациенты должны были на исходном уровне, на основании оценки исследователя, иметь балл ≥45 по Краткой оценочной шкале психического состояния (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS). В оценочной шкале BPRS, состоящей из 18 пунктов, «1» означает отсутствие симптомов, а «7» — тяжелые симптомы; максимальный возможный общий балл по шкале BPRS составляет 126. На исходном уровне средний балл по шкале BPRS составлял 61. Кроме того, пациенты должны были иметь балл ≥4 по крайней мере по двум из следующих четырех индивидуальных пунктов шкалы BPRS: концептуальная дезорганизация, подозрительность, галлюцинаторное поведение и необычное содержание мыслей. Пациенты должны были иметь балл ≥4 по шкале оценки тяжести общего клинического впечатления (Clinical Global Impression Severity Scale, CGI-S) (умеренно выраженное расстройство).

В ходе проспективной вводной фазы исследования все пациенты (N=305) в качестве начального лечения получали терапию галоперидолом (в средней дозе 61 мг/сут) в течение 6 нед. Более 80% пациентов завершили 6-недельный период исследования. Пациенты с неадекватным ответом на терапию галоперидолом (n=268) были рандомизированы в отношении терапии клозапином (N=126) или хлорпромазином (N=142) в двойном слепом режиме лечения. Максимальная суточная доза клозапина составляла 900 мг; средняя суточная доза составляла >600 мг. Максимальная суточная доза хлорпромазина составляла 1800 мг; средняя суточная доза составляла >1200 мг.

Первичной конечной точкой эффективности являлся ответ на терапию, определяемый как снижение балла по шкале BPRS по крайней мере на 20% и либо (1) балл по шкале CGI-S <3 (легкое расстройство), либо (2) балл по шкале BPRS <35, в конце 6-недельного периода лечения. Примерно 88% пациентов из групп терапии клозапином и хлорпромазином завершили 6-недельный период исследования. Через 6 нед ответ на терапию наблюдался у 30% пациентов в группе, принимавшей клозапин, и 4% пациентов в группе, принимавшей хлорпромазин. Разница была статистически значимой (p<0,001). Среднее изменение общего балла по шкале BPRS составляло −16 и −5 в группах терапии клозапином и хлорпромазином соответственно; среднее изменение баллов по 4 ключевым пунктам шкалы BPRS составляло −5 и −2 в группах терапии клозапином и хлорпромазином соответственно; среднее изменение балла по шкале CGI-S составляло −1,2 и −0,4 в группах терапии клозапином и хлорпромазином соответственно. В группе терапии клозапином величина данных изменений была статистически значимо больше по сравнению с таковой в группе терапии хлорпромазином (p<0,001 для каждого анализа).

Рецидивирующее суицидальное поведение при шизофрении или шизоаффективном расстройстве

Эффективность применения клозапина для снижения риска возникновения рецидива суицидального поведения оценивали в рамках Международного исследования по предотвращению самоубийств (International Suicide Prevention Trial, InterSePT™). Это исследование представляло собой проспективное рандомизированное открытое, контролируемое по ДВ, многоцентровое международное исследование в параллельных группах, в ходе которого сравнивали терапию клозапином и оланзапином. В исследовании принимали участие 956 пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством (в соответствии с критериями DSM-IV), которые были признаны подверженными риску рецидивирующего суицидального поведения. Только примерно 1/4 часть (27%) этих пациентов были оценены как резистентные к стандартному лечению антипсихотическими ЛС. Для включения в исследование требовалось, чтобы пациент соответствовал одному из следующих критериев:

- совершил попытку самоубийства в течение 3 лет, предшествовавших обследованию перед началом исследования;

- был госпитализирован для предотвращения попытки самоубийства в течение 3 лет, предшествовавших обследованию перед началом исследования;

- демонстрировал суицидальные мысли от средней до тяжелой степени выраженности при наличии депрессивного компонента в течение 1-й нед до обследования перед началом исследования;

- демонстрировал суицидальные мысли от средней до тяжелой степени выраженности, сопровождающиеся командными галлюцинациями, направленными на причинение себе вреда, в течение 1-й нед до обследования перед началом исследования.

Режимы дозирования для каждой группы лечения определялись отдельными исследователями и подбирались индивидуально для каждого пациента. Дозирование было гибким, диапазон доз составлял 200–900 мг/сут для клозапина и 5–20 мг/сут для оланзапина. Среди 956 пациентов, получавших терапию клозапином или оланзапином в рамках этого исследования, наблюдалось экстенсивное применение сопутствующих психотропных ЛС: у 84% пациентов — антипсихотиков, у 65% — анксиолитиков, у 53% — антидепрессантов и у 28% — стабилизаторов настроения. Среди пациентов в группе терапии оланзапином наблюдалось значимо более частое применение сопутствующих психотропных ЛС.

Основным показателем эффективности являлся период времени до: (1) доказательной попытки суицида, включая завершенное самоубийство; (2) госпитализации в связи с непосредственным риском самоубийства, включая повышенный уровень наблюдения за суицидальным поведением/мыслями уже госпитализированных пациентов; или (3) ухудшения тяжести суицидальности, определяемой как «сильно ухудшилось» или «очень сильно ухудшилось» по сравнению с исходным уровнем по шкале общего клинического проявления тяжести суицидальности (Clinical Global Impression of Severity of Suicidality, CGI-SS), оцениваемой психиатром в слепом режиме. Решение о том, соответствует ли зарегистрированное событие критериям 1 или 2, принимала комиссия по мониторингу суицидов (Suicide Monitoring Board, SMB) — группа экспертов, работающая с ослепленными данными о пациентах.

В общей сложности 980 пациентов были рандомизированы для участия в исследовании, и 956 пациентов получали терапию исследуемыми ЛС. 62% пациентов имели диагноз шизофрения, а остальные (38%) — шизоаффективное расстройство. Только примерно 1/4 часть (27%) пациентов на исходном уровне была определена как «резистентные к лечению». В исследовании принимало участие больше пациентов мужского пола, чем женского (61% всех пациентов были мужского пола). Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составлял 37 лет (диапазон: от 18 до 69 лет). Большинство (71%) пациентов были европеоидами, 15% — негроидами, 1% — монголоидами, а 13% пациентов были классифицированы как «имеющие другое расово-этническое происхождение».

У пациентов, получавших терапию клозапином, наблюдалось статистически значимое увеличение периода времени до рецидива суицидального поведения по сравнению с таковым в группе терапии оланзапином. Данный результат следует трактовать только как свидетельство эффективности терапии клозапином в отношении увеличения периода времени до рецидива суицидального поведения, а не как демонстрацию превосходства эффективности терапии клозапином над терапией оланзапином.

Вероятность наступления (1) доказательной попытки суицида, включая завершенное самоубийство, или (2) госпитализации в связи с непосредственным риском самоубийства, включая повышенный уровень наблюдения за суицидальным поведением/мыслями уже госпитализированных пациентов, была ниже для пациентов, получавших терапию клозапином, по сравнению с таковой для пациентов, получавших терапию оланзапином, на 104-й нед: 24% для клозапина по сравнению с 32% для оланзапина; 95% ДИ для разницы: 2%; 14%.

