Действующее вещество

Пантопразол

Аналоги по АТХ

A02BC02 Пантопразол

Владелец РУ

Юник Фармасьютикал Лабораториз

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Панум® (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения)

Дата последней актуализации 15.02.2021

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Ингибиторы протонного насоса

Фармакология

Механизм действия

Пантопразол — ингибитор протонного насоса, который подавляет заключительную стадию секреции соляной кислоты путем ковалентного связывания с ферментной системой H+,K+-АТФазой на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Этот эффект приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты, независимо от раздражителя. Результатом связывания с H+,K+-АТФазой является продолжительный антисекреторный эффект, который сохраняется более 24 ч для всех исследованных доз (от 20 до 120 мг).

Фармакодинамика

Антисекреторная активность

Действие пантопразола при в/в введении на стимулированную пентагастрином кислотную продукцию (СПКП) оценивали в открытом плацебо-контролируемом исследовании эффекта от дозы с применением однократных доз от 20 до 120 мг. Группа плацебо показала устойчивую, непрерывную секрецию соляной кислоты в течение 25 ч, что подтверждает надежность данной модели тестирования.

Здоровые добровольцы получали непрерывную инфузию пентагастрина в течение 25 ч в дозе 1 мкг/кг/ч, которая, как известно, стимулирует субмаксимальную секрецию соляной кислоты. Пантопразол при в/в введении проявил антисекреторную активность в течение 15–30 мин после введения. Дозы от 20 до 80 мг существенно снижали 24-часовую кумулятивную СПКП в зависимости от дозы, несмотря на короткий T1/2 из плазмы. Полное подавление СПКП было достигнуто при дозе 80 мг в течение приблизительно 2 ч. Продолжительность действия пантопразола при в/в введении составила 24 ч.

Влияние на уровень сывороточного гастрина

Концентрация гастрина в сыворотке крови оценивалась в двух плацебо-контролируемых исследованиях.

В 5-дневном исследовании при пероральном приеме пантопразола в дозах 40 и 60 мг у здоровых добровольцев после последней дозы на 5-й день средняя 24-часовая концентрация гастрина в сыворотке крови была повышена в 3–4 раза по сравнению с плацебо в обеих группах. Однако через 24 ч после приема последней дозы средняя концентрация гастрина в сыворотке крови вернулась к нормальному уровню.

В другом плацебо-контролируемом 7-дневном исследовании применение пантопразола в/в или перорально в дозе 40 мг у пациентов с ГЭРБ и проявлениями эрозивного эзофагита приводило к увеличению средней концентрации гастрина в сыворотке крови примерно на 50% от исходного уровня и по сравнению с плацебо, но концентрация оставалась в пределах нормы.

В течение 6 дней многократного в/в введения пантопразола пациентам с синдромом Золлингера-Эллисона устойчивых изменений концентрации гастрина в сыворотке крови от исходного уровня не наблюдалось.

Влияние на энтерохромаффиноподобные (ECL) клетки

Отсутствуют доступные данных о влиянии пантопразола на ECL-клетки при в/в введении.

В доклиническом исследовании на крысах линии Sprague-Dawley воздействие пантопразола в дозах от 0,5 до 200 мг/кг/сут в течение 24 мес приводило к дозозависимому увеличению пролиферации ECL-клеток желудка и опухолей нейроэндокринных (NE) желудочных клеток. Опухоли NE-клеток у крыс могут возникнуть в результате хронического повышения концентрации гастрина в сыворотке крови. Высокая плотность ECL-клеток в желудке крысы делает этот вид очень восприимчивым к пролиферативным эффектам гастрина, содержащегося в повышенной концентрации в результате действия ингибитора протонного насоса. Однако после введения пантопразола в дозе 0,5 мг/кг/сут повышения уровня гастрина в сыворотке крови не наблюдалось. В отдельном исследовании опухоль NE-клеток желудка без сопутствующих пролиферативных изменений ECL-клеток наблюдалась у 1 самки крысы после 12 мес введения пантопразола в дозе 5 мг/кг/сут и 9-месячного восстановления после отмены дозы.

