Действующее вещество:

Рифабутин*(Rifabutin*)

Аналоги по АТХ

J04AB04 Рифабутин

Рифабутин-Ферейн®
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-002792

Дата последнего изменения: 09.04.2018

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

1 капсула содержит:

Действующее вещество:

Рифабутин — 150 мг.

Вспомогательные вещества:

Кремния диоксид коллоидный — 1,2 мг, натрия лаурилсульфат — 12,0 мг, магния стеарат — 4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 72,0 мг.

Состав капсулы.

Корпус: титана диоксид (Е 171) — 0,5000%, красители: железа оксид красный (Е 172) — 1,0000%, пунцовый [Понсо 4R] (Е 124) — 1,5967%, синий патентованный V (Е 131) — 0,0073%, бриллиантовый черный BN (Е 151) — 0,0415%; вода — 14,50%, желатин — 82,35%.

Крышечка: титана диоксид (Е 171) — 0,5000%, красители: железа оксид красный (Е 172) — 1,0000%, пунцовый [Понсо 4R] (Е 124) — 1,5967%, синий патентованный V (Е 131) — 0,0073%, бриллиантовый черный BN (Е 151) — 0,0415%; вода — 14,50%, желатин — 82,35%.

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы № 0. Корпус и крышечка капсул темно-коричневого цвета.

Содержимое капсул — порошок фиолетового цвета с белыми вкраплениями.

Фармакологическая группа

Антибиотик — рифамицин.

Фармакодинамика

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении внеклеточно и внутриклеточно расположенных микроорганизмов. Является селективным ингибитором ДНК‑зависимой РНК-полимеразы; бактерициден. Высокоактивен в отношении Mycobacterium spp. (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare complex (MAC) и другие атипичные микобактерии); многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Рифабутин проявляет активность в отношении 25–40% штаммов Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий, резистентных к рифампицину и другим антибактериальным препаратам, что указывает на неполную перекрестную устойчивость между этими препаратами. Скорость развития резистентности к рифабутину меньше, чем к рифампицину.

Применяется в комбинации с другими антибактериальными препаратами, в монотерапии — быстро развивается устойчивость. Активность рифабутина in vivo при экспериментальном туберкулезе в 10 раз и более превышает активность рифампицина, что соответствует данным in vitro.

Фармакокинетика

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 2–4 часа после приема внутрь. Концентрация препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для Mycobacterium tuberculosis до 30 часов с момента приема. При однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Cmax определяется в диапазоне 0,4–0,7 мкг/мл.

Рифабутин очень активно проникает в клетки. Отношение его внутри- и внеклеточных концентраций варьировалось от 9 в нейтрофилах человека до 15 в моноцитах.

Высокие внутриклеточные концентрации, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31‑гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Период полувыведения рифабутина составляет около 35–40 ч.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами (Mycobacterium tuberculosis, комплексом MAC, другими атипичными микобактериями, такими как Mycobacterium xenopi), в том числе у пациентов с иммунодефицитом: лечение туберкулеза легких, как впервые выявленного, так и резистентного хронического; профилактика инфекций, вызванных комплексом MAC у пациентов с иммунодепрессией, с количеством CD4-клеток ≤ 200 в мкл; лечение диссеминированной инфекции Mycobacterium avium у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Рифабутин назначается в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рифабутину, другим компонентам препарата и рифамицинам. Беременность, период лактации, детский возраст (опыт клинического применения у детей отсутствует).

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, вирусный гепатит, выраженный атеросклероз.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению во время беременности и в период лактации. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Туберкулез легких: 150 мг/сут в течение 6–9 месяцев или в течение хотя бы 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа. У пациентов с мультирезистентным туберкулезом доза препарата составляет 300–450 мг/сут до 6 месяцев после получения отрицательных результатов культурального анализа.

Профилактика МАС-инфекций у пациентов с иммунодепрессией — 300 мг/сут.

В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции — 450–600 мг/сут, до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. Если препарат применяется в комбинации с кларитромицином, то после первого месяца лечения его суточную дозу следует снизить до 300 мг.