Терапевтически резистентная шизофрения

Клозапин показан для лечения тяжелобольных пациентов с шизофренией, у которых отсутствует адекватный ответ на стандартную терапию антипсихотическими ЛС. В связи с риском возникновения тяжелой нейтропении и судорог, ассоциированных с применением данного ЛС, клозапин следует применять только у пациентов, у которых отсутствует адекватный ответ на стандартную терапию антипсихотическими ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Эффективность применения клозапина при лечении терапевтически резистентной шизофрении была продемонстрирована в ходе 6-недельного рандомизированного двойного слепого, контролируемого по действующему веществу, исследования, в котором сравнивали применение клозапина и хлорпромазина у пациентов с неудачей терапии другими антипсихотическими ЛС (см. Клинические исследования).

Снижение риска возникновения рецидива суицидального поведения при шизофрении или шизоаффективном расстройстве

Клозапин показан для снижения риска возникновения рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые, как считается на основании анамнеза и недавнего клинического состояния, находятся в группе хронического риска возникновения рецидивов суицидального поведения. Под суицидальным поведением понимают такие действия пациента, посредством которых он/она подвергают себя риску смерти.

Эффективность применения клозапина для снижения риска возникновения рецидива суицидального поведения была продемонстрирована в ходе исследования InterSePT™ в течение 2-летнего периода лечения (см. Клинические исследования).

Клозапин противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на клозапин в анамнезе (например, реакции фотосенсибилизации, васкулит, многоформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона) (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению клозапина у беременных женщин не проводилось.

Исследования репродуктивной функции проводились на крысах и кроликах с применением доз, составляющих соответственно 0,4 и 0,9 от МРДЧ 900 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). В ходе исследований не было получено каких-либо доказательств нарушения фертильности или негативного влияния на плод, вызванного применением клозапина. Поскольку на основании результатов исследований репродуктивной функции на животных не всегда можно предсказать реакцию у человека, клозапин следует применять в период беременности только в случае крайней необходимости.

Рассмотрение клинической значимости. Следует учитывать риск обострения психоза при прекращении или изменении режима терапии антипсихотическими ЛС во время беременности и в послеродовый период. Для пациенток, получающих терапию антипсихотическими ЛС, следует рассмотреть возможность проведения раннего скрининга гестационного сахарного диабета (см. «Меры предосторожности»). Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических ЛС в течение III триместра беременности, после рождения подвержены риску развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов. Следует наблюдать новорожденных на предмет возникновения симптомов тревожного возбуждения, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и трудностей с кормлением. Степень тяжести осложнений может варьировать от самокупирующихся симптомов до таких состояний у некоторых новорожденных, которые требуют помещения в отделение интенсивной терапии и длительной госпитализации.

Данные, полученные на животных. В ходе исследований эмбриофетального развития при пероральном введении клозапина беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, составляющих соответственно 0,4 и 0,9 от МРДЧ 900 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), какого-либо влияния на параметры самки, размер помета или параметры плода не наблюдалось.

В ходе исследований пери-/постнатального развития беременным самкам крыс вводили клозапин в течение последней трети беременности и до 21-го дня послеродового периода. Наблюдения проводились за потомством с момента рождения и в течение постнатального периода; потомству позволили достичь половой зрелости и спариться. Применение клозапина вызывало снижение массы тела у самок, но не оказывало влияния на размер помета или массу тела потомства поколения F1 и F2 при дозах, составляющих 0,4 от МРДЧ 900 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Период лактации

Клозапин присутствует в женском грудном молоке. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вызванных воздействием клозапина, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии клозапином, с учетом важности данной терапии для матери.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- тяжелая нейтропения;

- ортостатическая гипотензия, брадикардия и обмороки;

- падения;

- судороги;

- миокардит, кардиомиопатия и недостаточность митрального клапана;

- повышенная смертность среди пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции;

- снижение моторики ЖКТ с тяжелыми осложнениями;

- эозинофилия;

- удлинение интервала QT;

- нарушения обмена веществ (гипергликемия и сахарный диабет, дислипидемия и прирост массы тела);

- злокачественный нейролептический синдром;

- гепатотоксичность;

- повышенная температура тела;

- легочная эмболия;

- антихолинергическая токсичность;

- нарушение когнитивных и двигательных функций;

- поздняя дискинезия;

- цереброваскулярные побочные эффекты;

- рецидив психоза и холинергического рикошета после резкого прекращения терапии клозапином.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе клинических исследований клозапина наиболее часто (у ≥5% пациентов) наблюдались следующие побочные эффекты.

Со стороны ЦНС: седативный эффект, головокружение/вертиго, головная боль и тремор.

Со стороны ССС: тахикардия, артериальная гипотензия, обмороки.

Со стороны вегетативной нервной системы: повышенное слюноотделение, потливость, сухость слизистой оболочки полости рта и нарушения зрения.

Со стороны ЖКТ: запор и тошнота.

Лабораторные и инструментальные данные: повышенная температура тела.

В таблице 1 приведены обобщенные данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам, наблюдавшимся у ≥5% пациентов, получавших терапию клозапином (по сравнению с пациентами, получавшими терапию хлорпромазином) в рамках опорного 6-недельного контролируемого исследования применения клозапина при терапевтически резистентной шизофрении.

Таблица 1

Часто возникавшие побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов, получавших терапию клозапином в рамках 6-недельного рандомизированного, контролируемого по хлорпромазину, исследования применения клозапина при терапевтически резистентной шизофрении

В таблице 2 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов, получавших терапию клозапином, с частотой 2% или выше в ходе всех исследований применения клозапина (за исключением 2-летнего исследования InterSePT™). Эти показатели не были скорректированы с учетом продолжительности воздействия.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥2% пациентов, получавших терапию клозапином (N=842) в ходе всех исследований применения клозапина (за исключением 2-летнего исследования InterSePT™)

¹Показатель получен на основании данных популяции численностью около 1700 человек, подвергавшихся воздействию клозапина в ходе дорегистрационной клинической оценки.

В таблице 3 приведены обобщенные данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам (>10% пациентов в группе терапии клозапином или оланзапином), наблюдавшимся в ходе исследования InterSePT™. Это исследование представляло собой адекватное, хорошо контролируемое исследование продолжительностью 2 года, в ходе которого оценивали эффективность применения клозапина по сравнению с оланзапином для снижения риска суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Показатели не были скорректированы с учетом продолжительности терапии.

Таблица 3

Частота возникновения побочных эффектов у пациентов, получавших терапию клозапином или оланзапином в рамках исследования InterSePT™ (у ≥10% пациентов в группе терапии клозапином или оланзапином)

Дистония

Класс-специфический эффект. Симптомы дистонии, длительного аномального сокращения групп мышц, могут возникнуть у предрасположенных пациентов в первые несколько дней терапии. К симптомам дистонии относятся: спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до сдавливания горла; затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или протрузия языка. Хотя данные симптомы могут возникать при применении низких доз, они наблюдаются более часто и с более высокой степенью тяжести при применении сильнодействующих и в высоких дозах антипсихотических ЛС первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и более молодых возрастных групп.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения клозапина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием клозапина.