Фармакокинетика

Cmax и AUC пантопразола при в/в введении увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне от 10 до 80 мг. Пантопразол не кумулирует, и его фармакокинетика не изменяется при многократном ежедневном приеме. После в/в введения пантопразола его концентрация в сыворотке крови снижается биэкспоненциально, а T1/2 составляет приблизительно 1 ч. У сильных метаболизаторов по CYP2C19 с нормальной функцией печени, получавших 40 мг пантопразола в/в с постоянной скоростью в течение 15 мин, Cmax составляет (5,52±1,42) мкг/мл, а AUC — (5,4±1,5) мкг·ч/мл. Общий клиренс — 7,6–14 л/ч.

Распределение

Кажущийся Vd пантопразола составляет примерно 11–23,6 л, распределение в основном происходит во внеклеточной жидкости. Связывание пантопразола с белками сыворотки крови, в первую очередь с альбумином, составляет около 98%.

Метаболизм

Пантопразол интенсивно метаболизируется в печени через систему цитохрома P450 (CYP). Метаболизм пантопразола не зависит от пути введения. Основным метаболическим путем является деметилирование с участием CYP2C19 с последующим сульфатированием, другие метаболические пути включают окисление с участием CYP3A4. Отсутствуют доказательств того, что какой-либо из метаболитов пантопразола обладает значительной фармакологической активностью.

CYP2C19 демонстрирует известный генетический полиморфизм из-за его дефицита в некоторых субпопуляциях (например, 3% представителей европеоидной расы и афроамериканцев и 17–23% представителей монголоидной расы являются слабыми метаболизаторами по CYP2C19). Несмотря на то что в этих субпопуляциях T1/2 пантопразола составляет от 3,5 до 10 ч, при дозировке 1 раз в день кумуляция остается незначительной (≤23%).

Экскреция

После однократного в/в введения 14С-меченного пантопразола здоровым, сильным метаболизаторам по CYP2C19 примерно 71% дозы выводится с мочой, а 18% — с калом через желчные пути. Почечной экскреции неизмененного пантопразола не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. После многократного в/в введения пожилым людям (от 65 до 76 лет) AUC и T1/2 пантопразола были аналогичны тем, которые наблюдались у более молодых субъектов. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не рекомендуется.

Пол. После перорального приема у женщин наблюдается умеренное увеличение AUC и Cmax пантопразола по сравнению с мужчинами. Однако значения клиренса, нормализованные по массе тела, у женщин и мужчин одинаковы. Не требуется корректировки дозы в зависимости от пола.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью фармакокинетические параметры пантопразола были аналогичны таковым у здоровых людей. У пациентов с почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, корректировки дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А и С по шкале Чайлд-Пью) Cmax пантопразола увеличивалась лишь незначительно (в 1,5 раза) по сравнению со здоровыми субъектами. Хотя значения T1/2 в сыворотке крови увеличились до 7–9 ч, а AUC — в 5–7 раз у пациентов с печеночной недостаточностью, это увеличение не было больше, чем у пациентов с недостаточным метаболизмом с участием CYP2C19, для которых корректировки дозы не требуется. Эти фармакокинетические изменения у пациентов с нарушением функции печени приводят к минимальному накоплению ЛС после приема нескольких доз 1 раз в день. Дозы выше 40 мг/сут у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Клинические исследования

ГЭРБ, ассоциированная с эрозивным эзофагитом в анамнезе

Было проведено многоцентровое двойное слепое с двумя периодами плацебо-контролируемое исследование для оценки способности пантопразола для в/в введения поддерживать подавление секреции соляной кислоты у пациентов, перешедших с пероральной лекарственной формы на в/в. Пациенты с ГЭРБ, ассоциированной с эрозивным эзофагитом в анамнезе (n=65, возраст от 26 до 64 лет, 35 женщин, 9 афроамериканцев, 11 латиноамериканцев, 44 европеоидной расы, 1 — другой этнической принадлежности), были рандомизированы в группы, получавшие 20 или 40 мг пантопразола перорально 1 раз в день в течение 10 дней (период 1), а затем в периоде 2 их переводили либо на ежедневное в/в введение пантопразола в дозе, соответствующей периоду 1, или плацебо в течение 7 дней. Пациентам вводили все исследуемые ЛС с легкой пищей. Максимальную продукцию (МП) и базальную секрецию (БС) соляной кислоты определяли через 24 ч после последнего приема пантопразола внутрь (день 10), первого дня (день 1) в/в введения и последнего дня в/в введения (день 7). МП оценивали по непрерывному сбору содержимого желудка в течение 1 ч после п/к инъекции 6 мкг/кг пентагастрина.

