Чампикс^® (Champix^®)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Варениклин (в виде варениклина тартрата) является частичным никотиновым агонистом, селективным по отношению к подтипу α₄β₂-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Варениклина тартрат представляет собой порошок от белого или почти белого до слегка желтоватого цвета, хорошо растворимый в воде.

Молекулярная масса варениклина тартрата составляет 361,35 Да.

Механизм действия

Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с нейрональными α₄β₂-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Считается, что эффективность варениклина для лечения никотиновой зависимости обусловлена его активностью в отношении подтипа α₄β₂-никотиновых рецепторов, связывание с которыми вызывает агонистическую активность, одновременно предотвращая связывание никотина с этими рецепторами.

Результаты электрофизиологических исследований in vitro и нейрохимических исследований in vivo показали, что варениклин связывается с нейрональными α₄β₂-никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами и стимулирует опосредованную рецепторами активность, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Варениклин блокирует способность никотина активировать α₄β₂-рецепторы и тем самым стимулировать мезолимбическую дофаминовую систему ЦНС, которая, как считается, является нейрональным механизмом, лежащим в основе развития эффекта получения удовольствия от курения (с последующим формированием никотиновой зависимости). Варениклин обладает высокой селективностью и в большей степени связывается с подтипом α₄β₂-рецепторов, чем с другими подтипами никотиновых рецепторов (>500 раз с α₃β₄, >3500 раз с α₇, >20000 раз с α₁β_γδ) или с не никотиновыми рецепторами и транспортными белками (>2000 раз). Варениклин с умеренной аффинностью (K_i=350 нМ) связывается с рецепторами 5-HT₃.

Фармакокинетика

Всасывание

C_max варениклина в плазме крови обычно достигается через 3–4 ч после перорального приема. После многократного перорального приема варениклина равновесное состояние достигается в течение 4 дней. В рекомендуемом диапазоне доз варениклин демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного или многократного приема.

В ходе исследования массового баланса было показано, что всасывание варениклина после перорального приема происходит практически полностью, а системная доступность составляет ~90%.

Влияние приема пищи. Системная биодоступность варениклина не зависит от приема пищи или времени его приема в течение дня.

Распределение

Связывание варениклина с белками плазмы крови низкое (≤20%) и не зависит от возраста и состояния функции почек пациентов.

Элиминация

T_1/2 варениклина составляет около 24 ч.

Метаболизм. Варениклин подвергается минимальному метаболизму, 92% принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Выведение. Выведение варениклина почками осуществляется в основном путем КФ в сочетании с активной канальцевой секрецией, возможно, посредством транспортера органических катионов OCT2.

Особые группы пациентов

По результатам специальных фармакокинетических исследований и популяционных фармакокинетических анализов, не было выявлено каких-либо клинически значимых различий фармакокинетического профиля варениклина в зависимости от возраста, расовой принадлежности, пола, статуса курения или приема сопутствующих ЛС.

Пожилой возраст. В ходе комбинированного фармакокинетического исследования применения однократной и многократных доз фармакокинетические параметры варениклина, принимаемого в дозе 1 мг 1 или 2 раза/сут в течение 7 дней подряд, у 16 здоровых курящих добровольцев пожилого возраста (возрастной диапазон 65–75 лет) мужского и женского пола, были сходны с таковыми у более молодых пациентов.

Дети. Поскольку безопасность и эффективность применения варениклина у детей не установлены, его применение у пациентов младше 18 лет не рекомендуется. Фармакокинетику однократной и многократных доз варениклина оценивали среди детей в возрасте от 12 до 17 лет (включительно); наблюдалась линейная зависимость показателей фармакокинетических параметров от дозы в диапазоне от 0,5 до 2 мг/сут. Системная экспозиция варениклина в равновесном состоянии у пациентов подросткового возраста с массой тела >55 кг, на основании показателей AUC_0–24, была сопоставима с таковой во взрослой популяции при применении в тех же дозах. При приеме варениклина в дозе 0,5 мг 2 раза/сут суточная экспозиция варениклина в равновесном состоянии в среднем была выше (приблизительно на 40%) у подростков с массой тела ≤55 кг по сравнению с таковой во взрослой популяции.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль варениклина не изменялся у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (расчетный Cl креатинина >50 и ≤80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (расчетный Cl креатинина ≥30 и ≤50 мл/мин) экспозиция варениклина увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (расчетный Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин) экспозиция варениклина увеличивалась в 2,1 раза. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, проходящих 3-часовой сеанс гемодиализа 3 раза/нед, экспозиция варениклина увеличивалась в 2,7 раза после приема в дозе 0,5 мг 1 раз/сут в течение 12 дней. Показатели C_max и AUC варениклина в плазме крови, наблюдаемые в данном случае, были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, принимавших варениклин в дозе 1 мг 2 раза/сут (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов). Кроме того, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно выводился при гемодиализе (см. «Передозировка»).

Печеночная недостаточность. В связи с отсутствием значимого метаболизма в печени фармакокинетический профиль варениклина не должен изменяться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Лекарственное взаимодействие

Результаты исследования in vitro показали, что варениклин не ингибирует следующие ферменты цитохрома P450 (IC₅₀ >6400 нг/мл): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Кроме того, в гепатоцитах человека in vitro варениклин не индуцирует ферменты цитохрома P450 CYP1A2 и CYP3A4.

Результаты исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях варениклин не ингибирует почечные транспортные белки у человека. Поэтому ДВ, которые выводятся путем почечной секреции (например, метформин), вряд ли будут подвержены влиянию варениклина.

Результаты исследования in vitro показали, что активная почечная секреция варениклина у человека опосредована транспортером органических катионов OCT2. При одновременном применении варениклина с ингибиторами OCT2 (например, циметидином) коррекции дозы варениклина может не потребоваться, поскольку увеличение системной экспозиции варениклина не будет являться клинически значимым. Кроме того, поскольку метаболизм варениклина составляет менее 10% от его клиренса, ЛС, которые оказывают влияние на систему цитохрома P450, вряд ли изменят фармакокинетический профиль варениклина (см. «Фармакология»); следовательно, коррекции дозы варениклина не потребуется.

Были проведены исследования лекарственного взаимодействия варениклина с дигоксином, варфарином, никотином в виде трансдермального пластыря, бупропионом, циметидином и метформином. Клинически значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Метформин. У 30 курящих пациентов при одновременном применении варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменял фармакокинетический профиль метформина (в дозе 500 мг 2 раза/сут), который является субстратом OCT2. Метформин не оказывал влияния на фармакокинетический профиль варениклина в равновесном состоянии.

Циметидин. У 12 курящих пациентов при одновременном применении ингибитора OCT2 циметидина (в дозе 300 мг 4 раза/сут) с варениклином (однократная доза 2 мг) наблюдалось увеличение системной экспозиции варениклина на 29% (90% ДИ: 21,5; 36,9) в связи со снижением почечного клиренса варениклина.

Дигоксин. У 18 курящих пациентов при одновременном применении варениклина (в дозе 1 мг 2 раза/сут) он не изменял фармакокинетический профиль дигоксина (в дозе 0,25 мг/сут) в равновесном состоянии.

Варфарин. У 24 курящих пациентов варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменял фармакокинетику однократной дозы 25 мг (R, S)варфарина. Варениклин не оказывал влияния на показатели ПВ (МНО). Отказ от курения сам по себе может привести к изменению фармакокинетического профиля варфарина (см. «Взаимодействие»).

Применение с другими ЛС для лечения никотиновой зависимости

Бупропион. У 46 курящих пациентов варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменял фармакокинетический профиль бупропиона (в дозе 150 мг 2 раза/сут) в равновесном состоянии (см. «Взаимодействие»).