Со стороны ЦНС: делирий, отклонения от нормы на ЭЭГ, миоклонус, парестезия, возможная катаплексия, эпилептический статус, обсессивно-компульсивные симптомы, синдром беспокойных ног и побочные эффекты холинергического рикошета после прекращения терапии.

Со стороны ССС: фибрилляция предсердий или желудочков, желудочковая тахикардия, ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes); недостаточность митрального клапана, ассоциированная с кардиомиопатией, вызванной применением клозапина; инфаркт миокарда, остановка сердца, миокардит, периорбитальный отек.

Со стороны эндокринной системы: псевдофеохромоцитома.

Со стороны ЖКТ: острый панкреатит, дисфагия, отечность слюнных желез, колит, мегаколон, ишемия или инфаркт кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит, желтуха, гепатотоксичность, стеатоз печени, некроз печени, фиброз печени, цирроз печени, поражение печени (гепатическое, холестатическое и смешанное), печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: острый интерстициальный нефрит, ночной энурез, приапизм, почечная недостаточность, ретроградная эякуляция.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности: фоточувствительность, васкулит, многоформная эритема, нарушение пигментации кожи и синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миастенический синдром, рабдомиолиз и СКВ.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аспирация, плевральный выпот, пневмония, инфекции нижних дыхательных путей, временная остановка дыхания во время сна (апноэ во время сна).

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения легкой, средней или тяжелой степени тяжести, агранулоцитоз, гранулоцитопения, снижение количества лейкоцитов, ТГВ, повышение уровня Hb/гематокрита, повышение СОЭ, сепсис, тромбоцитоз и тромбоцитопения.

Со стороны органа зрения: узкоугольная глаукома.

Прочие: повышение активности КФК, гиперурикемия, гипонатриемия, полисерозит и снижение массы тела.

Возможное влияние других ЛС на клозапин

Клозапин является субстратом для многих изоферментов системы цитохрома P450, в основном для изоферментов CYP1A2, CYP3A4 и CYP2D6. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с ЛС, являющимися индукторами или ингибиторами этих ферментов.

Ингибиторы изофермента CYP1A2. Одновременное применение клозапина и ингибиторов изофермента CYP1A2 может приводить к повышению концентрации клозапина в плазме крови и в результате этого — возникновению побочных эффектов. При одновременном применении клозапина с сильными ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином) дозу клозапина следует снизить до 1/3 от первоначальной дозы. После прекращения одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 дозу клозапина следует повысить до исходной (см. «Фармакология»).

К умеренным или слабым ингибиторам изофермента CYP1A2 относятся пероральные контрацептивы и кофеин. При одновременном применении клозапина с этими ингибиторами пациентов следует тщательно наблюдать. В случае необходимости, дозу клозапина следует снизить.

Ингибиторы изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Одновременное применение клозапина с ингибиторами изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 (например, циметидином, эсциталопрамом, эритромицином, пароксетином, бупропионом, флуоксетином, хинидином, дулоксетином, тербинафином или сертралином) может приводить к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению побочных эффектов (см. «Фармакология»). При применении таких ингибиторов следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Следует рассмотреть возможность снижения дозы клозапина.

Индукторы изоферментов CYP1A2 и CYP3A4. Одновременное применение ЛС, индуцирующих изоферменты CYP1A2 или CYP3A4, может привести к снижению концентрации клозапина в плазме крови и в результате этого — снижению эффективности клозапина. Табачный дым является умеренным индуктором изофермента CYP1A2. К сильным индукторам изофермента CYP3A4 относятся карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный и рифампин. При одновременном применении с индукторами этих ферментов может потребоваться повышение дозы клозапина. Однако одновременное применение клозапина с сильными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы клозапина при отмене одновременно применяемых индукторов ферментов, поскольку прекращение приема индукторов может привести к увеличению показателей концентрации клозапина в плазме крови и повышению риска развития побочных эффектов.

Антихолинергические ЛС. Одновременное применение клозапина с другими ЛС, обладающими антихолинергической активностью (например, бензтропина, циклобензаприна, дифенгидрамина), может привести к повышению риск развития антихолинергической токсичности и тяжелых побочных эффектов со стороны ЖКТ, связанных с гипомоторикой. Одновременного применения клозапина с антихолинергическими ЛС по возможности следует избегать (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, вызывающие удлинение интервала QT. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с ЛС, которые вызывают удлинение интервала QT или ингибируют метаболизм клозапина. К ЛС, вызывающим удлинение интервала QT, относятся: специфические антипсихотики (например, зипрасидон, илоперидон, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, дроперидол и пимозид), специфические антибиотики (например, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин), антиаритмики класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или антиаритмики класса III (например, амиодарон, соталол) и другие ЛС (например, пентамидин, левометадила ацетат, метадон, галофантрин, мефлохин, доласетрона мезилат, пробукол или такролимус) (см. «Меры предосторожности»).

Возможное влияние клозапина на другие ЛС

Одновременное применение клозапина с другими ЛС, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6, может привести к повышению концентрации этих субстратов изофермента CYP2D6 в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клозапина с другими ЛС, метаболизируемыми изоферментом CYP2D6. Может потребоваться применение таких ЛС в более низких дозах по сравнению с рекомендуемыми. К таким ЛС относятся специфические антидепрессанты, фенотиазины, карбамазепин и антиаритмики класса IC (например, пропафенон, флекаинид и энкаинид).

Симптомы: наиболее часто сообщалось о таких признаках и симптомах, связанных с передозировкой клозапина, как седативный эффект, делирий, кома, тахикардия, артериальная гипотензия, угнетение или остановка дыхания, повышенное слюноотделение. Имеются сообщения о случаях возникновения аспирационной пневмонии, сердечных аритмий и судорог. Сообщалось о летальных исходах при передозировке клозапина, как правило, при приеме в дозах свыше 2500 мг. Имеются также сообщения о выздоровлении пациентов после передозировки дозой, значительно превышающей 4 г.

Лечение: специфического антидота при передозировке клозапина не существует. Следует восстановить и поддерживать проходимость дыхательных путей; обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию; контролировать состояние сердца и показатели жизненно важных функций; проводить общие симптоматические и поддерживающие меры. Следует рассмотреть возможность вовлечения многих других ЛС.

Перорально.

Режим дозирования

Начальная доза клозапина составляет 12,5 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут. При хорошей переносимости общая суточная доза может быть увеличена с шагом от 25 до 50 мг/сут для достижения целевой дозы от 300 до 450 мг/сут (прием в разделенной дозе) к концу 2-й нед терапии. В дальнейшем дозу можно увеличивать 1 раз/нед или 2 раза/нед с шагом до 100 мг. Максимальная доза составляет 900 мг/сут. Применение в такой низкой начальной дозе, использование схемы постепенного повышения дозы и прием в разделенной дозе необходимы для минимизации риска возникновения ортостатической гипотензии, брадикардии и обмороков (см. «Меры предосторожности»).