Это исследование продемонстрировало, что после 10 дней многократного перорального применения и последующего в/в введения в течение 7 дней обе лекарственные формы схожи по своей способности подавлять МП и БП соляной кислоты у пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с эрозивным эзофагитом в анамнезе (табл. 1). Кроме того, у пациентов, получавших пантопразол перорально, которые были переведены на в/в плацебо, наблюдалось значительное увеличение кислотной секреции в течение 48 ч после последней пероральной дозы. Однако через 48 ч после приема последней пероральной дозы пациенты, получавшие инъекции, имели значительно более низкую среднюю БП соляной кислоты, чем получавшие плацебо.

Таблица 1

Антисекреторное действие (мЭкв/ч) пантопразола, в/в в дозе 40 мг и перорального пантопразола в дозе 40 мг, у пациентов с ГЭРБ с эрозивным эзофагитом в анамнезе

ПараметрПантопразол перорально, день 10Пантопразол в/в, день 7Плацебо в/в, день 7
Средняя МП соляной кислоты6,49 (n=300)6,62 (n=23)29,191 (n=7)
Средняя БП соляной кислоты0,8 (n=30)0,53 (n=23)4,141 (n=7)

1 p<0,0001. Значительно отличается от данных для пантопразола в/в.

Для оценки эффективности пантопразола для в/в введения в качестве средства начального лечения для подавления секреции соляной кислоты было проведено два исследования.

Исследование 1 было многоцентровым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фармакодинамических эффектов пантопразола для в/в введения и для перорального применения. Пациенты с ГЭРБ и эрозивным эзофагитом в анамнезе (n=78, возраст 20–67 лет, 39 женщин, 7 афроамериканцев, 19 латиноамериканцев, 52 европеоидной расы) были рандомизированы в группы, получавшие либо 40 мг пантопразола в/в, 40 мг пантопразола перорально, либо плацебо 1 раз в день в течение 7 дней. После ночного голодания вводили тестируемое ЛС, и пациенты получали легкую пищу в течение 15 мин. МП и БП определялись через 24 ч после последнего дня приема исследуемого ЛС. МП оценивали по непрерывному сбору содержимого желудка в течение 1 ч после п/к инъекции 6 мкг/кг пентагастрина для стимуляции секреции соляной кислоты. Это исследование показало, что после лечения в течение 7 дней пациенты, получавшие пантопразол в/в, имели значительно меньшие значения МП и БП соляной кислоты, чем получавшие плацебо (p<0,001), и эти значения были сравнимы с наблюдавшимися у пациентов, получавших пантопразол перорально (табл. 2).

Таблица 2

Антисекреторное действие (мЭкв/ч) начального лечения пантопразолом, в/в в дозе 40 мг и пероральным пантопразолом в дозе 40 мг, у пациентов с ГЭРБ с эрозивным эзофагитом в анамнезе

ПараметрПантопразол в/в, день 7Пантопразол табл., день 7Плацебо, день 7
МП соляной кислоты (медиана ± стандартное отклонение)8,4±5,9 (n=25)6,3±6,6 (n=22)20,9±14,51 (n=24)
БМ соляной кислоты (медиана ± стандартное отклонение)0,4±0,5 (n=25)0,6±0,8 (n=22)2,8±31 (n=23)

1 p<0,001. Значительно отличается от данных для пантопразолв в/в.

Исследование 2 было одноцентровым двойным слепым с параллельными группами для сравнения клинических эффектов в/в и перорального пантопразола. Пациенты (n=45, средний возраст 56 лет, 21 мужчина и 24 женщины), имеющие острый эндоскопически подтвержденный рефлюкс-эзофагит (стадия II или III по Савари-Миллеру) и как минимум 1 из 3 симптомов, типичных для рефлюкс-эзофагита (кислотная отрыжка, изжога или боль при глотании), были рандомизированы в группы, получавшие 40 мг пантопразола в/в или 40 мг пантопразола перорально ежедневно в течение 5 дней. После первых 5 дней все пациенты получали 40 мг пантопразола перорально ежедневно до завершения 8 нед лечения. Облегчение симптомов оценивали по среднему дневному значению суммы средних баллов для этих 3 симптомов и среднесуточному среднему баллу для каждого из симптомов отдельно. Не наблюдалось значительных различий в облегчении симптомов между в/в и пероральной формой пантопразола в течение первых 5 дней. Повторная эндоскопия через 8 нед лечения показала, что 20 из 23 (87%) пациентов, получавших пантопразол в/в плюс перорально, и 19 из 22 (86%) пациентов, получавших пантопразол перорально, имели эндоскопически подтвержденное заживление пищевода.