Никотинзаместительная терапия. Хотя при одновременном применении варениклина (в дозе 1 мг 2 раза/сут) и никотина в виде трансдермального пластыря (в дозе 21 мг/сут) в течение 12 дней влияния на фармакокинетический профиль никотина не наблюдалось, частота возникновения побочных эффектов при использовании данной комбинации была выше, чем при проведении никотинзаместительной монотерапии (см. «Взаимодействие»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Исследования канцерогенности с введением варениклина на протяжении всей жизни проводились на мышах линии CD-1 и крысах линии Sprague-Dawley. Не было получено каких-либо доказательств канцерогенного воздействия у мышей, которым варениклин вводили перорально в течение 2 лет в дозах до 20 мг/кг/сут (приблизительно в 47 раз превышающих суточную экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC). Крысам вводили варениклин перорально в течение 2 лет в дозах 1, 5 и 15 мг/кг/сут. У самцов крыс (n=65 особей каждого пола в каждой дозовой группе) частота возникновения гиберномы (опухоль бурой жировой ткани) увеличивалась при введении варениклина в средней дозе (1 опухоль, 5 мг/кг/сут, в 23 раза превышающая суточную экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC) и максимальной дозе (2 опухоли, 15 мг/кг/сут, в 67 раз превышающая суточную экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC). Клиническая значимость данного результата для человека не установлена. Доказательств канцерогенного воздействия у самок крыс не получено.

Мутагенность. Варениклин продемонстрировал отрицательные результаты на генотоксичность, как с метаболической активацией, так и без нее, в следующих тестах: на выявление обратных мутаций на бактериях (тест Эймса) и в клетках млекопитающих (анализ мутаций гена HPRT в клетках китайского хомячка); на выявление цитогенетических аберраций in vivo на клетках костного мозга крыс и in vitro на лимфоцитах периферической крови человека.

Нарушение фертильности. Каких-либо признаков нарушения фертильности ни у самцов, ни у самок крыс линии Sprague-Dawley, которым вводили варениклина сукцинат в дозе 15 мг/кг/сут (в 67 и 36 раз соответственно превышающих экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC при приеме в дозе 1 мг 2 раза/сут) не наблюдалось. Токсичность для самок, характеризующаяся снижением прироста массы тела, наблюдалась при дозе 15 мг/кг/сут. Однако у потомства крыс, которым во время беременности перорально вводили варениклина сукцинат в дозе 15 мг/кг/сут, было отмечено снижение фертильности. При пероральной дозе 3 мг/кг/сут (в 9 раз превышающей экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC при приеме в дозе 1 мг 2 раза/сут) такого снижения фертильности у потомства самок крыс, получавших варениклин, не наблюдалось.

Клинические исследования

Эффективность применения варениклина для лечения никотиновой зависимости оценивали в ходе шести клинических исследований с участием 3659 длительно курящих пациентов (≥10 сигарет в день). Во всех клинических исследованиях воздержание от курения определялось по полученным от пациентов данным и подтверждалось измерением концентрации монооксида углерода в выдыхаемом воздухе (CO ≤10 ч/млн) во время еженедельных визитов. Среди пациентов, принимавших участие в этих исследованиях и получавших терапию варениклином, процент пациентов, завершивших исследования, составлял 65%. За исключением исследования по подбору оптимальной дозы (исследование 1) и исследования по поддержанию воздержания после отказа от курения (исследование 6), пациенты получали лечение в течение 12 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Большинство пациентов, принимавших участие в этих исследованиях, были европеоидами (79–96%). Количество пациентов мужского и женского пола во всех исследованиях было практически одинаковым. Средний возраст пациентов, принимавших участие в этих исследованиях, составлял 43 года. Пациенты в среднем выкуривали примерно по 21 сигарете в день на протяжении примерно 25 лет. Для пациентов устанавливали дату прекращения курения (целевая дата отказа от курения), а прием ЛС начинался за 1 нед до этой даты.

В ходе семи дополнительных исследований оценивали эффективность применения варениклина среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентов с ХОБЛ (см. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХОБЛ); среди пациентов, которым в соответствии с дизайном исследования следовало выбрать дату отказа от курения в период с 8-го по 35-й день лечения (см. Альтернативный подход к выбору даты отказа от курения); среди пациентов с большим депрессивным расстройством (см. Пациенты с большим депрессивным расстройством); среди пациентов, которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином или у которых после успешного завершения лечения наступил рецидив (см. Исследование повторной терапии); среди пациентов без или с психическими расстройствами в анамнезе, включенных в пострегистрационное нейропсихиатрическое исследование по оценке безопасности (см. Пострегистрационное нейропсихиатрическое исследование по оценке безопасности и «Меры предосторожности»); и среди пациентов, которые не могли или не хотели резко отказываться от курения и которым был предложен подход постепенного отказа от курения (см. Подход постепенного отказа от курения).

Во всех исследованиях пациенты получали образовательные буклеты, мотивирующие отказаться от курения, и 10-минутные консультации по отказу от курения во время каждого еженедельного посещения врача в соответствии с рекомендациями Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ).

Начальный этап воздержания от курения

Исследование 1. Это было исследование по подбору оптимальной дозы, в ходе которого применение варениклина сравнивали с плацебо. Результаты данного исследования продемонстрировали первичные доказательства эффективности варениклина для лечения никотиновой зависимости при применении в общей дозе 1 или 2 мг/сут.

Исследование 2. В ходе этого исследования, включавшего 627 пациентов, применение варениклина в дозах 1 и 2 мг/сут сравнивали с плацебо. Пациенты получали лечение в течение 12 нед (включая 1 нед титрации дозы) с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Суточную дозу варениклина разделяли на два приема. Каждая доза варениклина принималась согласно двум различным режимам дозирования, с начальным титрованием дозы и без него, чтобы оценить влияние различных режимов дозирования на переносимость. В группах с титрованием доза повышалась в течение 1 нед, при этом полная доза достигалась начиная со 2-й нед приема. Группы с титрованием и без титрования были объединены для проведения анализа эффективности.

У 45% пациентов, принимавших варениклин в дозе 1 мг/сут (по 0,5 мг 2 раза/сут), и 51% пациентов, принимавших варениклин в дозе 2 мг/сут (по 1 мг 2 раза/сут), наблюдался непрерывный период воздержания от курения с 9-й по 12-ю нед, подтвержденный показателями концентрации СО в выдыхаемом воздухе, по сравнению с 12% пациентов в группе плацебо. Кроме того, 31% пациентов из группы, принимавшей дозу варениклина 1 мг/сут, и 31% пациентов из группы, принимавшей дозу варениклина 2 мг/сут, непрерывно воздерживались от курения в период, начиная через 1 нед после целевой даты отказа от курения и до конца лечения, по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо.

Исследование 3. В ходе этого исследовании с гибким режимом дозирования, включавшего 312 пациентов, оценивали эффективность стратегии пациенто-ориентированного подхода к дозированию варениклина или плацебо. После недельного периода первичного титрования дозы до 0,5 мг 2 раза/сут пациенты могли в течение суток с выбранной ими частотой изменять дозу варениклина в диапазоне доз от 0,5 мг 1 раз/сут до 1 мг 2 раза/сут. 69% пациентов в любой момент времени в ходе исследования титровали дозу до максимально допустимой. Для 44% пациентов выбранная модальная доза составляла 1 мг 2 раза/сут; для чуть более 50% пациентов, участвовавших в исследовании, выбранная модальная доза составляла 1 мг/сут или менее.

Среди пациентов, принимавших варениклин, у 40% наблюдался непрерывный период воздержания от курения с 9-й по 12-ю нед, подтвержденный показателями концентрации СО в выдыхаемом воздухе, по сравнению с 12% пациентов в группе плацебо. Кроме того, 29% пациентов из группы варениклина непрерывно воздерживались от курения в период, начиная через 1 нед после целевой даты отказа от курения и до конца лечения, по сравнению с 9% пациентов из группы плацебо.

Исследования 4 и 5. В ходе этих идентичных двойных слепых исследований применение варениклина в дозе 2 мг/сут сравнивали с бупропионом с пролонгированным высвобождением в дозе 150 мг 2 раза/сут и с плацебо. Пациенты получали лечение в течение 12 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Титрование дозы варениклина до 1 мг 2 раза/сут проводилось по следующей схеме: дозу 0,5 мг 1 раз/сут принимали в течение первых 3 дней, а затем дозу 0,5 мг 2 раза/сут — в течение следующих 4 дней. Доза бупропиона с пролонгированным высвобождением 150 мг 2 раза/сут достигалась в течение периода 3-дневного титрования дозы 150 мг 1 раз/сут.

В исследование 4 было включено 1022 пациента, а в исследование 5 — 1023 пациента. Пациенты, для которых проведение терапии бупропионом было нецелесообразным, или пациенты, ранее принимавшие бупропион, были исключены.