Клозапин можно принимать независимо от приема пищи (см. Фармакокинетика).

Поддерживающая терапия

Как правило, пациентам, ответившим на терапию клозапином, следует продолжать поддерживающее лечение с применением эффективной дозы после окончания острого эпизода.

Тяжелая нейтропения

Общие сведения. Применение клозапина может вызывать нейтропению (низкое абсолютное количество нейтрофилов), определяемую как снижение количества нейтрофилов в крови ниже показателей диапазона нормальных значений до начала лечения. Показатель абсолютного количества нейтрофилов (АКН) обычно является компонентом общего клинического анализа крови с лейкоцитарной формулой; данный показатель в большей степени имеет отношение к лекарственноиндуцированной нейтропении, чем показатель количества лейкоцитов. АКН также можно рассчитать по следующей формуле: АКН равняется общему количеству лейкоцитов, умноженному на общий % нейтрофилов, полученный в результате подсчета форменных элементов крови (% сегментоядерных нейтрофилов плюс % палочкоядерных нейтрофилов). Другие гранулоциты (базофилы и эозинофилы) вносят минимальный вклад в нейтропению, и их показатели не являются необходимыми (см. «Побочные действия»). Нейтропения может быть легкой, средней или тяжелой степени (см. таблицы 4 и 5). Для улучшения и стандартизации понимания термин «тяжелая нейтропения» заменяет предыдущие термины «тяжелая лейкопения», «тяжелая гранулоцитопения» или «агранулоцитоз».

Нейтропения тяжелой степени, АКН <500/мкл, возникает у небольшого процента пациентов, получающих терапию клозапином, и ассоциирована с повышением риска развития серьезных и потенциально фатальных инфекций. Риск возникновения нейтропении наиболее высок в течение первых 18 нед терапии, а затем снижается. Механизм, посредством которого клозапин вызывает нейтропению, неизвестен и не является дозозависимым.

Ниже приведены два отдельных алгоритма лечения пациентов: первый — для пациентов из общей популяции, второй — для пациентов с выявленной на исходном уровне нейтропенией.

Лечение клозапином и мониторинг пациентов из общей популяции (см. таблицу 4). Перед началом терапии клозапином следует провести общий клинический анализ крови, включая показатель АКН, чтобы убедиться в наличии нормального количества нейтрофилов (≥1500/мкл) на исходном уровне и для возможности проведения последующего сравнения. Пациенты из общей популяции, у которых показатель АКН составляет ≥1500/мкл, считаются находящимися в пределах нормы (см. таблицу 4) и могут начать лечение. В течение первых 6 мес терапии у всех пациентов необходимо 1 раз/нед контролировать показатель АКН. Если данный показатель остается ≥1500/мкл в течение первых 6 мес терапии, частота проведения мониторинга может быть снижена до 1 раза/2 нед в течение следующих 6 мес терапии. Если в течение вторых 6 мес непрерывной терапии показатель АКН по-прежнему составляет ≥1500/мкл, частота проведения мониторинга данного показателя в дальнейшем может быть снижена до 1 раза/4 нед.

Таблица 4

Рекомендации по лечению клозапином пациентов из общей популяции на основании результатов мониторинга показателя АКН

* Все первоначальные сообщения о показателе абсолютного количества нейтрофилов <1500/мкл следует подтвердить повторным измерением показателя в течение 24 ч.

** Если клинически целесообразно.

Лечение клозапином и мониторинг пациентов с доброкачественной этнической нейтропенией (ДЭН) (см. таблицу 5). ДЭН является состоянием, наблюдаемым в некоторых этнических группах населения, у которых средние показатели АКН ниже диапазона «стандартных» лабораторных значений для нейтрофилов. Чаще всего ДЭН наблюдается у пациентов негроидной расы (приблизительная распространенность составляет 25–50%), представителей некоторых этнических групп Ближнего Востока и других этнических групп неевропеоидного происхождения с более темной кожей. ДЭН чаще встречается у пациентов мужского пола. У пациентов с ДЭН нормальное количество гемопоэтических стволовых клеток и процесс созревания миелоидов, они здоровы и не страдают от рецидивирующих или тяжелых инфекций. Такие пациенты не подвержены повышенному риску развития нейтропении, вызванной применением клозапина. Может потребоваться проведение дополнительного обследования, чтобы определить, является ли нейтропения на исходном уровне следствием ДЭН. При необходимости следует получить консультацию врача-гематолога до начала или во время терапии клозапином.

Пациентам с ДЭН требуется другой алгоритм определения показателя абсолютного количества нейтрофилов при лечении клозапином по причине более низкого показателя на исходном уровне. В таблице 5 приведены рекомендации по лечению клозапином и мониторингу показателя АКН у пациентов с ДЭН.

Таблица 5

Пациенты с ДЭН; рекомендации по лечению клозапином на основании результатов мониторинга показателя АКН

*Все первоначальные сообщения о показателе АКН <1500/мкл следует подтвердить повторным измерением показателя в течение 24 ч.

**Если клинически целесообразно.

Общие рекомендации по лечению всех пациентов с повышенной температурой тела или нейтропенией

Повышенная температура тела: в качестве меры предосторожности следует временно прекратить терапию клозапином у любого пациента, у которого наблюдается повышенная температура тела, определяемая как температура 38,5°C или выше, и определить показатель АКН. Повышенная температура тела часто является первым признаком инфекции при нейтропении.

Показатель АКН <1000/мкл: если у любого пациента с показателем АКН <1000/мкл наблюдается повышенная температура тела, следует провести соответствующее обследование и начать лечение инфекции (см. таблицы 4 или 5 для назначения лечения).

Рассмотреть возможность получения консультации врача-гематолога.

См. Злокачественный нейролептический синдром и Повышенная температура тела.

Возобновление терапии клозапином у пациентов после тяжелой нейтропении (показатель АКН <500/мкл). Для некоторых пациентов, у которых наблюдается тяжелая нейтропения, связанная с применением клозапина, риск развития серьезного психического заболевания в результате прекращения терапии клозапином может быть выше по сравнению с таковым при возобновлении терапии клозапином (например, для пациентов с шизофренией тяжелой степени, для которых отсутствуют другие варианты лечения, кроме терапии клозапином). При принятии решения о повторном применении клозапина может быть полезна консультация у врача-гематолога. В целом, однако, не следует назначать повторную терапию клозапином или ЛС, содержащими клозапин, пациентам, у которых развивается нейтропения тяжелой степени.

Если пациенту необходимо возобновление терапии клозапином, лечащему врачу следует учитывать контрольные значения показателей АКН, приведенные в таблицах 4 и 5, а также медицинский и психиатрический анамнез пациента; обсудить с пациентом и лицом, осуществляющим уход за пациентом, преимущества и риски повторного назначения клозапина, а также тяжесть и симптомы эпизода нейтропении.