Данные, сравнивающие в/в введение пантопразола с применением других ингибиторов протонного насоса (перорально или в/в) или Н2-антигистаминных ЛС (перорально или в/в), ограничены и поэтому неадекватны для подтверждения каких-либо выводов относительно сравнительной эффективности.

Патологическая гиперсекреция, связанная с синдромом Золлингера-Эллисона

В двух исследованиях измеряли фармакодинамические эффекты 6-дневного применения пантопразола в/в у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона (с множественной эндокринной неоплазией 1-го типа и без нее). В одном из этих исследований начальное в/в введение пантопразола у 21 пациента (возраст от 29 до 75 лет, 8 женщин, 4 афроамериканца, 1 латиноамериканец, 16 представителей европеоидной расы) снизило выход кислоты до целевого уровня (≤10 мЭкв/ч) и значительно уменьшило концентрацию H+ и объем желудочного секрета; целевые уровни были достигнуты в течение 45 мин после введения.

В другом исследовании с участием 14 пациентов (возраст от 38 до 67 лет, 5 женщин, 2 афроамериканца и 12 представителей европеоидной расы) с синдромом Золлингера-Эллисона лечение было изменено с применения перорального ингибитора протонного насоса на в/в введение пантопразола. Пантопразол в/в поддерживал или улучшал контроль секреции желудочного сока.

В обоих исследованиях в/в введение 160 или 240 мг/сут пантопразола в разделенных дозах поддерживало базальную секрецию соляной кислоты ниже целевого уровня у всех пациентов. Целевые уровни составляли 10 мЭкв/ч у пациентов без предшествующей операции на желудке и 5 мЭкв/ч у всех пациентов, получивших хирургическое лечение для снижения кислотности желудочного сока. При достижении контроля секреции случаев толерантности в течение этого 7-дневного исследования не отмечалось. В этих исследованиях базальная секреция соляной кислоты ниже целевого уровня поддерживалась у всех пациентов в течение как минимум 24 ч и до конца лечения (от 3 до 7 дней) у всех, кроме 1 пациента, которому потребовалась корректировка дозы по результатам измерения продукции кислоты до тех пор, пока контроль секреции не был обеспечен. В обоих исследованиях дозы корректировались в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, однако более чем у 80% пациентов секреция желудочного сока контролировалась с помощью начального режима применения пантопразола в дозе 80 мг каждые 12 ч.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Показания к применению

ГЭРБ, ассоциированная с эрозивным эзофагитом в анамнезе, у взрослых пациентов (краткосрочное лечение от 7 до 10 дней). Безопасность и эффективность применения пантопразола в виде инъекций при лечении ГЭРБ, ассоциированной с эрозивным эзофагитом в анамнезе, в течение более 10 дней не доказаны.

Патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона, у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность, включая реакции анафилаксии.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования репродукции были выполнены на крысах при в/в введении в дозах до 20 мг/кг/сут (в 4 раза больше рекомендуемой дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и на кроликах при в/в введении в дозах до 15 мг/кг/сут (в 6 раз больше рекомендуемой для человека дозы в расчете на площадь поверхности тела) и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода, вызванных применением пантопразола.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Поскольку исследования репродукции, выполненные на животных, не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, пантопразол следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Пантопразол и его метаболиты выделяются с молоком у крыс. Экскреция пантопразола с грудным молоком была обнаружена в исследовании у одной кормящей матери после однократного перорального приема 40 мг пантопразола. Клиническая значимость этого факта неизвестна. Многие ЛС, которые выделяются с грудным молоком, могут вызывать серьезные побочные реакции у грудных детей. С учетом потенциальной канцерогенности пантопразола натрия, показанной в исследованиях на грызунах, следует принять решение о прекращении кормления грудью или применения пантопразола, с учетом его пользы для матери.