В ходе исследования 4 пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в период с 9-й по 12-ю нед (44%) по сравнению с пациентами, принимавшими бупропион с пролонгированным высвобождением (30%) или плацебо (17%). Показатели отказа от курения при приеме бупропиона с пролонгированным высвобождением также были выше по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Кроме того, 29% пациентов из группы варениклина непрерывно воздерживались от курения в период, начиная через 1 нед после целевой даты отказа от курения и до конца лечения, по сравнению с 12% пациентов из группы плацебо и 23% пациентов из группы бупропиона с пролонгированным высвобождением.

Аналогичные результаты наблюдались в исследовании 5, в ходе которого пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в период с 9-й по 12-ю нед (44%) по сравнению с пациентами, принимавшими бупропион с пролонгированным высвобождением (30%) или плацебо (18%). Показатели отказа от курения при приеме бупропиона с пролонгированным высвобождением также были выше по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Кроме того, 29% пациентов из группы варениклина непрерывно воздерживались от курения в период, начиная через 1 нед после целевой даты отказа от курения и до конца лечения, по сравнению с 11% пациентов из группы плацебо и 21% пациентов из группы бупропиона с пролонгированным высвобождением.

Таблица 1

Показатели непрерывного воздержания от курения в период с 9-й по 12-ю нед (95% ДИ)

Тяга к курению

На основании ответов на вопросы краткого опросника о тяге к курению (Brief Questionnaire of Smoking Urges) и пункта «тяга к курению» Миннесотской шкалы никотиновой зависимости (Minnesota Nicotine Withdrawal scale), терапия варениклином снижала тягу к курению по сравнению с плацебо.

Длительное воздержание от курения

Исследования с 1-го по 5-е включали период последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. В каждом исследовании пациенты, принимавшие варениклин, с большей вероятностью сохраняли воздержание от курения в течение всего периода последующего наблюдения по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (см. таблицу 2).

Таблица 2

Показатели непрерывного воздержания от курения в период с 9-й по 52-ю нед (95% ДИ) в различных исследованиях

Исследование 6. В ходе данного исследовании оценивали влияние дополнительных 12 нед терапии варениклином на вероятность длительного воздержания от курения. Пациенты в ходе исследования (N=1927) получали терапию варениклином в дозе 1 мг 2 раза/сут в течение 12 нед в открытом режиме. Пациенты, которые прекратили курить по крайней мере на 1 нед к 12-й нед (N=1210), были рандомизированы в отношении приема варениклина (в дозе 1 мг 2 раза/сут) или плацебо в течение еще 12 нед в двойном слепом режиме лечения с периодом последующего наблюдения продолжительностью 28 нед.

Показатель непрерывного воздержания от курения в период с 13-й по 24-ю нед был выше среди пациентов, продолжающих лечение варениклином (70%), по сравнению с таковым среди пациентов, перешедших на плацебо (50%). Превосходство терапии варениклином над плацебо сохранялось и в течение 28-недельного периода последующего наблюдения (54% для варениклина по сравнению с 39% для плацебо).

Альтернативный подход к выбору даты отказа от курения

Эффективность применения варениклина оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в ходе которого пациентам было предложено выбрать дату отказа от курения в период с 8-го по 35-й день лечения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут (N=486) или плацебо (N=165) в течение 12 нед проводимой терапии с периодом последующего наблюдения продолжительностью еще 12 нед. Пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в периоды с 9-й по 12-ю нед (54%) и с 9-й по 24-ю нед (35%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (19% и 13% соответственно).

Подход постепенного отказа от курения

Эффективность применения варениклина оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 52 нед с участием 1510 пациентов, которые не могли или не хотели резко отказываться от курения в течение 4 нед, но были готовы постепенно сокращать количество сигарет, выкуриваемых за день, в течение 12 нед, прежде чем окончательно отказаться от курения. Пациенты были рандомизированы в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут (N=760) или плацебо (N=750) в течение 24 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью 52 нед. Пациентам следовало сократить количество сигарет, выкуриваемых за день по крайней мере на 50% к концу первых 4 нед лечения, затем еще на 50% в период с 4-й по 8-ю нед лечения, с целью достижения полного отказа от курения к 12-й нед. После завершения начальной 12-недельной фазы сокращения количества выкуриваемых сигарет пациенты продолжали лечение в течение еще 12 нед. У пациентов, принимавших варениклин, показатель непрерывного воздержания от курения был значительно выше по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо, в период с 15-й по 24-ю нед (32% по сравнению с 7%) и с 15-й по 52-ю нед (24% по сравнению с 6%).

Исследование повторной терапии

Эффективность применения варениклина оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов, которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином, или у которых после успешного завершения лечения наступил рецидив. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут (N=249) или плацебо (N=245) в течение 12 нед проводимой терапии с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, не менее чем за 3 мес до включения в исследование получали терапию варениклином при попытке отказаться от курения (общая продолжительность лечения составляла не менее 2 нед), и курили в течение не менее 4 нед.

Пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в периоды с 9-й по 12-ю нед (45%) и с 9-й по 52-ю нед (20%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (12% и 3% соответственно).

Таблица 3

Показатели непрерывного воздержания от курения (95% ДИ) в исследовании повторной терапии

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХОБЛ

Эффективность применения варениклина оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов в возрасте от 35 до 75 лет со стабильным течением подтвержденных сердечно-сосудистых заболеваний (диагнозы, отличные от АГ или в дополнение к ней), которые были диагностированы более 2 мес назад. Пациенты были рандомизированы в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут (N=353) или плацебо (N=350) в течение 12 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в периоды с 9-й по 12-ю нед (47%) и с 9-й по 52-ю нед (20%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (14% и 7% соответственно).

Эффективность применения варениклина оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов в возрасте от 35 до 75 лет с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести с показателями постбронхолитического ОФВ/форсированной жизненной емкости легких <70% и ОФВ ≥50% от прогнозируемого нормального значения. Пациенты были рандомизированы в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут (N=223) или плацебо (N=237) в течение 12 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в периоды с 9-й по 12-ю нед (41%) и с 9-й по 52-ю нед (19%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (9% и 6% соответственно).

Таблица 4

Показатели непрерывного воздержания от курения (95% ДИ) в исследованиях среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХОБЛ

Пациенты с большим депрессивным расстройством

Эффективность применения варениклина оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с большим депрессивным расстройством без психотических симптомов (DSM-IV TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., text revision, Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 4-е изд., пересмотренное). Если пациенты получали терапию, они должны были принимать стабильные дозы антидепрессантов в течение не менее 2 мес. Если пациенты не получали терапию, у них в анамнезе должен был быть успешно пролеченый эпизод большого депрессивного расстройства в течение последних 2 лет. Пациенты были рандомизированы в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут (N=256) или плацебо (N=269) в течение 12 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью 40 нед. Пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в периоды с 9-й по 12-ю нед (36%) и с 9-й по 52-ю нед (20%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16% и 10% соответственно).

Таблица 5

Показатели непрерывного воздержания от курения (95% ДИ) в исследовании среди пациентов с большим депрессивным расстройством

Пострегистрационное нейропсихиатрическое исследование по оценке безопасности

Эффективность применения варениклина оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого по действующему препарату и плацебо исследования с участием пациентов без психических расстройств в анамнезе (непсихиатрическая когорта, N=3912) и с психическими расстройствами в анамнезе (психиатрическая когорта, N=4003). Пациенты в возрасте 18–75 лет, выкуривающие 10 или более сигарет в день, были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в отношении приема варениклина в дозе 1 мг 2 раза/сут, бупропиона с пролонгированным высвобождением в дозе 150 мг 2 раза/сут, применения трансдермального пластыря в дозе 21 мг/день в рамках никотинзаместительной терапии с постепенным снижением дозы или приема плацебо в течение 12 нед проводимой терапии с периодом последующего наблюдения продолжительностью еще 12 нед (см. «Меры предосторожности»).

Совокупная конечная точка безопасности, предназначенная для учета клинически значимых побочных эффектов со стороны нервной системы и психики, включала следующие психоневрологические побочные эффекты: беспокойство, депрессия, ощущение ненормальности, проявление враждебности, тревожное возбуждение, агрессия, бред, галлюцинации, гомицидальные мысли, мания, паника, паранойя, психоз, раздражительность, суицидальные мысли, суицидальное поведение или завершенное самоубийство.