Применение клозапина с другими ЛС, ассоциированными с возникновением нейтропении. Неизвестно, увеличивает ли одновременное применение других ЛС, которые, как известно, вызывают нейтропению, риск или степень тяжести нейтропении, вызванной применением клозапина. Веские научные обоснования избегать применения клозапина у пациентов, одновременно принимающих такие ЛС, отсутствуют. При одновременном применении клозапина с ЛС, которые, как известно, вызывают нейтропению (например, некоторые химиотерапевтические ЛС), необходимо более тщательное наблюдение пациентов по сравнению с рекомендациями по лечению, приведенными в таблицах 4 и 5. У пациентов, одновременно получающих химиотерапию, следует получить консультацию лечащего врача-онколога.

Ортостатическая гипотензия, брадикардия и обмороки

Артериальная гипотензия, брадикардия, обмороки и остановка сердца наблюдались при применении клозапина. Риск является наиболее высоким в начальный период титрования дозы, особенно при быстром повышении дозы. Такие побочные эффекты могут возникнуть уже при приеме первой дозы, при дозах, составляющих 12,5 мг клозапина. Эти побочные эффекты могут привести к летальному исходу. Синдром обусловлен нервно-рефлекторной брадикардией (Neurally Mediated Reflex Bradycardia, NMRB).

Терапию следует начинать с применения клозапина в максимально низкой дозе 12,5 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут. При хорошей переносимости общая суточная доза может быть увеличена с шагом от 25 до 50 мг/сут для достижения целевой дозы от 300 до 450 мг/сут (прием в разделенной дозе) к концу 2-й нед терапии. В дальнейшем дозу можно увеличивать 1 раз/нед или 2 раза/нед с шагом до 100 мг. Максимальная доза составляет 900 мг/сут. Для минимизации риска возникновения серьезных побочных эффектов со стороны ССС титрацию дозы следует проводить с осторожностью и использовать схему разделенного приема дозы. В случае возникновения артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность снижения дозы клозапина. У пациентов, которые не принимали клозапин в течение даже короткого периода времени (т.е. в течение 2 дней или более после приема последней дозы), возобновление приема клозапина следует начинать с дозы 12,5 мг 1 раз/сут или 2 раза/сут.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (с анамнезом инфаркта миокарда или ишемии, сердечной недостаточности или нарушения проводимости), нарушениями мозгового кровообращения и состояниями, предрасполагающими к возникновению артериальной гипотензии (например, одновременное применение антигипертензивных ЛС, обезвоживание и гиповолемия), клозапин следует применять с осторожностью.

Падения

Применение клозапина может вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или получающих терапию ЛС, которые могут усугубить данные побочные эффекты, необходимо провести оценку риска падений в начале терапии клозапином, а у пациентов, находящихся на длительной терапии антипсихотическим ЛС, такую оценку следует проводить периодически.

Судороги

По оценкам, общая частота возникновения судорог, ассоциированных с применением клозапина, составляет приблизительно 5% в течение 1 года, на основании данных по случаям возникновения одного или нескольких эпизодов судорог у 61 из 1743 пациентов, получавших терапию клозапином в ходе периода дорегистрационных клинических исследований (т.е. с приблизительной частотой 3,5%). Риск возникновения судорог является дозозависимым. Терапию следует начинать с низкой дозы (12,5 мг) с медленным титрованием дозы и использованием схемы разделенного приема дозы.

У пациентов с анамнезом судорог или других предрасполагающих факторов риска возникновения судорог (например, травма головы или другие патологии ЦНС; терапия ЛС, снижающими порог судорожной готовности, или злоупотребление алкоголем) клозапин следует применять с осторожностью. В связи со значительным риском возникновения судорог, ассоциированных с применением клозапина, следует предостеречь пациентов от участия в каких-либо видах деятельности, при которых внезапная потеря сознания может привести к серьезному риску для них самих или окружающих (например, управление транспортными средствами, работа со сложными механизмами, плавание, скалолазание).

Миокардит, кардиомиопатия и недостаточность митрального клапана

При применении клозапина наблюдались миокардит и кардиомиопатия. Возникновение таких побочных эффектов может привести к летальному исходу. При подозрении на миокардит или кардиомиопатию терапию клозапином следует прекратить и провести кардиологическое обследование. Как правило, пациентам, у которых в анамнезе имеются миокардит или кардиомиопатия, ассоциированные с применением клозапина, не следует назначать повторную терапию клозапином. Однако в случае, если ожидаемая польза от терапии клозапином превышает потенциальный риск рецидива миокардита или кардиомиопатии, лечащий врач после консультации с врачом-кардиологом, полного кардиологического обследования и при тщательном наблюдении пациента может рассмотреть возможность повторного применения клозапина.

Возможность возникновения миокардита или кардиомиопатии следует рассмотреть у пациентов, получающих терапию клозапином, у которых наблюдаются боль в области грудной клетки, одышка, персистирующая тахикардия в покое, ощущение сердцебиения, повышенная температура тела, гриппоподобные симптомы, артериальная гипотензия, другие признаки или симптомы сердечной недостаточности или отклонения на ЭКГ (низкий вольтаж, отклонения в сегменте ST-T, аритмии, отклонение электрической оси сердца вправо и слабый подъем зубца R). Миокардит наиболее часто проявляется в течение первых 2 мес терапии клозапином. Симптомы кардиомиопатии, как правило, проявляются позже, чем клозапинассоциированного миокардита, обычно после 8 нед терапии. Однако миокардит и кардиомиопатия могут возникнуть в любой момент во время терапии клозапином. Обычно такие неспецифические гриппоподобные симптомы, как чувство общего недомогания, миалгия, плевритическая боль в грудной клетке и субфебрильная температура тела, предшествуют более явным признакам сердечной недостаточности. Результаты типичных лабораторных исследованию включают повышенные показатели тропонина I или T, повышенную активность креатининкиназы-MB, периферическую эозинофилию и повышенные показатели C-реактивного белка. Рентгенограмма грудной клетки может показать увеличение тени сердца, а визуализация сердца (эхокардиография, радионуклидные исследования или катетеризация сердца) может выявить признаки дисфункции левого желудочка. У пациентов с диагностированной во время терапии клозапином кардиомиопатией сообщалось о недостаточности митрального клапана. В этих случаях при проведении двухмерной эхокардиографии наблюдалась легкая или умеренная регургитация митрального клапана. У пациентов с подозрением на кардиомиопатию следует рассмотреть возможность проведения двухмерного Допплер-эхокардиографического обследования для выявления недостаточности митрального клапана.

