Действующее вещество

Оксалиплатин* (Oxaliplatin*)

Фармакологическая группа

Оксалиплатин
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-004370

Дата последнего изменения: 13.09.2019

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

В 1 мл содержится:

Действующее вещество

Оксалиплатин 2 мг.

Вспомогательное вещество

Вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие.

Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика

In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу 2-х часового его введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов.

К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% — в кале.

При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,6 ± 2,18 л/час до 9,95 ± 1,91 л/час. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Показания

-        Адъювантная терапия рака ободочной кишки III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после радикальной резекции первичной опухоли, в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом.

-        Метастатический колоректальный рак (в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом).

-        Метастатический колоректальный рак (в качестве терапии первой линии в комбинации с фторурацилом/кальция фолинатом и бевацизумабом).

-        Рак яичников в качестве 2-ой линии терапии.

Противопоказания

-                   Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим компонентам препарата, а также другим производным платины.

-                   Миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл) до начала первого курса лечения.

-                   Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.

-                   Беременность и период грудного вскармливания.

-                   Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин); у пациентов, в анамнезе которых отмечалось удлинение интервала QT или у пациентов с располагающими факторами к удлинению интервала QT; при одновременном применении с препаратами, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В настоящее время отсутствует информация по безопасности применения оксалиплатина у беременных женщин. На основании результатов доклинических исследований, предполагается, что оксалиплатин при его применении в терапевтических дозах у человека будет приводить к гибели плода и/или оказывать тератогенное, действие, и поэтому при беременности применение препарата Оксалиплатин противопоказано.

Эффективные методы контрацепции должны применяться во время лечения и продолжаться после окончания лечения в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин.

Период грудного вскармливания

Выделение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения препаратом Оксалиплатин следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Оксалиплатин применяется только у взрослых. Препарат вводится внутривенно капельно в виде 2–6 часовых инфузий. Гипергидратация при применении оксалиплатина не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению фторурацила.

Адъювантная терапия рака ободочной кишки: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом в течение 12 циклов (6 мес).

Лечение метастатического колоректального рака: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в комбинации с фторурацилом. кальция фолинатом, в том числе, с бевацизумабом (до прогрессирования заболевания или развития явлений неприемлемой токсичности).

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината и бевацизумаба при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов. При применении данной комбинации инфузия оксалиплатина всегда должна проводиться после введения бевацизумаба, но предшествовать введению фторурацила.

Лечение рака яичников: внутривенно по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Режимы дозирования фторурацила, кальция фолината при их комбинации с оксалиплатином см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.

В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов менее 1500 в 1 мкл и/или тромбоцитов менее 50000 в 1 мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.

При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов менее 1000 в 1 мкл), тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов менее 50000 в 1 мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы фторурацила в случае их комбинированного применения.

Больным, у которых в ходе инфузии или в течении нескольких часов после 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.

Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитии нейротоксичности:

-        при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака;

-        при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; и до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака;

-        при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;

-        при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.

Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с 65 мг/м2, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.

Больные с недостаточностью функции печени.

Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени пет.

Пожилые пациенты.

Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении Оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминии.

Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Для приготовления инфузионного раствора концентрат Оксалиплатина разбавляют в 250–500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 часов при температуре от +2 до +8 °С.

Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.

Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами в особенности с фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Побочные действия

Частота развития побочных эффектов, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Комбинированная терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто — повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфотазы, гипербилирубинемия, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела;

Часто — гиперкреатининемия, снижение массы тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень часто — инфекции;

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы);

Нечасто — сепсис (включая летальные исходы).

Со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто — анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения. Частота возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином (85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацил +/- кальция фолинат по сравнению с монотерапией оксалиптатипом в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению с 40%). Тяжелая анемия (гемоглобин <8 г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мкл) возникали с одинаковой частотой (<5% пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии или в комбинации с фторурацилом). Тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <1000/мкл) возникала с большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по сравнению с монотерапией оксалиплатина (40% по сравнению с <3% пациентов).

Часто — фебрильная нейтропения (включая 3–4 степень);

Редко — иммуноаллергические: гемолитическая анемия и тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор. С тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек, особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила. Стоматит или мукозит (воспаление слизистых оболочек), боли в животе;

Часто — диспепсия, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из прямой кишки;

Редко — колит, включая псевдомембранозный колит, вызываемый clostridium difficile, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко — синдром печеночной синусоидальной обструкции, также известный под названием вено-окклюзионной болезни печени или патологические проявления, связанные с этим заболеванием печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию, перисинусиодальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы:

Очень часто — острые нейросенсорные проявления. Эти симптомы обычно возникают в конце 2х-часовой инфузии оксалиплатина или в течение нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в появлении преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно-глоточной дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышки/ощущения удушья без каких-либо объективных дыхательных расстройств (отсутствие цианоза или гипоксии), или же ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Другие, иногда встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и встречающиеся изолированно: птоз, диплопия (двоение в глазах), афония, дисфония, охриплость голоса, иногда описываемая как афазия; невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы: спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения, мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке. Дизестезия или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия. Лимитирующей токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития судорожных мышечных сокращений, часто провоцируемых холодом (85%–95% пациентов). Длительность этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения) возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность являются показанием для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения. Эти функциональные нарушения, включая затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет ≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы уменьшаются после прекращения лечения. Дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), головная боль.