Согласно данным, приведенным в таблице 6, применение варениклина, бупропиона и никотинзаместительной терапии у пациентов из непсихиатрической когорты не было связано с повышением риска возникновения клинически значимых психоневрологических побочных эффектов по сравнению с плацебо. Аналогичным образом, среди пациентов из непсихиатрической когорты применение варениклина не было связано с повышением риска возникновения клинически значимых психоневрологических побочных эффектов в совокупной конечной точке безопасности по сравнению с бупропионом или никотинзаместительной терапией.

Таблица 6

Количество пациентов с клинически значимыми или серьезными психоневрологическими побочными эффектами в зависимости от группы лечения среди пациентов без психических расстройств в анамнезе

Согласно данным, приведенным в таблице 7, у пациентов из психиатрической когорты в каждой группе лечения было зарегистрировано большее количество клинически значимых психоневрологических побочных эффектов по сравнению с непсихиатрической когортой (см. таблицу 6). Частота возникновения побочных эффектов в совокупной конечной точке была выше для каждого из ДВ по сравнению с плацебо: разница рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо составляла 2,7% (−0,05; 5,4) для варениклина, 2,2% (−0,5; 4,9) для бупропиона и 0,4% (−2,2; 3,0) для никотина в виде трансдермального пластыря, применяемого в рамках никотинзаместительной терапии.

Таблица 7

Количество пациентов с клинически значимыми или серьезными психоневрологическими побочными эффектами в зависимости от группы лечения среди пациентов с психическими расстройствами в анамнезе

Среди пациентов из непсихиатрической когорты было зарегистрировано одно завершенное самоубийство, которое произошло во время лечения у пациента, принимавшего плацебо. В психиатрической когорте о завершенных самоубийствах не сообщалось.

В обеих когортах пациенты, принимавшие варениклин, продемонстрировали более высокий показатель воздержания от курения, подтвержденный концентрацией СО в выдыхаемом воздухе, в периоды с 9-й по 12-ю нед и с 9-й по 24-ю нед по сравнению с пациентами, которые применяли бупропион, никотиновый трансдермальный пластырь и плацебо.

Таблица 8

Показатели непрерывного воздержания от курения (95% ДИ) в исследовании среди пациентов с психическими расстройствами в анамнезе или без них

В качестве вспомогательного ДВ для лечения никотиновой зависимости.

Варениклин противопоказан пациентам с диагностированными тяжелыми реакциями гиперчувствительности или тяжелыми кожными реакциями на варениклин в анамнезе.

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению варениклина у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с его применением риска. Курение во время беременности связано с риском неблагоприятных исходов для матери, плода и новорожденного (см. Рассмотрение клинической значимости). В исследованиях на животных применение варениклина не приводило к серьезным порокам развития, но вызывало снижение массы тела плода у кроликов при введении самкам в период органогенеза при показателях экспозиции, в 50 раз превышающих таковые у человека при МРДЧ. Кроме того, введение варениклина беременным крысам в период органогенеза и лактации оказывало токсическое действие на развитие потомства при показателях экспозиции у самок, в 36 раз превышающих таковые у человека при МРДЧ (см. Данные, полученные на животных).

У детей, рожденных курящими во время беременности женщинами, предполагаемый фоновый риск развития расщелины губы и/или неба увеличивается примерно на 30% по сравнению с таковым у детей, рожденных некурящими беременными женщинами. Фоновый риск других серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Курение во время беременности повышает риск возникновения ротолицевых расщелин, преждевременного разрыва плодных оболочек, предлежания плаценты, отслойки плаценты, внематочной беременности, задержки роста плода и низкой массы тела при рождении, мертворождения, преждевременных родов и сокращения срока беременности, неонатальной смерти, синдрома внезапной детской смерти и снижения функции легких у детей первого года жизни. Неизвестно, снижается ли данный риск при отказе от курения с применением варениклина во время беременности.

Данные, полученные на животных. Беременным крысам и кроликам в период органогенеза вводили варениклина сукцинат перорально в дозах до 15 и 30 мг/кг/сут соответственно. Хотя структурных аномалий развития плода не наблюдалось ни у одного из видов, токсичность для самок, характеризующаяся снижением прироста массы тела, и снижение массы тела плода наблюдались у кроликов при самой высокой дозе (экспозиция, в 50 раз превышающая таковую у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC при приеме в дозе 1 мг 2 раза/сут). Снижения массы тела плода не наблюдалось у кроликов при экспозиции, в 23 раза превышающей таковую у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC.

В ходе исследования пре- и постнатального развития беременным крысам перорально вводили варениклина сукцинат в дозах до 15 мг/кг/сут на протяжении всего периода беременности и лактации. Токсичность для самок, характеризующаяся снижением прироста массы тела, наблюдалась при дозе 15 мг/кг/сут (в 36 раз превышающей экспозицию у человека при МРДЧ, на основании показателей AUC). Однако при самой высокой дозе для самок 15 мг/кг/сут у потомства наблюдалось снижение фертильности и усиление слухового рефлекса испуга.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии варениклина в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В исследованиях на животных варениклин обнаруживался в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). Однако, в связи с наличием видоспецифических различий в физиологии лактации, по данным, полученные на животных, нет возможности достоверно предсказать концентрации варениклина в грудном молоке у человека. Отсутствие клинических данных о применении варениклина в период лактации не позволяет однозначно определить риск его применения для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Однако пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в варениклине и любыми потенциальными побочными эффектами варениклина или основного заболевания матери.

Рассмотрение клинической значимости. Поскольку данные о присутствии варениклина в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют, кормящим грудью женщинам следует тщательно наблюдать своего ребенка на предмет возникновения судорожных припадков и сильной рвоты — побочных эффектов, которые наблюдались у взрослых и могут иметь клиническое значение для детей, находящихся на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования пре- и постнатального развития беременным крысам перорально вводили варениклина сукцинат в дозах до 15 мг/кг/сут на протяжении всего периода беременности и лактации. Средние показатели концентрации варениклина в сыворотке крови питающихся молоком матери детенышей составляли 5–22% от концентрации варениклина в сыворотке крови самки.

Следующие серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения варениклина, подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- психоневрологические побочные эффекты, включая суицидальность;

- судороги;

- взаимодействие с алкоголем;

- случайные травмы;

- сердечно-сосудистые осложнения;

- сомнамбулизм;

- ангионевротический отек и реакции гиперчувствительности;

- тяжелые кожные реакции.

В ходе плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом варениклина (>5% и в 2 раза чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо), были тошнота, необычные сновидения, запор, метеоризм и рвота.

Частота прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов среди пациентов, принимавших варениклин в дозе 1 мг 2 раза/сут, составляла 12% по сравнению с 10% среди пациентов, принимавших плацебо, в ходе исследований с курсом лечения продолжительностью 3 мес. Наиболее частыми побочными эффектами, которые становились причиной прекращения терапии, частота возникновения которых была выше при приеме варениклина по сравнению с таковой при приеме плацебо, были тошнота (3% по сравнению с 0,5%), бессонница (1,2% по сравнению с 1,1%) и аномальные сновидения (0,3% по сравнению с 0,2%).

Отказ от курения на фоне медикаментозной терапии или без нее сопровождался симптомами никотиновой абстиненции, а также обострением основного психического заболевания.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе дорегистрационных исследований варениклина более 4500 пациентов подверглись воздействию ЛС, причем более 450 из них получали терапию в течение не менее 24 нед и около 100 — в течение 1 года. Большинство пациентов, принимавших участие в исследованиях, получали терапию в течение 12 нед или менее.

Наиболее частым побочным эффектом, связанным с терапией варениклином, являлась тошнота, наблюдавшаяся у 30% пациентов, принимавших его в рекомендуемой дозе, по сравнению с 10% пациентов, принимавших плацебо в сопоставимом режиме (см. «Меры предосторожности»).

В таблице 9 приведены данные по побочным эффектам для варениклина и плацебо, наблюдавшимся в ходе 12-недельных дорегистрационных исследований с применением фиксированной дозы и титрованием в течение первой недели (исследования 2 (только титрованная группа), 4 и 5). Побочные эффекты были классифицированы с использованием MedDRA, версия 7.1.