Повышенная смертность среди пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получающие терапию антипсихотическими ЛС, подвержены повышенному риску наступления смерти. Анализ результатов 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), проводимых в основном среди пациентов, получающих терапию атипичными антипсихотическими ЛС, показал, что риск наступления смерти у пациентов, получавших такую терапию, в 1,6–1,7 раза превышал риск наступления смерти у пациентов, получавших плацебо. В ходе типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, получавших ЛС, составлял примерно 4,5% по сравнению с показателем в 2,6% в группе плацебо. Хотя причины наступления смерти были разными, большинство случаев наступления смерти, по-видимому, носили сердечно-сосудистый (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционный (например, пневмония) характер. Результаты наблюдательных исследований позволяют предположить, что, также как и в случае применения атипичных антипсихотических ЛС, применение типичных антипсихотических ЛС может повышать уровень смертности в данной популяции пациентов. Неясно, в какой степени выявленное в ходе наблюдательных исследований повышение уровня смертности может быть отнесено к применению антипсихотического ЛС, а не к некоторым особенностям пациентов. Применение клозапина не одобрено для лечения пациентов с психозами на фоне деменции.

Снижение моторики ЖКТ с тяжелыми осложнениями

При применении клозапина возникали тяжелые побочные эффекты со стороны ЖКТ, в основном по причине его сильного антихолинергического действия и обусловленной им гипомоторики ЖКТ. В ходе пострегистрационного периода применения клозапина сообщения о подобных эффектах варьировали от запоров до паралитического илеуса. Увеличение частоты возникновения запоров и несвоевременная диагностика и лечение повышали риск развития тяжелых осложнений гипомоторики ЖКТ, что приводило к кишечной непроходимости, копростазу, мегаколону и ишемии или инфаркту кишечника (см. «Побочные действия»). Возникновение таких побочных эффектов приводило к госпитализации, хирургическому вмешательству и летальному исходу. Риск возникновения серьезных побочных эффектов еще больше повышается при применении антихолинергических ЛС (и других ЛС, снижающих перистальтику ЖКТ), поэтому, если это возможно, их одновременного применения следует избегать.

Перед началом терапии клозапином следует провести обследование пациента на наличие запоров и при необходимости провести лечение. У пациентов, получающих терапию клозапином, субъективные симптомы запора могут неточно отражать степень тяжести гипомоторики ЖКТ. Поэтому необходимо часто проводить переоценку функции кишечника, уделяя особое внимание любым изменениям частоты или характера акта дефекации, а также признакам и симптомам осложнений гипомоторики (например, тошнота, рвота, вздутие живота, абдоминальная боль). В случае выявления запоров или гипомоторики ЖКТ следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и при необходимости оперативно назначать терапию соответствующими слабительными ЛС, чтобы предотвратить развитие тяжелых осложнений. У пациентов с высоким риском следует рассмотреть возможность профилактического применения слабительных ЛС.

Эозинофилия

Эозинофилия, определяемая как количество эозинофилов в крови >700/мкл, наблюдалась при применении клозапина. В ходе клинических исследований эозинофилия развивалась приблизительно у 1% пациентов. Эозинофилия, связанная с применением клозапина, обычно возникает в течение 1-го мес терапии. У некоторых пациентов она ассоциировалась с миокардитом, панкреатитом, гепатитом, колитом и нефритом. Такое поражение органов может соответствовать лекарственноиндуцированной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), также известной как синдром лекарственнондуцированной гиперчувствительности. Если во время терапии клозапином развивается эозинофилия, следует незамедлительно оценить наличие признаков и симптомов системных реакций, таких как кожная сыпь или другие аллергические проявления, миокардит или другие органоспецифические заболевания, ассоциированные с эозинофилией. При подозрении на системное заболевание, связанное с применением клозапина, терапию клозапином следует незамедлительно прекратить.

В случае если выявленная причина возникновения эозинофилии не связана с применением клозапина (например, астма, аллергия, системные коллагеновые поражения сосудов, паразитарные инфекции и специфические новообразования), следует начать лечение основной причины и продолжить терапию клозапином.

Эозинофилия, связанная с применением клозапина, также может возникать и при отсутствии поражения органов и разрешиться без вмешательства. Имеются сообщения об успешном возобновлении применения клозапина после прекращения терапии клозапином без рецидива эозинофилии. При отсутствии поражения органов терапию клозапином следует продолжать под тщательным наблюдением. Если общее количество эозинофилов продолжает увеличиваться в течение нескольких недель при отсутствии системного заболевания, решение о временном прекращении терапии клозапином и возобновлении приема после снижения количества эозинофилов должно основываться на общей клинической оценке состояния пациента, результатах консультации с врачом-терапевтом или врачом-гематологом.

Удлинение интервала QT

При применении клозапина наблюдались удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes) и другие жизнеугрожающие желудочковые аритмии, остановка сердца и внезапная смерть. При назначении терапии клозапином следует учитывать наличие дополнительных факторов риска удлинения интервала QT и возникновения серьезных сердечно-сосудистых осложнений. К факторам риска относятся следующие состояния: удлинение интервала QT в анамнезе, синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или внезапной сердечной смерти, выраженная аритмия сердца, недавно перенесенный инфаркт миокарда, некомпенсированная сердечная недостаточность; терапия другими ЛС, вызывающими удлинение интервала QT; терапия ЛС, ингибирующими метаболизм клозапина, а также нарушения баланса электролитов.

Перед началом терапии клозапином следует провести тщательное физикальное обследование пациента, собрать анамнез заболевания и историю приема сопутствующих ЛС. Следует рассмотреть возможность проведения на исходном уровне ЭКГ и биохимического анализа сыворотки крови; скорректировать нарушения баланса электролитов. Терапию клозапином следует прекратить, если интервал QTc превышает 500 мс. В случае если у пациента наблюдаются симптомы, соответствующие полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» или другим аритмиям (например, обморок, предобморочное состояние, головокружение или ощущение сердцебиения), следует провести кардиологическое обследование и прекратить терапию клозапином.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ЛС, которые вызывают удлинение интервал QT или ингибируют метаболизм клозапина. К ЛС, вызывающим удлинение интервала QT, относятся специфические антипсихотики (например, зипрасидон, илоперидон, хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, дроперидол, пимозид), специфические антибиотики (например, эритромицин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин), антиаритмические ЛС IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или антиаритмические ЛС III класса (например, амиодарон, соталол), а также другие ЛС (например, пентамидин, левометадила ацетат, метадон, галофантрин, мефлохин, доласетрон мезилат, пробукол или такролимус). Клозапин преимущественно метаболизируется при участии изоферментов CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами этих ферментов может привести к повышению концентрации клозапина в плазме крови (см. «Фармакология»).

Гипокалиемия и гипомагниемия повышают риск удлинения интервала QT. Гипокалиемия может быть следствием терапии диуретиками, диареи и других причин. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском значимого нарушения баланса электролитов, особенно гипокалиемии. До начала терапии следует получить показатели уровня калия и магния в сыворотке крови и периодически контролировать содержание электролитов. Нарушения баланса электролитов следует скорректировать до начала терапии клозапином.

Нарушения обмена веществ

Применение атипичных антипсихотических ЛС, включая клозапин, ассоциируется с нарушениями обмена веществ, которые могут повышать риск возникновения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. Такие нарушения обмена веществ включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя применение атипичных антипсихотических ЛС может вызывать некоторые нарушения обмена веществ, каждое ЛС этого класса имеет свой собственный профиль риска.