Часто — головокружение, менингизм;

Редко — дизартрия, исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (см. Раздел «Особые указания»).

Нарушения психики:

Часто — депрессия, бессонница;

Нечасто — нервозность.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — боли в спине. В случае появления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии.

Часто — артралгия, боль в костях.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто — кашель, одышка;

Часто — икота, легочная эмболия;

Редко — острое интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом, легочный фиброз.

Со стороны сосудов:

Очень часто — носовое кровотечение;

Часто — «приливы», тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение артериального давления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — гематурия, дизурия;

Очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — поражение кожи;

Часто — алопеция (менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.

Со стороны органа зрения:

Редко — преходящее снижение остроты зрения, сужение полей зрения, неврит зрительного нерва, преходящая потеря зрения, обратимая после лечения.

Со стороны органа слуха:

Нечасто — ототоксичность;

Редко — глухота.

Со стороны иммунной системы:

Очень часто — аллергические реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит;

Часто — анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто - повышенная утомляемость, лихорадка, озноб (дрожь) из-за развития инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие иммунологических механизмов, астения, реакции в месте введения.

Сообщалось о развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек и тромбоз. Экстравазация (попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающие вену ткани) может также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно, когда оксалиплатин вводят через периферическую вену.

Со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто — анорексия, гипергликемия, гипернатриемия;

Часто — гипокальциемия.

Постмаркетинговый опыт

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Частота неизвестна — септический шок (включая летальные исходы).

Со стороны крови и лимфатической системы

частота неизвестна — гемолитико-уремический синдром.

Со стороны нервной системы:

Частота неизвестна — судороги.

Со стороны сердца:

Частота неизвестна — удлинение интервала QT, которое может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Частота неизвестна — ларингоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частота неизвестна — ишемия кишечника (включая летальные исходы), язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как: язвенное кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Частота неизвестна — рабдомиолиз (включая летальные исходы).

Комбинированная терапия оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинотом (FOLFOX) и бевацизумабом

Безопасность применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения, протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно-кишечные перфорации, артериальную гипертензию.

Для более подробной информации, касающейся безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по применению этого препарата.

Передозировка

Антидот к оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей.

Лечение симптоматическое.

Взаимодействие

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы ш vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Особые указания

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен.

Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введение Оксариллатина следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях развития ишемии кишечника, включая летальные исходы, сепсиса, нейтропенического сепсиса, септического шока, развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, язвы двенадцатиперстной кишки и ее потенциальных осложнений (язвенное кровотечение, перфорация язвы). В этом случае, следует прекратить применение оксалиплатина и провести соответствующие лечебные мероприятия. Гемолитико-уремический синдром является жизнеугрожающим побочным действием. Применение оксалиплатина должно быть прекращено при появлении первых симптомов микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение концентрации билирубина, креатинина, азота, мочевины, активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови). Развивающаяся, при этом, почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии и может потребовать применение диализа. При применении оксалиплатина возможно развитие удлинения интервала QT, которое может привести к возникновению тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», возможно с летальным исходом. У пациентов, в анамнезе которых, отмечалось удлинение интервала QT или пациентов с предрасполагающими факторами к удлинению интервала QT (например, при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, при электролитных нарушениях, таких как гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия) оксалиплатин следует применять с осторожностью. При развитии удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить. При применении оксалиплатина отмечалось развитие рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае появления боли в мышцах и отечности в сочетании со слабостью, лихорадкой или потемнением мочи лечение препаратом должно быть прекращено. Если диагноз рабдомиолиз подтвердился, то должны быть проведены соответствующие лечебные мероприятия. При этом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении с оксалиплатином лекарственных препаратов, которые могут вызвать развитие рабдомиолиза. Препарат нельзя вводить внутрибрюшинно, так как при таком введении может развиться кровотечение в брюшную полость.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.

Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.

При использовании оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл.

По 25 мл во флаконы (тип I USP) вместимостью 30 мл, из прозрачного темного стекла, укупоренные бромбутиловой резиновой пробкой, запечатанные алюминиевыми колпачками с герметизирующими flip-off дисками.

По 50 мл во флаконы (тип I USP) вместимостью 60 мл, из прозрачного темного стекла, укупоренные бромбутиловой резиновой пробкой, запечатанные алюминиевыми колпачками с герметизирующими flip-off дисками.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Для стационаров. По 20, 25, 35, 100 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в картонную коробку, с картонными разделителями.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности

2 года.           

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.