Групповые термины высокого уровня MedDRA (High Level Group Terms, HLGT), о которых сообщалось у ≥5% пациентов в группе варениклина (1 мг 2 раза/сут) и чаще, чем в группе плацебо, перечислены вместе с предпочтительными терминами более низкого уровня, о которых сообщалось у ≥1% пациентов в группе варениклина и по крайней мере на 0,5% чаще, чем в группе плацебо. Тесно связанные предпочтительные термины, такие как «бессонница», «начальная бессонница», «средняя бессонница», «раннее пробуждение утром», были сгруппированы, но отдельные пациенты, сообщавшие о двух или более сгруппированных событиях, учитывались только один раз.

Таблица 9

Частые побочные эффекты (%), потенциально связанные с проводимым лечением, наблюдавшиеся в ходе плацебо-контролируемых исследований с применением фиксированной дозы (групповые термины высокого уровня ≥5% пациентов в группе варениклина (1 мг 2 раза/сут) и чаще, чем в группе плацебо, и предпочтительные термины ≥1% пациентов в группе варениклина (1 мг 2 раза/сут) и по крайней мере на 0,5% чаще, чем в группе плацебо)

¹Включает предпочтительные термины: неприятные ощущения в абдоминальной области (боль, боль в верхних отделах живота, боль в нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность, вздутие) и дискомфорт в желудке.

²Включает предпочтительные термины: бессонница, начальная бессонница, средняя бессонница, раннее пробуждение утром.

Общая картина и частота возникновения побочных эффектов в ходе долгосрочных дорегистрационных исследований были аналогичны описанным в таблице 9, хотя некоторые из наиболее часто наблюдавшихся побочных эффектов отмечались у большего процента пациентов при длительном применении (например, тошнота возникала у 40% пациентов, принимавших варениклин в дозе 1 мг 2 раза/сут в течение 1 года, по сравнению с 8% пациентов, принимавших плацебо).

Ниже приведен список побочных эффектов, потенциально связанных с проводимым лечением, наблюдавшихся у пациентов, принимавших варениклин в ходе всех дорегистрационных клинических исследований, и обновленный на основании объединенных данных 18 плацебо-контролируемых до- и пострегистрационных исследований, включавших около 5000 пациентов, принимавших варениклин. Побочные эффекты были классифицированы с использованием MedDRA, версии 16.0. В список не включены события, уже перечисленные в предыдущих таблицах или в других разделах данного описания; события, для которых связь с воздействием ЛС имела отдаленную вероятность (была маловероятной); события, которые носили настолько общий характер, что были неинформативными; и события, о которых сообщалось только 1 раз и которые не имели существенной вероятности представлять серьезную угрозу для жизни.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, лимфаденопатия; редко — лейкоцитоз, спленомегалия, тромбоцитопения.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, тахикардия; редко — острый коронарный синдром, аритмия, фибрилляция предсердий, брадикардия, трепетание предсердий, легочное сердце, коронарная болезнь сердца, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах, вертиго; редко — глухота, болезнь Меньера.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — заболевания щитовидной железы.

Со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, затуманивание зрения, снижение остроты зрения; редко — преходящая слепота, субкапсулярная катаракта, сухость глаз, ночная слепота, нарушения со стороны сосудов глаз, светобоязнь, плавающие помутнения стекловидного тела.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, зубная боль; нечасто — дисфагия, отрыжка, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление слизистой оболочки полости рта; редко — энтероколит, эзофагит, язва желудка, кишечная непроходимость, острый панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в области грудной клетки; нечасто — дискомфорт в области грудной клетки, озноб, отеки, гриппоподобное заболевание, пирексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — расстройство желчного пузыря.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, увеличение массы тела; нечасто — отклонения от нормы показателей ЭКГ; редко — повышение уровня мышечных ферментов, отклонения от нормы показателей анализа мочи.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет, гипогликемия; редко — гиперлипидемия, гипокалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, боль в спине, миалгия; нечасто — артрит, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль; редко — миозит, остеопороз.

Со стороны нервной системы: часто — нарушения внимания, головокружение; нечасто — амнезия, судороги, мигрень, паросмия, обморок, тремор; редко — нарушения равновесия, нарушение мозгового кровообращения, дизартрия, снижение умственной деятельности, рассеянный склероз, паралич VII нерва, нистагм, психомоторная гиперактивность, нарушение психомоторных навыков, синдром беспокойных ног, нарушение чувствительности, транзиторная ишемическая атака, дефект полей зрения.

Со стороны психики: нечасто — диссоциативное расстройство личности, снижение либидо, перепады настроения, нарушения мышления; редко — брадифрения, дезориентация, эйфорическое состояние.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — никтурия, поллакиурия, патологические изменения в моче; редко — нефролитиаз, полиурия, острая почечная недостаточность, уретральный синдром, задержка мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — нарушение менструального цикла; нечасто — эректильная дисфункция; редко — сексуальная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — нарушения дыхания; нечасто — астма, носовое кровотечение, аллергический ринит, воспаление верхних дыхательных путей; редко — плеврит, легочная эмболия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — акне, сухость кожи, экзема, эритема, гипергидроз, крапивница; редко — реакция фоточувствительности, псориаз.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы жара; редко — тромбоз.

Применение варениклина также оценивали в ходе пострегистрационных исследований, включая исследование, проведенное (1) среди пациентов с ХОБЛ; (2) среди в целом здоровых пациентов (сходных по своим характеристикам с пациентами, принимавшими участие в дорегистрационных исследованиях), которым было предложено выбрать дату отказа от курения в период с 8-го по 35-й день лечения (альтернативный подход к выбору даты отказа от курения); (3) среди пациентов, которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином, или у которых после успешного завершения лечения наступил рецидив (исследование повторной терапии); (4) среди пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний; (5) среди пациентов со стабильной шизофренией или шизоаффективным расстройством; (6) среди пациентов с большим депрессивным расстройством; (7) среди пациентов без или с психическими расстройствами в анамнезе, включенных в пострегистрационное нейропсихиатрическое исследование по оценке безопасности; и (8) среди пациентов, которые не могли или не хотели резко отказываться от курения и которым был предложен подход постепенного отказа от курения.

Профиль побочных эффектов, наблюдавшихся в ходе исследования среди пациентов с ХОБЛ, исследования альтернативного подхода к выбору даты отказа от курения и подхода постепенного отказа от курения, был сопоставим с таковым у пациентов в ходе дорегистрационных исследований. В ходе исследования повторной терапии профиль общих побочных эффектов был сопоставим с ранее приведенными данными, но, кроме того, пациенты, принимавшие варениклин, также часто сообщали о возникновении диареи (6% для варениклина по сравнению с 4% для плацебо), депрессивных расстройствах и нарушениях настроения (6% по сравнению с 1%), а также о других расстройствах и нарушениях настроения (5% по сравнению с 2%).

В ходе исследования, проведенного среди пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдалось больше типов и большее количество сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковыми в дорегистрационных исследованиях. Сердечно-сосудистые осложнения, возникавшие в ходе терапии (во время или через 30 дней после окончания терапии), о которых сообщалось с частотой ≥1% в обеих группах лечения в данном исследовании, включали стенокардию (3,7% для варениклина по сравнению с 2,0% для плацебо), боль в области грудной клетки (2,5% по сравнению с 2,3%), периферические отеки (2,0% по сравнению с 1,1%), АГ (1,4% по сравнению с 2,6%) и ощущение сердцебиения (0,6% по сравнению с 1,1%). Летальные исходы и серьезные сердечно-сосудистые осложнения, произошедшие за 52 нед исследования (потенциально связанные или не связанные с проводимым лечением), оценивались независимым комитетом в слепом режиме. Следующие побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, наблюдались с частотой ≥1% в обеих группах: нефатальный инфаркт миокарда (1,1% для варениклина по сравнению с 0,3% для плацебо) и госпитализация в связи с развитием стенокардии (0,6% по сравнению с 1,1%). В течение 52-недельного периода последующего наблюдения, признанные побочными эффектами события включали необходимость проведения процедуры коронарной реваскуляризации (2,0% по сравнению с 0,6%), госпитализацию в связи с развитием стенокардии (1,7% по сравнению с 1,1%), а также впервые диагностированное заболевание периферических сосудов или госпитализацию в связи с необходимостью проведения хирургического вмешательства на периферических сосудах (1,4% по сравнению с 0,6%). Некоторые из пациентов, которым требовалось проведение процедуры коронарной реваскуляризация, получали ее в рамках лечения нефатального инфаркта миокарда и госпитализации в связи с развитием стенокардии. В течение 52 нед исследования наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений произошло у 0,3% пациентов, принимавших варениклин, и у 0,6% пациентов, принимавших плацебо.