Гипергликемия и сахарный диабет. У пациентов, получающих терапию атипичными антипсихотическими ЛС, включая клозапин, наблюдалась гипергликемия, в некоторых случаях крайне тяжелой степени и ассоциированная с кетоацидозом или гиперосмолярной комой или наступлением смерти. Оценка взаимосвязи между применением атипичных антипсихотиков и отклонениями от нормы уровня глюкозы осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и ростом заболеваемости сахарным диабетом в общей популяции. Учитывая эти факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотиков и побочными эффектами, связанными с гипергликемией, до конца не изучена (не до конца понятна). Однако результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске возникновения потенциально связанных с проводимым лечением побочных эффектов, вязанных с гипергликемией, у пациентов, получающих терапию атипичными антипсихотиками. Однозначные оценки риска развития побочных эффектов, связанных с гипергликемией, у пациентов, получающих лечение атипичными антипсихотиками, отсутствуют.

Пациентов с установленным диагнозом «сахарный диабет», которые начали получать терапию клозапином, следует регулярно наблюдать на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы. Пациентам с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез сахарного диабета), которые начали получать терапию атипичными антипсихотиками, тест на определение уровня глюкозы крови натощак следует проходить в начале терапии и периодически во время терапии. Любого пациента, получающего терапию атипичными антипсихотиками, следует наблюдать на предмет развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых во время терапии атипичными антипсихотиками развиваются симптомы гипергликемии, следует пройти тест на определение уровня глюкозы крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешалась после отмены терапии атипичным антипсихотиком; однако некоторым пациентам требовалось продолжение противодиабетической терапии, несмотря на отмену терапии «подозреваемым» ЛС.

Согласно результатам объединенного анализа данных 8 исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией, средние изменения концентрации глюкозы натощак в группах терапии клозапином и хлорпромазином составляли +11  и +4 мг/дл соответственно. У большего процента пациентов в группе терапии клозапином наблюдалось категориальное повышение концентрации глюкозы натощак по сравнению с таковым в группе терапии хлорпромазином (см. таблицу 6). Дозы клозапина составляли от 100 до 900 мг/сут (средняя модальная доза составляла 512 мг/сут). Максимальная доза хлорпромазина составляла 1800 мг/сут (средняя модальная доза составляла 1029 мг/сут). Медиана продолжительности экспозиции составляла 42 дня для клозапина и хлорпромазина.

Таблица 6

Категориальные изменения уровня глюкозы крови натощак, наблюдавшиеся в ходе исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией

Дислипидемия. У пациентов, получавших терапию атипичными антипсихотиками, включая клозапин, наблюдались нежелательные изменения липидного обмена. У пациентов, получающих терапию клозапином, рекомендуется проведение клинического мониторинга, включающего оценку липидного обмена на исходном уровне и последующий периодический контроль уровня липидов.

Согласно результатам объединенного анализа данных 10 исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с шизофренией, применение клозапина ассоциировалось с повышением уровня общего Хс в сыворотке крови. Данные по уровню Хс-ЛПНП и ЛПВП не собирались. Среднее повышение уровня общего Хс составляло 13 мг/дл в группе терапии клозапином и 15 мг/дл в группе терапии хлорпромазином. Согласно результатам объединенного анализа данных 2 исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с шизофренией, применение клозапина ассоциировалось с повышением уровня триглицеридов сыворотки крови натощак. Среднее повышение уровня триглицеридов натощак составляло 71 мг/дл (54%) в группе терапии клозапином и 39 мг/дл (35%) в группе терапии хлорпромазином (см. таблицу 7). Кроме того, применение клозапина ассоциировалось с категориальным повышением уровня общего Хс и триглицеридов в сыворотке крови (см. таблицу 8). Процент пациентов с категориальным повышением уровня общего Хс или триглицеридов натощак увеличивался с увеличением продолжительности воздействия. Медиана продолжительности воздействия клозапина и хлорпромазина составляла 45 и 38 дней соответственно. Диапазон доз клозапина составлял от 100 до 900 мг/сут; максимальная доза хлорпромазина составляла 1800 мг/сут.

Таблица 7

Среднее изменение концентрации общего Хс и триглицеридов, наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией

Таблица 8

Категориальные изменения концентрации липидов, наблюдавшиеся в ходе исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией

Прирост массы тела. При применении антипсихотиков, включая клозапин, наблюдается увеличение массы тела. Во время терапии клозапином следует контролировать массу тела. В таблице 9 приведены обобщенные объединенные данные 11 исследований по применению клозапина и ЛС сравнения, по приросту массы тела в зависимости от продолжительности экспозиции. Медиана продолжительности экспозиции составляла 609, 728 и 42 дня в группе терапии клозапином, оланзапином и хлорпромазином соответственно.

Таблица 9

Среднее изменение массы тела (кг) в зависимости от продолжительности экспозиции, наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов с шизофренией

В таблице 10 приведены обобщенные объединенные данные 11 исследований, проведенных с участием взрослых пациентов с шизофренией, в ходе которых наблюдалось увеличение массы тела на ≥7% по сравнению с исходным уровнем. Медиана продолжительности экспозиции составляла 609, 728 и 42 дня в группе терапии клозапином, оланзапином и хлорпромазином соответственно.

Таблица 10

Процент взрослых пациентов с шизофренией, принимавших участие в исследованиях, с приростом массы тела на ≥7% по сравнению с массой тела на исходном уровне

Злокачественный нейролептический синдром

Антипсихотические ЛС, включая клозапин, могут вызывать потенциально фатальный симптомокомплекс, называемый злокачественным нейролептическим синдромом. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического состояния и расстройство вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или нестабильное АД, тахикардия, повышенное потоотделение и аритмии сердца). Сопутствующие симптомы могут включать повышение активности КФК, миоглобинурию, рабдомиолиз и острую почечную недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с таким синдромом вызывает сложности. Важно учитывать наличие других серьезных заболеваний (например, тяжелой нейтропении, инфекции, теплового удара, первичной патологии ЦНС, связанной с ЦНС антихолинергической токсичностью, экстрапирамидных симптомов и медикаментозной лихорадки).

Лечение злокачественного нейролептического синдрома должно включать (1) незамедлительное прекращение терапии антипсихотическими ЛС и других ЛС, не являющихся необходимыми для сопутствующей терапии, (2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинский мониторинг, а также (3) лечение сопутствующих заболеваний. Единое мнение о специфических фармакологических методах лечения злокачественного нейролептического синдрома отсутствует.

Если после выздоровления после злокачественного нейролептического синдрома пациенту требуется лечение антипсихотическими ЛС, следует тщательно рассмотреть возможность проведения повторной медикаментозной терапии. Злокачественный нейролептический синдром может рецидивировать. При возобновлении терапии антипсихотиками необходимо тщательно наблюдать пациентов.

Злокачественный нейролептический синдром возникал при монотерапии клозапином и при одновременном применении с ЛС, оказывающих действие на ЦНС, включая литий.