Побочные действия

Во всем мире около 80500 пациентов прошли курс лечения пантопразолом в ходе клинических исследований, включавших различные дозы и продолжительность лечения.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при их проведении, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой при исследовании другого ЛС, и может не отражать частоту их встречаемости в клинической практике.

ГЭРБ

Безопасность применения пантопразола изучалась в девяти рандомизированных сравнительных клинических исследованиях в США у пациентов с ГЭРБ, включая 1473 пациента, получавших пантопразол перорально в дозе 20 или 40 мг, 299 пациентов, получавших H2-антигистаминные ЛС, 46 пациентов, получавших другой ингибитор протонного насоса, и 82 пациента, получавших плацебо. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции перечислены в таблице ниже.

Число пациентов, получавших в сравнительных исследованиях пантопразол в/в, ограничено, однако наблюдавшиеся побочные реакции аналогичны отмеченным в исследованиях с пероральной формой (табл. 3). Тромбофлебит был единственной новой побочной реакцией, выявленной при в/в введении пантопразола.

Таблица 3

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях у взрослых пациентов с ГЭРБ с частотой >2%

Побочная реакцияПантопразол (n=1473), %Препарат сравнения (n=345), %Плацебо (n=82), %
Головная боль12.212,88,5
Диарея8,89,64,9
Тошнота75,29,8
Боль в животе6,24,16,1
Рвота4,33,52,4
Метеоризм3,92,93,7
Головокружение32,91,2
Артралгия2,81,41,2

Кроме того, с частотой ≤2% отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны организма в целом: аллергическая реакция, гипертермия, реакция светочувствительности, отек лица, тромбофлебит (только при в/в введении).

Со стороны ЖКТ: запор, сухость во рту, гепатит.

Со стороны крови: лейкопения (отмечена только в исследованиях за пределами США), тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня креатинкиназы, генерализованный отек, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня ферментов печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия.

Со стороны нервной системы: депрессия, головокружение.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница, сыпь, кожный зуд.

Со стороны органов чувств: помутнение зрения.

Синдром Золлингера-Эллисона

В клинических исследованиях синдрома Золлингера-Эллисона побочные реакции, зарегистрированные у 35 пациентов, получавших пантопразол в дозе 80–240 мг/сут в течение до 2 лет, были аналогичны таковым у взрослых пациентов с ГЭРБ.

Пострегистрационный опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения пантопразола после регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением ЛС.

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения, повышенная утомляемость, недомогание, изменение веса.

Со стороны крови: панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатоцеллюлярное повреждение, ведущее к развитию желтухи и печеночной недостаточности.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая анафилактический шок), СКВ.

Инфекции и инвазии: диарея, ассоциированная с Clostridium difficile.

Со стороны обмена веществ и питания: гипонатриемия, гипомагниемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз, перелом костей.

Со стороны нервной системы: агевзия, дисгевзия.

Психические нарушения: галлюцинации, спутанность сознания, бессонница, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые дерматологические реакции (в т.ч. с летальным исходом), включая многоформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек (отек Квинке) и кожные формы красной волчанки.

Взаимодействие

Влияние других ЛС на пантопразол

Пантопразол метаболизируется в основном с участием CYP2C19 и в незначительной степени — CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9. В исследованиях взаимодействия in vivo у здоровых добровольцев фармакокинетика пантопразола существенно не изменялась при совместном применении с субстратами CYP2C19 (диазепам, также субстрат CYP3A4), фенитоин (также индуктор CYP3A4) и клопидогрел), CYP3A4 (нифедипин, мидазолам и кларитромицин), CYP2D6 (метопролол), CYP2C9 (напроксен и пироксикам) и CYP1A2 (теофиллин).

Влияние пантопразола на другие ЛС

Исследования in vivo свидетельствуют о том, что пантопразол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику следующих ЛС: цизаприд, теофиллин, диазепам (и его активный метаболит, дезметилдиазепам), фенитоин, метопролол, нифедипин, карбамазепин, мидазолам, кларитромицин, диклофенак и пероральные контрацептивы (левоноргестрел + этинилэстрадиол). При одновременном применении с пантопразолом коррекция дозы таких препаратов не требуется. В других исследованиях in vivo не отмечено клинически значимого взаимодействия пантопразола с дигоксином, этанолом, глибуридом, феназоном, кофеином, метронидазолом и амоксициллином.