В ходе исследования среди пациентов со стабильной шизофренией или шизоаффективным расстройством 128 курящих пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, были рандомизированы в соотношении 2:1 в отношении приема варениклина (в дозе 1 мг 2 раза/сут) или плацебо в течение 12 нед с периодом последующего наблюдения продолжительностью еще 12 нед. Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися у пациентов, принимавших варениклин, были тошнота (24% для варениклина по сравнению с 14,0% для плацебо), головная боль (11% по сравнению с 19%) и рвота (11% по сравнению с 9%). Среди психоневрологических побочных эффектов, возникавших у пациентов, бессонница была единственным побочным эффектом, который наблюдался в обеих группах лечения у ≥5% пациентов, причем в группе варениклина этот показатель был выше по сравнению с таковым в группе плацебо (10% по сравнению с 5%). Такие общие и психоневрологические побочные эффекты возникали во время лечения или в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого ДВ. Согласно показателям шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale) в обеих группах лечения не наблюдалось последовательного ухудшения течения шизофрении. Не было отмечено общих изменений экстрапирамидных признаков, измеренных по шкале оценки Симпсона-Ангуса (Simpson-Angus Rating Scale). Оценку пациентов по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (Columbia Suicide Severity Rating Scale) проводили до начала лечения и во время визитов к врачу на этапах лечения и в период последующего наблюдения. Более 50% пациентов имели в анамнезе суицидальное поведение и/или мысли (62% пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с 51% пациентов, принимавших плацебо), но до начала лечения ни один пациент в группе варениклина не сообщил о суицидальном поведении и/или мыслях по сравнению с 1 пациентом в группе плацебо (2%). В период лечения о суицидальном поведении и/или мыслях сообщили 11% пациентов, принимавших варениклин, и 9% пациентов, принимавших плацебо. В период последующего наблюдения о суицидальном поведении и/или мыслях сообщили 11% пациентов в группе варениклина и 5% пациентов в группе плацебо. Многие из пациентов, сообщивших о возникновении суицидального поведения и/или мыслей в период последующего наблюдения, не информировали о них в период лечения. Однако ни в одной из групп лечения вскоре (в течение 1 нед) после прекращения лечения не возникало новых эпизодов суицидальных мыслей или поведения (данный факт был отмечен в пострегистрационных отчетах). Завершенных самоубийств не произошло. Была зафиксирована одна попытка самоубийства у пациента, принимавшего варениклин. Ограниченные данные, полученные в ходе единственного исследования по отказу от курения, недостаточны для того, чтобы делать выводы.

В ходе исследования среди пациентов с большим депрессивным расстройством наиболее частыми побочными эффектами (≥10%) у пациентов, принимавших варениклин, были тошнота (27% для варениклина по сравнению с 10% для плацебо), головная боль (17% по сравнению с 11%), аномальные сновидения (11% по сравнению с 8%), бессонница (11% по сравнению с 5%) и раздражительность (11% по сравнению с 8%). Кроме того, у ≥2% пациентов в обеих группах лечения (варениклин по сравнению с плацебо) наблюдались следующие побочные эффекты со стороны психики: беспокойство (7% по сравнению с 9%), тревожное возбуждение (7% по сравнению с 4%), депрессивные расстройства и нарушения настроения (11% по сравнению с 9%), переутомление (4% по сравнению с 3%), проявление враждебности (2% по сравнению с 0,4%) и возбужденное состояние (2% по сравнению с 2%). Пациенты, принимавшие варениклин, чаще, чем пациенты, принимвшие плацебо, сообщали об одном из различных событий, связанных с проявлениями враждебности и агрессии (3% по сравнению с 1%). Оценки, проведенные с использованием психиатрических шкал, не выявили различий между группами варениклина и плацебо и не показали общего ухудшения депрессии во время проводимой в рамках исследования терапии ни в одной из групп лечения. Процент пациентов с суицидальными мыслями и/или поведением был сопоставим между группами варениклина и плацебо в период лечения (6% и 8% соответственно) и в период последующего наблюдения (6% и 6% соответственно). В период лечения (73-й день) в группе плацебо произошел один случай преднамеренного самоповреждения/возможной попытки самоубийства. Не следует исключать завершенное самоубийство у одного пациента, который умер от передозировки запрещенных ЛС через 76 дней после приема последней дозы исследуемого ДВ в группе варениклина.

В ходе исследования среди пациентов без или с психическими расстройствами в анамнезе наиболее частые побочные эффекты, возникавшие у пациентов, принимавших варениклин, были сходны с таковыми у пациентов в дорегистрационных исследованиях. Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥10% пациентов, принимавших варениклин во всей исследуемой популяции, включали тошноту (25% для варениклина по сравнению с 7% для плацебо) и головную боль (12% по сравнению с 10%). Кроме того, следующие побочные эффекты со стороны психики наблюдались у ≥2% пациентов в каждой из групп лечения (варениклин по сравнению с плацебо) в зависимости от когорты. Для непсихиатрической когорты такими побочными эффектами были аномальные сновидения (8% по сравнению с 4%), тревожное возбуждение (3% по сравнению с 3%), беспокойство (5% по сравнению с 6%), депрессивное настроение (3% по сравнению с 3%), бессонница (10% по сравнению с 7%), раздражительность (3% по сравнению с 4%), нарушения сна (3% по сравнению с 2%). Для психиатрической когорты такими побочными эффектами были аномальные сновидения (12% по сравнению с 5%), тревожное возбуждение (5% по сравнению с 4%), беспокойство (8% по сравнению с 6%), депрессивное настроение (5% по сравнению с 5%), депрессия (5% по сравнению с 5%), бессонница (9% по сравнению с 7%), раздражительность (5% по сравнению с 7%), повышенная возбудимость (2% по сравнению с 3%), нарушения сна (3% по сравнению с 2%).

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения варениклина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием варениклина.

Сообщалось о случаях возникновения депрессии, мании, психоза, галлюцинаций, паранойи, бреда, гомицидальных мыслей, агрессии, проявления враждебности, беспокойства и паники, а также о суицидальных мыслях, попытке самоубийства и завершенном самоубийстве среди пациентов, пытавшихся отказаться от курения во время курса терапии варениклином (см. «Меры предосторожности»).

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о возникновении новых или ухудшении течения предсуществующих судорожных припадков у пациентов, получавших терапию варениклином (см. «Меры предосторожности»).

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях усиления алкогольной интоксикации у пациентов в ходе терапии варениклином. Некоторые из них сообщали о психоневрологических событиях, включая необычное и иногда агрессивное поведение (см. «Меры предосторожности»).

Кроме того, сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»).

Также сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций среди пациентов, получавших терапию варениклином, включая синдром Стивенса-Джонсона и мультиформную эритему (см. «Меры предосторожности»).

У пациентов, получавших терапию варениклином, сообщалось о случаях инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения, включая события ишемического и геморрагического типа. В большинстве случаев пациенты имели в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания и/или другие факторы риска. Хотя курение является фактором риска развития инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения, однако, учитывая совпадение по времени его приема с развитием осложнений, нельзя исключать способствующую их развитию роль варениклина (см. «Меры предосторожности»).

Сообщалось о случаях развития гипергликемии у пациентов после начала приема варениклина.

Также сообщалось о случаях сомнамбулизма у пациентов, получавших терапию варениклином, которые иногда приводили к неадекватному поведению по отношению к себе, окружающим или имуществу (см. «Меры предосторожности»).

На основании фармакологических свойств варениклина и имеющегося на текущий момент опыта клинического применения, клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий с варениклином не выявлено (см. «Фармакология»).

Одновременное применение с другими ЛС для лечения никотиновой зависимости

Безопасность и эффективность применения варениклина одновременно с другими ЛС для лечения никотиновой зависимости не изучались.

Бупропион. При применении у 46 курящих пациентов варениклин (в дозе 1 мг 2 раза/сут) не изменял фармакокинетический профиль бупропиона (в дозе 150 мг 2 раза/сут) в равновесном состоянии. Безопасность одновременного применения бупропиона и варениклина не установлена.