Гепатотоксичность

В ходе пострегистрационных исследований среди пациентов, получавших терапию клозапином, наблюдались случаи возникновения тяжелой жизнеугрожающей и в некоторых случаях приводящей к летальному исходу гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, некроз печени и гепатит (см. «Побочные действия»). Следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов гепатотоксичности, таких как повышенная утомляемость, чувство общего недомогания, анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, коагулопатия и печеночная энцефалопатия. Следует провести анализы сыворотки крови на выявление поражений печени и рассмотреть возможность окончательного прекращения терапии, если гепатит или повышение активности трансаминаз в сочетании с другими системными симптомами вызваны применением клозапина.

Повышенная температура тела

Во время терапии клозапином у пациентов наблюдается транзиторное повышение температуры тела, связанное с применением клозапина. Пик проявления данного побочного эффекта приходится на первые 3 нед терапии. Хотя такое повышение температуры тела обычно протекает в легкой форме и самопроизвольно разрешается, оно может потребовать прекращения терапии. Повышение температуры тела может быть связано с увеличением или уменьшением количества лейкоцитов. Следует провести обследование пациента с повышенной температурой тела, чтобы исключить тяжелую нейтропению или инфекцию. Не следует исключать возможность возникновения злокачественного нейролептического синдрома (см. Злокачественный нейролептический синдром).

Легочная эмболия

У пациентов, получавших терапию клозапином, наблюдались случаи возникновения легочной эмболии и ТГВ. Следует рассматривать возможность возникновения легочной эмболии у пациентов с ТГВ, острой одышкой, болью в области грудной клетки или другими респираторными признаками и симптомами. Неясно, может ли быть отнесено возникновение легочной эмболии и ТГВ к применению клозапина или к некоторым особенностям пациентов.

Антихолинергическая токсичность

Клозапин обладает сильным антихолинергическим действием. Применение клозапина может привести к возникновению антихолинергической токсичности со стороны ЦНС и периферической нервной системы, особенно при применении высоких доз или в случаях передозировки (см. «Передозировка»). С осторожностью следует применять клозапин у пациентов с текущим диагнозом запора или наличием запоров в анамнезе, задержкой мочи, клинически выраженной гипертрофией предстательной железы или другими состояниями, при которых антихолинергические эффекты могут привести к значимым побочным эффектам. Следует по возможности избегать одновременного применения клозапина с другими антихолинергическими ЛС в связи с повышением риска развития антихолинергической токсичности или тяжелых побочных эффектов со стороны ЖКТ (см. Снижение моторики ЖКТ с тяжелыми осложнениями и «Взаимодействие»).

Нарушение когнитивных и двигательных функций

Применение клозапина может вызывать седативный эффект и нарушение когнитивных и двигательных функций. Следует предостеречь пациентов от управления опасными механизмами, включая транспортные средства, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что применение клозапина не оказывает на них неблагоприятного воздействия. Такие побочные эффекты могут быть дозозависимыми. В случае их возникновения следует рассмотреть возможность снижения дозы клозапина.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия наблюдалась у пациентов, получавших терапию антипсихотическими ЛС, включая клозапин. Этот синдром представляет собой потенциально необратимые, непроизвольные, дискинетические движения. Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что он станет необратимым, возрастают при увеличении продолжительности лечения и при применении клозапина в наиболее высокой общей кумулятивной дозе. Однако синдром может развиться и после относительно короткого периода лечения при применении низких доз. Режим дозирования клозапина должен быть подобран таким образом, чтобы максимально снизить риск развития поздней дискинезии. Следует применять клозапин в самой низкой эффективной дозе и в течение самого короткого периода времени, необходимых для контроля симптомов. Периодически следует оценивать необходимость продолжения лечения. В случае возникновения поздней дискинезии следует рассмотреть возможность прекращения терапии клозапином. Однако некоторым пациентам может потребоваться проведение терапии клозапином, несмотря на наличие синдрома.

Известного способа лечения поздней дискинезии не существует. Однако при прекращении терапии возможна частичная или полная ремиссия синдрома. Лечение антипсихотическими ЛС само по себе может подавлять (или частично подавлять) признаки и симптомы и тем самым маскировать основной процесс. Влияние подавления симптомов на долгосрочное течение поздней дискинезии неизвестно.

Цереброваскулярные побочные эффекты

В ходе контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции, получавших терапию некоторыми атипичными антипсихотиками, наблюдался повышенный риск (по сравнению с применением плацебо) возникновения цереброваскулярных побочных эффектов (например, инсульта, транзиторной ишемической атаки), включая летальный исход. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Не следует исключать повышение риска при применении клозапина, других антипсихотиков или в других популяциях пациентов. Клозапин следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска цереброваскулярных побочных эффектов.

Рецидив психоза и холинергического рикошета после резкого прекращения терапии клозапином

В случае необходимости резкого прекращения терапии клозапином (например, по причине возникновения тяжелой нейтропении или другого осложнения), следует тщательно следить за возобновлением психотических симптомов и побочных эффектов, связанных с холинергическим рикошетом, таких как обильное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения клозапина у детей не установлены.

Пожилой возраст. В клинических исследованиях по применению клозапина принимало участие недостаточное количество пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли реакция на клозапин у пациентов в возрасте старше 65 лет от таковой у более молодых пациентов.

При применении клозапина могут возникать ортостатическая гипотензия и тахикардия (см. Ортостатическая гипотензия, брадикардия и обмороки). Пациенты пожилого возраста, особенно с нарушениями функции ССС, могут быть более предрасположены к возникновению таких побочных эффектов.

Пациенты пожилого возраста могут быть особенно предрасположены к антихолинергическим эффектам клозапина, таким как задержка мочи и запоры (см. Снижение моторики ЖКТ с тяжелыми осложнениями).

Для пациентов пожилого возраста дозу клозапина следует подбирать с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС. Клинический опыт применения клозапина показывает, что распространенность поздней дискинезии, по-видимому, является наиболее высокой среди пациентов пожилого возраста, особенно пожилых женщин (см. Поздняя дискинезия).

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. У пациентов со значимыми нарушениями функции почек или печени может потребоваться снижение дозы. У таких пациентов концентрация клозапина может быть повышена, поскольку клозапин практически полностью метаболизируется и затем выводится из организма (см. «Фармакология»).

Медленные метаболизаторы по CYP2D6. Пациентам со сниженной активностью изофермента CYP2D6 может потребоваться снижение дозы. У таких пациентов концентрация клозапина может быть повышена, поскольку клозапин практически полностью метаболизируется и затем выводится из организма (см. «Фармакология»).

Пациенты хосписа. Для пациентов хосписа (т.е. неизлечимо больных пациентов с предполагаемой продолжительностью жизни 6 мес или менее) лечащий врач может сократить частоту контроля абсолютного количества нейтрофилов до 1 раза/6 мес после обсуждения с пациентом и лицом, осуществляющим уход. Индивидуальные решения о лечении должны приниматься с учетом важности мониторинга абсолютного количества нейтрофилов в контексте необходимости контроля психиатрических симптомов и неизлечимого заболевания пациента.