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

При клиренсе креатина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50%. При умеренных нарушениях функции печени и/или почек не требуется коррекция дозы.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диспепсия, отрыжка, метеоризм, диарея, боль в животе, повышение активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, в том числе нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гемолиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, миозит.

Со стороны нервной системы: бессонница.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Прочие: астения, боль в грудной клетке, лихорадка, гриппоподобный синдром, окрашивание мочи в оранжевый цвет, изменение цвета кожи.

Передозировка

Симптомы: усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, назначение диуретиков.

Взаимодействие

Лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP3A цитохрома Р 450. Основной метаболит рифабутина (25‑дезацетилрифабутин; LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению концентрации в плазме других лекарственных веществ, которые метаболизируются под действием изоферментов CYP450 3А. Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 3А, могут повысить концентрацию в плазме крови рифабутина.

Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином.

Кларитромицин повышает концентрацию препарата в плазме (при одновременном приеме с кларитромицином суточную дозу рифабутина уменьшают до 300 мг).

Рифабутин снижает концентрацию зидовудина в плазме.

Применение рифабутина в сочетании с пиразинамидом, протионамидом и изониазидом показано вследствие выраженного синергизма на микробиологическом уровне.

Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны при одновременном приеме с рифабутином. Рифабутин может вызывать ускорение метаболизма половых гормонов, что может быть причиной межменструального кровотечения или неэффективности гормональной контрацепции. Механизм взаимодействия основан на способности рифабутина индуцировать печеночные ферменты, которые метаболизируют половые гормоны.

В таблице № 1 обобщены сведения о взаимодействии лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на коэффициент риск/польза.

Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина

Сопутствующая терапияЭффект на фармакокинетику рифабутинаЭффект рифабутина на фармакокинетику одновременно назначаемого препаратаКомментарии
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
Делавирдиннд

Увеличение клиренса в 5 раз и значительное снижение средней концентрации в плазме в конце интервала дозирования (с 18±15 до

1,0±0,7 мкМ)

Исследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов. Рифабутин не рекомендуется назначать больным, получающим делавирдина мезилат в дозе 400 мг каждые 8 ч.
ДиданозинОтсутствие значимых измененийОтсутствие значимых изменений в равновесном состоянии 
ИндинавирУвеличение AUCСнижение AUC 
СаквинавирндСнижение AUC 
Ритонавир

Увеличение AUC

и Cmax

ндВ сочетании с ритонавиром может увеличиться риск развития побочных эффектов, включая увеит. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, то следует обсудить возможность применения не ритонавира, а другого препарата этой группы.
ЗидовудинОтсутствие значимых изменений

Снижение Cmax

и AUC

Крупное контролируемое исследование показало, что эти изменения не имеют клинического значения
АмпренавирУвеличение AUCНдОдновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего.
ФосампренавирУвеличение AUCнд

Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP 3А4. Одновременное применение фосампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75%

при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.

Лопинавир/ритонавирПри одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25‑О‑дезацетилового метаболита) повышаются в 3,5 и 5,7 раз соответственнонд

Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75%

(то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина.

Типранавир/

ритонавир

Типранавир (применяемый с низкой дозой ритонавира) увеличивает концентрацию рифабутина в плазме не более чем в 3 раза, а концентрацию 25‑О-дезацил-рифабутина (активного метаболита) не более чем в 20 разУвеличивает минимальную концентрацию типранавира на 16%

Рекомендуется уменьшение обычной дозы рифабутина (300 мг), по крайней мере на 75,0% (например, 150 мг через день или три раза в неделю). Возможно, будет необходимо снижение дозы рифабутина.

Пациенты, получающие рифабутин совместно с типранавиром/ритонавиром, должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
ФлуконазолУвеличение AUCОтсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянииПри одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать (см. раздел «Особые указания»).
ИтраконазолндСнижение Cmax и AUCОписание одного случая указывает на возможность фармакокинетического взаимодействие, которое сопровождается увеличением концентрации рифабутина в плазме крови и риска развития увеита.
ВориконазолУвеличение AUC и CmaxУменьшение Cmax и AUCПри необходимости совместного применения вориконазола и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина (например, увеит).
Позаконазолнд

Уменьшает Cmax

и AUC на

57% и 51% соответственно

Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для пациентов.