Никотинзаместительная терапия. Хотя при одновременном применении варениклина (в дозе 1 мг 2 раза/сут) и никотина в виде трансдермального пластыря (в дозе 21 мг/сут) в течение 12 дней влияния на фармакокинетический профиль никотина не наблюдалось, частота возникновения тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и повышенной утомляемости при использовании данной комбинации ЛС была выше, чем при проведении никотинзаместительной монотерапии. В ходе данного исследования 8 пациентов из 22 (36%), получавших одновременно терапию варениклином и никотинзаместительную терапию, досрочно прекратили лечение в связи с возникновением побочных эффектов по сравнению с 1 пациентом из 17 (6%), получавших одновременно никотинзаместительную терапию и плацебо.

Влияние отказа от курения на другие ЛС

Физиологические изменения, возникающие в результате отказа от курения, на фоне терапии варениклином или без нее, могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых ДВ (например, теофиллина, варфарина, инсулина), в связи с чем может потребоваться коррекция дозы.

Злоупотребление и зависимость

Контроль. Варениклин не входит в список ДВ, подлежащих контролю.

Зависимость (люди). В ходе клинических исследований варениклина менее 1 пациента из 1000 сообщили о возникновении эйфорического состояния. При применении в более высоких дозах (более 2 мг) варениклин чаще вызывал желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота. В ходе клинических исследований не было получено каких-либо доказательств того, что для поддержания терапевтического эффекта необходимо повышение дозы, что позволяет предположить, что толерантность не развивается. Резкое прекращение приема варениклина было связано с возникновением таких побочных эффектов, как повышение раздражительности и нарушения сна у 3% пациентов. Это позволяет предположить, что у некоторых пациентов варениклин может вызывать легкую физическую зависимость, не связанную с привыканием.

В ходе лабораторного исследования аддиктогенного потенциала никотина у человека однократный пероральный прием варениклина в дозе 1 мг не вызывал у курящих пациентов каких-либо значимых положительных или отрицательных субъективных реакций. У некурящих пациентов прием варениклина в дозе 1 мг вызывал усиление некоторых положительных субъективных эффектов, но это сопровождалось усилением отрицательных побочных эффектов, особенно тошноты. Пероральный прием однократной дозы 3 мг варениклина одинаково вызывала неприятные субъективные реакции как у курящих, так и у некурящих пациентов.

Зависимость (животные). Результаты исследований на грызунах показали, что варениклин вызывает поведенческие реакции, сходные с таковыми при введении никотина. У крыс, обученных отличать никотин от физиологического раствора, варениклин вызывал полную генерализацию эффектов, вызываемых никотином. В исследованиях самовведения степень, в которой варениклин заменяет никотин, зависела от условий теста. Крысы, обученные самостоятельно вводить никотин в простых условиях, продолжали вводить варениклин в той же степени, что и никотин; однако при выполнении более сложной задачи крысы самостоятельно вводили варениклин в меньшей степени, чем никотин. Предварительное введение варениклина также снижало самовведение никотина.

В случае передозировки следует при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин выводится из организма при гемодиализе (см. «Фармакология»), однако опыт проведения гемодиализа при передозировке отсутствует.

Перорально.

Варениклин следует принимать перорально после еды, запивая полным стаканом воды.

Рекомендуемая доза варениклина составляет 1 мг 2 раза/сут и принимается по следующей схеме (включая 1 нед титрации дозы): с 1-го по 3-й день: по 0,5 мг 1 раз/сут; с 4-го по 7-й день: по 0,5 мг 2 раза/сут; с 8-го дня и до конца лечения: по 1 мг 2 раза/сут.

Психоневрологические побочные эффекты, включая суицидальность

Сообщалось о возникновении серьезных психоневрологических побочных эффектов у пациентов, получавших терапию варениклином (см. «Побочные действия»). Данные, полученные из сообщений пострегистрационного периода применения, включают такие побочные эффекты, как изменения настроения (включая депрессию и манию), психоз, галлюцинации, паранойя, бред, гомицидальные мысли, проявления агрессии и враждебности, тревожное возбуждение, беспокойство и панику, а также суицидальные мысли, попытки самоубийства и завершенное самоубийство. Некоторые пациенты, отказавшиеся от курения, могут испытывать симптомы никотиновой абстиненции, включая депрессивное настроение. Депрессия, в редких случаях включающая суицидальные мысли, наблюдалась у курящих пациентов, которые пытались отказаться от курения без применения ЛС. Однако некоторые из этих побочных эффектов возникали у пациентов, принимавших варениклин и продолжавших курить.

Психоневрологические побочные эффекты возникали у пациентов без и с психическими заболеваниями в анамнезе; у некоторых пациентов наблюдалось обострение психических заболеваний. Некоторые психоневрологические побочные эффекты, включая необычное и иногда агрессивное поведение, направленное на себя или окружающих, могли усугубляться сопутствующим приемом алкоголя (см. Взаимодействие с алкоголем и «Побочные действия»). Пациентов следует наблюдать на предмет возникновения психоневрологических побочных эффектов. Следует проинформировать пациентов и/или лиц, осуществляющих за ними уход, что прием варениклина необходимо прекратить и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае, если у пациента наблюдаются тревожное возбуждение, депрессивное настроение, изменения в поведении или мышлении, не характерные для данного пациента, или у пациента появляются суицидальные мысли или поведение. Лечащий врач должен оценить тяжесть симптомов и степень пользы проводимого лечения для пациента, а также рассмотреть варианты, включая снижение дозы, продолжение лечения под более тщательным наблюдением или прекращение лечения. Во многих случаях, произошедших в пострегистрационный период, сообщалось о разрешении симптомов после прекращения приема варениклина. Однако в некоторых случаях симптомы сохранялись, поэтому необходимо обеспечить постоянное наблюдение и проводить поддерживающую терапию до исчезновения симптомов.

Нейропсихиатрическую безопасность применения варениклина оценивали в ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого по действующему препарату и плацебо, исследования с участием пациентов без психических расстройств в анамнезе (непсихиатрическая когорта, N=3912) и с психическими расстройствами в анамнезе (психиатрическая когорта, N=4003). В непсихиатрической когорте применение варениклина не было связано с увеличением частоты возникновения клинически значимых психоневрологических побочных эффектов в совокупной конечной точке, включавшей такие побочные эффекты, как беспокойство, депрессия, ощущение ненормальности, проявление враждебности, тревожное возбуждение, агрессия, бред, галлюцинации, гомицидальные мысли, мания, паника и раздражительность. В психиатрической когорте наблюдалось большее количество побочных эффектов в каждой группе лечения по сравнению с непсихиатрической когортой, а частота возникновения побочных эффектов в совокупной конечной точке была выше для каждого из действующих препаратов по сравнению с плацебо: разница рисков (95% ДИ) по сравнению с плацебо составляла 2,7% (−0,05; 5,4) для варениклина, 2,2% (−0,5; 4,9) для бупропиона и 0,4% (−2,2; 3,0) для никотина в виде трансдермального пластыря. В непсихиатрической когорте серьезные психоневрологические побочные эффекты наблюдались у 0,1% пациентов, принимавших варениклин, и у 0,4% пациентов, принимавших плацебо. В психиатрической когорте серьезные психоневрологические события наблюдались у 0,6% пациентов, принимавших варениклин, причем 0,5% из них были госпитализированы в психиатрический стационар. Среди пациентов, принимавших плацебо, серьезные психоневрологические события произошли у 0,6% пациентов, причем 0,2% потребовалась госпитализация в психиатрический стационар (см. Клинические исследования).

Судороги

В ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения сообщалось о случаях возникновения судорожных припадков у пациентов, получавших терапию варениклином. У некоторых пациентов судорожные припадки в анамнезе отсутствовали, в то время как у других в анамнезе были отдаленные или хорошо контролируемые судорожные припадки. В большинстве случаев судорожные припадки возникали в течение первого месяца терапии. Перед назначением варениклина пациентам с судорожными припадками в анамнезе или с другими факторами, которые могут снизить судорожный порог, следует оценить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска такой терапии. Следует проинформировать пациентов о необходимости прекращения приема варениклина и незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае, если в ходе терапии варениклином у них возникли судорожные припадки (см. «Побочные действия»).