Возможность значительного взаимодействия при более чем однократном ежедневном применении высоких доз пантопразола не изучалась у лиц с недостаточным метаболизмом или нарушением функции печени.

Не наблюдалось взаимодействия пантопразола с одновременно принимаемыми антацидами.

В клиническом фармакологическом исследовании пантопразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед не оказывал влияния на уровни следующих гормонов: кортизол, тестостерон, трийодтиронин (Т3), тироксин (Т4), ТТГ, белок, связывающий тиронин, паратиреоидный гормон, инсулин, глюкагон, ренин, альдостерон, ФСГ, ЛГ, пролактин и гормон роста. В 1-летнем исследовании пациентов с ГЭРБ, получавших партопразол в дозе 40 или 20 мг, не наблюдалось изменений по сравнению с исходным уровнем горомнов Т3, Т4 и ТТГ.

Антиретровирусная терапия

Не рекомендуется одновременное применение атазанавира или нелфинавира с ингибиторами протонного насоса. Предполагается, что совместное применение атазанавира или нелфинавира с ингибиторами протонного насоса приведет к значительному снижению концентрации атазанавира или нелфинавира в плазме крови и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию лекарственной устойчивости.

Кумариновые антикоагулянты

Имеются пострегистрационные сообщения об увеличении МНО и ПВ у пациентов, получавших одновременно ингибиторы протонного насоса, включая пантопразол, и варфарин. Увеличение МНО и ПВ может привести к развитию патологического кровотечения и даже к смертельному исходу. Пациентов, получающих одновременно ингибиторы протонного насоса и варфарин, следует контролировать на предмет увеличения МНО и ПВ.

Клопидогрел

Одновременное применение пантопразола и клопидогрела у здоровых добровольцев не окзывало клинически значимого влияния на воздействие активного метаболита клопидогрела или клопидогрелиндуцированное ингибирование агрегации тромбоцитов. При применении пантопразола в рекомендованной дозе коррекция дозы клопидогрела не требуется.

Клопидогрел частично метаболизируется до активного метаболита с помощью CYP2C19. В перекрестном клиническом исследовании 66 здоровым добровольцам вводили клопидогрел (ударная доза 300 мг, а затем 75 мг/сут) отдельно и с пантопразолом (80 мг одновременно с клопидогрелом) в течение 5 дней. На 5-й день средняя AUC активного метаболита клопидогрела уменьшилась примерно на 14% (среднее геометрическое соотношение составляло 86% при 90% ДИ от 79 до 93%), когда пантопразол вводили одновременно с клопидогрелом, по сравнению с клопидогрелом, вводимым отдельно. Были также измерены фармакодинамические параметры, которые продемонстрировали, что изменение ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированное 5 мкМ АДФ) коррелировало с изменением воздействия активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого факта неизвестно.

ЛС, биодоступность которых зависит от pH желудочного сока

Пантопразол вызывает длительное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, поэтому может препятствовать абсорбции ЛС, для которых pH желудочного сока является важным определяющим фактором их биодоступности (например, кетоконазол, сложные эфиры ампициллина, соли железа и дигоксин).

Ложноположительные анализы мочи на тетрагидроканнабинол

Имеются сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол у пациентов, получавших ингибиторы протонноного насоса, включая пантопразол. Для подтверждения положительных результатов следует рассмотреть альтернативный метод диагностики.

Метотрексат

Сообщения о клинических случаях, опубликованные данные популяционных фармакокинетических исследований и ретроспективный анализ свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов протонного насоса и метотрексата (в основном в высоких дозах) может увеличивать концентрацию в сыворотке крови и экспозицию метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата. Официальные исследования взаимодействия метотрексата и ингибиторов протонного насоса не проводились (см. «Меры предосторожности»).

Передозировка

Опыт лечения пациентов, принимающих очень высокие дозы пантопразола (более 240 мг), ограничен. Спонтанные пострегистрационные сообщения о передозировке обычно находятся в пределах известного профиля безопасности пантопразола.

Симптомы: однократные в/в дозы пантопразола 378, 230 и 266 мг/кг (в 38, 46 и 177 раз превышающие рекомендованную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела) были смертельными для мышей, крыс и собак соответственно. Симптомами острой токсичности были гипоактивность, атаксия, сгорбленная спина, вывих конечностей, положение лежа на боку, обособление, отсутствие ушного рефлекса и тремор.