Пациенты, получающие рифабутин совместно с позаконазолом должны тщательно наблюдаться в отношении возможных неблагоприятных явлений, связанных с терапией рифабутином.

АНТИПНЕВМОЦИСТНЫЕ СРЕДСТВА (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii)
ДапсонндСнижение AUCИсследование проводилось у ВИЧ-инфицированных пациентов (быстрых и медленных ацетиляторов).
Сульфаметоксазол/триметопримОтсутствие значимых изменений Cmax и AUCСнижение AUCВ другом исследовании выявлено только снижение AUC и Cmax триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6% соответственно; эти изменения расценены как клинически незначимые.

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

(Mycobacterium avium intracellulare complex)

АзитромицинндндРезультаты анализируются. Предварительные данные указывают на отсутствие взаимодействия.
КларитромицинУвеличение AUCСнижение AUCИсследование проводилось у ВИЧ‑инфицированных пациентов. В сочетании с кларитромицином необходима коррекция дозы рифабутина (см. раздел «Способ применение и дозы»).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ
Этамбутолнд

Отсутствие значимых изменений AUC

и Cmax

 
ИзониазидндОтсутствие изменений фармакокинетики 
ПиразинамидндндРезультаты анализируются
ДРУГИЕ
МетадонндОтсутствие значимого эффектаРифабутин не оказывал существенного влияния на Cmax или AUC метадона. Фармакокинетику рифабутина не оценивали.
ТакролимусндндРифабутин снижает минимальную концентрацию такролимуса в крови.
Теофиллиннд

Отсутствие значимых изменений AUC

и Cmax

 
     

нд — нет данных AUC — площадь под кривой зависимости концентрации от времени Cmax — максимальное содержание в плазме крови.

Особые указания

В период лечения необходимо периодически контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность "печеночных" ферментов. В качестве профилактики анемии эффективен прием фолиевой кислоты.

При применении рифабутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) больные должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата.

Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.

Пациентам, принимающим препарат, не следует носить контактные линзы из-за возможности их окраски в оранжевый цвет.

Применение рифабутина в качестве монотерапии для профилактики заболевания, вызываемого Mycobacterium avium, у больных туберкулезом может приводить к развитию перекрестной устойчивости к рифабутину и рифампицину.

Рифабутин целесообразно комбинировать с противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к группе рифамицина.

Пероральные контрацептивы могут быть неэффективны, следует использовать другие средства контрацепции.

При длительном применении препарата может развиваться псевдомембранозный колит.

Симптомы: водянистая диарея с неприятным запахом; редко — с примесью крови (в случае развития эрозивно-геморрагических изменений слизистой оболочки кишки); схваткообразные боли в нижних отделах живота, преимущественно в проекции толстого кишечника, после дефекации; лихорадка (с повышением температуры тела до 38 °С), дегидратация и электролитные расстройства — признак тяжелого течения заболевания. Токсический мегаколон и перфорация толстой кишки — редкие, но серьезные осложнения, требующие хирургического вмешательства.

Действия: отмена антибиотиков, обусловивших заболевание, за исключением случаев их назначения по жизненным показаниям, этиотропная терапия, направленная на элиминацию Clostridium difficile (ванкомицин, метронидазол). Коррекция метаболических нарушений и водно-электролитного баланса, бактериальная терапия, в случаях развития тяжелых осложнений — хирургическое лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты препарата, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и осуществлении потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Капсулы 150 мг.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

По 10, 20, 30, 50, 100 капсул в банки полимерные с навинчиваемыми крышками.

Банку, 1, 2, 3, 5, 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров

По 50, 100, 200, 300, 500 контурных ячейковых упаковок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.

По 500, 1000 капсул в банки полимерные с крышками. По 4, 6, 10, 12 банок вместе с равным количеством инструкций по применению в коробку из картона.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.