Взаимодействие с алкоголем

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях усиления алкогольной интоксикации у пациентов во время терапии варениклином. В некоторых случаях описывалось необычное и иногда агрессивное поведение, которое часто сопровождалось амнезией на события, происходящие в этот период. Следует проинформировать пациентов о необходимости снизить количество алкоголя, употребляемого ими во время терапии варениклином, пока не будет установлено, оказывает ли прием варениклина влияние на их толерантность к алкоголю (см. «Побочные действия»).

Случайные травмы

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о дорожно-транспортных происшествиях, случаях, близких к дорожно-транспортным происшествиям, или других случайных травмах у пациентов, принимавших варениклин. В некоторых случаях пациенты сообщали о сонливости, головокружении, потере сознания или трудностях с концентрацией внимания, что приводило к его снижению или беспокойству о потенциальном снижении концентрации внимания при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Следует проинформировать пациентов о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством, работе с механизмами или занятии другими потенциально опасными видами деятельности, пока не будет установлено, оказывает ли прием варениклина влияние на способность к концентрации внимания.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе плацебо-контролируемого клинического исследования варениклин назначали пациентам (примерно по 350 пациентов в каждой группе лечения) со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний. Показатель наступления смерти по любой причине и по причине сердечно-сосудистых осложнений был ниже у пациентов, принимавших варениклин, но частота возникновения отдельных нефатальных сердечно-сосудистых осложнений была выше у пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с таковой у пациентов, принимавших плацебо (см. «Побочные действия»). В таблице 10 приведены показатели частоты наступления смерти и возникновения отдельных нефатальных сердечно-сосудистых осложнений, которые чаще наблюдались в группе варениклина по сравнению с группой плацебо. Данные события оценивались независимым комитетом в слепом режиме. Нефатальные серьезные сердечно-сосудистые осложнения, не указанные в таблице, наблюдались с той же или большей частотой в группе плацебо. Пациенты с более чем одним сердечно-сосудистым событием одного типа учитывались только один раз. Некоторые из пациентов, которым требовалось проведение процедуры коронарной реваскуляризация, получали ее в рамках лечения нефатального инфаркта миокарда и госпитализации в связи с развитием стенокардии.

Таблица 10

Показатели наступления смерти и подтвержденных нефатальных серьезных сердечно-сосудистых осложнений в плацебо-контролируемом исследовании варениклина среди пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний

Для систематической оценки сердечно-сосудистой безопасности варениклина был проведен метаанализ данных, полученных в ходе 15 клинических исследований с продолжительностью лечения ≥12 нед с участием 7002 пациентов (4190 принимали варениклин, 2812 принимали плацебо). В метаанализ были включены данные описанного выше исследования, проведенного среди пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний. На основании результатов метаанализа, были отмечены более низкие показатели наступления смерти по любой причине (6 (0,14%) для варениклина; 7 (0,25%) для плацебо) и по причине сердечно-сосудистых осложнений (2 (0,05%) для варениклина; 2 (0,07%) для плацебо) в группе варениклина по сравнению с таковыми в группе плацебо.

Анализ ключевых показателей сердечно-сосудистой безопасности включал возникновение и сроки наступления составной конечной точки — серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE, Major Adverse Cardiovascular Events), определяемых как наступление смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт. Такие события, включенные в конечную точку, оценивались независимым комитетом в слепом режиме. В целом в ходе исследований, включенных в метаанализ, произошло небольшое количество случаев MACE (см. таблицу 11). Эти события наблюдались в основном у пациентов с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Таблица 11

Количество случаев MACE, отношение рисков и разница рисков по результатам метаанализа 15 клинических исследований, в которых терапию варениклином сравнивали с плацебо*

*Включает MACE, возникающие в период до 30 дней после лечения.

Метаанализ показал, что при лечении варениклином показатель отношения рисков для MACE составлял 1,95 (95% ДИ: 0,79; 4,82) в период до 30 дней после лечения; это эквивалентно предполагаемому увеличению на 6,3 события MACE на 1000 пациенто-лет экспозиции. Метаанализ показал более высокую частоту сердечно-сосудистых событий в конечных точках у пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с плацебо в различные периоды времени и при проведении заранее определенных анализов чувствительности, включая различные группы исследований и исходы сердечно-сосудистых событий. Хотя эти результаты не были статистически значимыми, они были совместимыми. Поскольку количество событий в целом было слишком мало, возможность для обнаружения статистически значимой разницы в показателе такой величины невелика.

Применение варениклина не изучалось у пациентов с нестабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний или сердечно-сосудистыми событиями, произошедшими в течение 2 мес до обследования.

Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать лечащему врачу о появлении новых или обостряющихся симптомах сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендуется тщательно оценивать соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска проведения терапии варениклином у курящих пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Курение является независимым и основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Было доказано, что применение варениклина повышает вероятность воздержания от курения в течение 1 года по сравнению с плацебо.

Сомнамбулизм

Сообщалось о случаях сомнамбулизма у пациентов, получавших терапию варениклином. В некоторых случаях описывалось неадекватное поведение по отношению к себе, окружающим или имуществу. Следует проинформировать пациентов о необходимости прекращения приема варениклина и обращения за медицинской помощью в случае, если в ходе терапии варениклином у них возникнет сомнамбулизм (см. «Побочные действия»).

Ангионевротический отек и реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, получавших терапию варениклином (см. «Побочные действия»). Клинические признаки включали отечность лица, отеки полости рта (языка, губ и десен), конечностей и шеи (горла и гортани). В редких случаях сообщалось об угрожающем жизни ангионевротическом отеке, требующем неотложной медицинской помощи в связи с дыхательной недостаточностью. Следует проинформировать пациентов о необходимости прекращения приема варениклина и незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае появлении подобных симптомов.

Тяжелые кожные реакции

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о редких случаях возникновения тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, у пациентов, получавших терапию варениклином (см. «Побочные действия»). Поскольку такие реакции со стороны кожи могут быть жизнеугрожающими, следует проинформировать пациентов о необходимости прекращения приема варениклина и незамедлительного обращения за медицинской помощью при первом появлении кожной сыпи с поражением слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.

Тошнота

В ходе терапии варениклином наиболее частым побочным эффектом была тошнота. Обычно тошнота описывалась как часто преходящая, легкой или средней степени тяжести; однако у некоторых пациентов она сохранялась в течение нескольких месяцев. Частота возникновения тошноты зависела от дозы. Первичное титрование дозы способствовало снижению частоты возникновения тошноты. У пациентов, принимавших максимальную рекомендованную дозу 1 мг 2 раза/сут после первичного титрования дозы, частота возникновения тошноты составляла 30% по сравнению с 10% у пациентов, принимавших плацебо в сопоставимом режиме. У пациентов, принимавших варениклин в дозе 0,5 мг 2 раза/сут после первичного титрования дозы, частота возникновения тошноты составила 16% по сравнению с 11% у пациентов, принимавших плацебо. Примерно 3% пациентов, принимавших варениклин в дозе 1 мг 2 раза/сут в ходе исследований продолжительностью 12 нед, досрочно прекратили лечение по причине возникновения тошноты. Для пациентов с непереносимой тошнотой следует рассмотреть возможность снижения дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения варениклина у детей не установлены.

Пожилой возраст. В ходе комбинированного фармакокинетического исследования применения однократной и многократных доз фармакокинетические параметры варениклина, принимаемого в дозе 1 мг 1 или 2 раза/сут в течение 7 дней подряд, у 16 здоровых курящих добровольцев пожилого возраста (возрастной диапазон 65–75 лет) мужского и женского пола, были сходны с таковыми у более молодых пациентов. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения варениклина между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось. Согласно данным других сообщений о клиническом опыте применения, каких-либо различий в ответах на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Известно, что варениклин в значительной степени выводится почками, поэтому риск развития токсических эффектов при его применении может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, подбор дозы следует проводить с осторожностью, и возможно, целесообразно контролировать функцию почек.

Не рекомендуется проводить коррекцию дозы для пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Выведение варениклина в значительной степени осуществляется почками, в основном путем КФ в сочетании с активной канальцевой секрецией. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести снижения дозы не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин), а также для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, необходимо проведение коррекции дозы (см. «Фармакология»).