Лечение: пантопразол не выводится гемодиализом. В случае передозировки лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Способ применения и дозы

Парентерально, только в/в, в виде инфузии.

Меры предосторожности

Наличие злокачественного новообразования желудка

Симптоматический ответ на терапию пантопразолом не исключает наличия злокачественных новообразований желудка.

Гиперчувствительность и тяжелые кожные реакции

При в/в введении пантопразола отмечались случаи развития анафилаксии и других серьезных реакций, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Эти реакции могут потребовать неотложной медицинской помощи (см. «Побочные действия»).

Реакции в месте инъекции

При в/в введении пантопразола отмечались случаи развития тромбофлебита.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

Данные наблюдательных исследований позволяют предположить, что терапия ингибитором протонного насоса, таким как пантопразол, может быть связана с повышенным риском развития диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, особенно у госпитализированных пациентов. Этот диагноз следует рассматривать в случае непроходящей диареи (см. «Побочные действия»). Пациентам следует назначать наиболее низкую дозу и короткую продолжительность терапии, соответствующие их состоянию.

Переломы костей

Данные обсервационных исследований показывают, что применение ингибиторов протонного насоса может повышать риск переломов бедра, запястья или позвоночника, связанных с остеопорозом. Риск перелома был повышен у пациентов, получавших высокие дозы, определяемые как многократные ежедневные, и длительное лечение (год или дольше). Пациентам следует назначать наиболее низкую дозу и короткую продолжительность терапии, соответствующие их состоянию.

Влияние на печень

В клинических исследованиях наблюдалось умеренное транзиторное повышение уровня трансаминаз. Клиническое значение этого факта для большой популяции пациентов, которым вводили пантопразол в/в, неизвестно.

Гипомагниемия

У пациентов, получавших ингибиторы протонного насоса в течение как минимум 3 мес (в большинстве случаев после 1 года терапии), в редких случаях наблюдалось развитие гипомагниемии, симптоматической и бессимптомной. Серьезные побочные эффекты включали тетанию, аритмию и судороги. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало заместительной терапии магнием и отмены ингибитора протонного насоса.

У пациентов, проходящих длительное лечение или получающих ингибитор протоного насоса одновременно с дигоксином или ЛС, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует предусмотреть мониторинг уровня магния до начала терапии и периодически в ходе лечения.

Изменение результатов анализа мочи на тетрагидроканнабинол

Имеются сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол у пациентов, получающих ингибиторы протонного насоса, включая пантопразол (см. «Взаимодействие»).

Одновременное применение пантопразола и метотрексата

Одновременное применение пантопразола и метотрексата (в основном в высоких дозах) может увеличивать концентрацию в сыворотке крови и экспозицию метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата, что может приводить к усилению побочных эффектов метотрексата. При назначении высоких доз метотрексата некоторым пациентам может понадобиться временная отмена пантопразола (см. «Взаимодействие»).

Дети

Безопасность и эффективность в/в применения пантопразола у детей не установлены.

Пожилой возраст

В международных исследованиях с участием 86 пожилых (≥65 лет) и 200 более молодых (<65 лет) пациентов с эрозивным эзофагитом, связанным с ГЭРБ, возрастных различий в профиле безопасности в/в пантопразола не наблюдалось.

В краткосрочных клинических испытаниях в США показатели заживления эрозивного эзофагита у 107 пожилых пациентов (≥65 лет), получавших пантопразол, были аналогичны таковым у пациентов в возрасте до 65 лет. Частота побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов в возрасте 65 лет и старше и у пациентов моложе 65 лет были аналогичными.

Пол

В международных исследованиях с участием 166 мужчин и 120 женщин с эрозивным эзофагитом, связанным с ГЭРБ, не было обнаружено гендерных различий в профиле безопасности в/в введения пантопразола. Скорость заживления эрозивного эзофагита у 221 женщины, получавшей пантопразол внутрь в ходе клинических испытаний в США, была аналогична таковой у мужчин. Частота возникновения побочных реакций также была одинаковой у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность

Дозы выше 40 мг/сут не изучались у пациентов с печеночной недостаточностью.