Энциклопедия РЛС
 / 
Карбапенемы
 /  Меронем®

Меронем® (Meronem®)

0.006 ‰

Выбор описания

Лек. форма Дозировка
0.5 г 1 г
0.5 г 1 г
Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Меронем® (порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 0.5 г)
Дата последней актуализации: 29.11.2021
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Пфайзер Инк.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

Product monograph, 2017, www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Светло-желтый кристаллический порошок, слабо растворим в воде, практически нерастворим в этаноле и эфире, рН 1% водного раствора для в/в введения колеблется от 4 до 6. Молекулярная масса 437,51 г/моль (тригидрат).

Фармакология

Механизм действия

Меропенем представляет собой карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения, устойчивый к действию бета-лактамаз. Бактерицидная активность меропенема обусловлена ингибированием синтеза бактериальной клеточной стенки.

Меропенем быстро проникает через клеточную стенку большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (PBP). Имеет наибольшее сродство к PBP 2 Escherichia coli , PBP 2 и 3 Pseudomonas aeruginosa и 1, 2 и 4 Staphylococcus aureus.

Меропенем стабилен в присутствии большинства сериновых бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Микробиология

Чувствительность конкретного изолята in vitro к меропенему должна определяться стандартными методами. Интерпретация результатов теста in vitro должна производиться в соответствии с существующими рекомендациями по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии. Было показано, что меропенем активен в отношении приведенных ниже микроорганизмов при указанных в поле «Показания» клинических инфекциях.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Prevotella bivia.

Опубликованная литература по медицинской микробиологии описывает чувствительность к меропенему in vitro многих других видов бактерий. Однако клиническая значимость результатов in vitro должна быть подтверждена местными экспертами по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии и соответствующими клиническими рекомендациями. Клиническая безопасность и эффективность меропенема не были установлены для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter aerogenes.

На показатели минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации мало влияют изменения концентрации инокулята от 104 до 108 КОЕ/мл или проведение исследований в бульоне, скорректированном по рН в диапазоне 5–7, или в тестовой среде, дополненной 50% человеческой сывороткой. При рН 8 увеличение МПК и МБК наблюдалось только в отношении P.aeruginosa.

Постантибиотические эффекты меропенема в течение ≥0,5 ч после применения антибиотика были получены у 87% всех протестированных штаммов, включая штаммы Enterobacteriaceae, грамположительные аэробные бактерии, B.fragilis и in vivo у мышей с нейтропенией, инфицированных P.aeruginosa.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов синегнойной палочки и энтеробактерий. Меропенем и ванкомицин действуют синергически против некоторых энтерококков и коагулазаположительных и коагулазаотрицательных штаммов стафилококков, в т.ч. устойчивых к метициллину. Эти тесты in vitro показывают отсутствие антагонистического действия меропенема с аминогликозидами или ванкомицином против грамотрицательных и грамположительных аэробов соответственно.

Резистентность

Меропенем активен в отношении многих бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Меропенем был активен против бактерий с известными механизмами резистентности, например, S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae или M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу, H.influenzae, которые устойчивы к ампициллину или продуцируют бета-лактамазу, и S.pneumoniae, которые устойчивы к пенициллину. Меропенем обладает высокой активностью в отношении штаммов стафилококков, энтеробактерий и P.aeruginosa, экспрессирующих плазмидные или хромосомно кодируемые бета-лактамазы. Он не подвержен воздействию при тестировании против штаммов энтеробактерий, содержащих переносимые (опосредованные плазмидой) бета-лактамазы, которые гидролизуют цефтазидим, цефотаксим и другие цефалоспорины третьего поколения.

Последовательный пассаж с меропенемом  не приводил к появлению резистентных штаммов S.aureus. В то же время 10 последовательных пассажей с меропенемом повышали значения МПК для каждого штамма K.pneumoniae, E.cloacae или S.marcescens, в двух дальнейших исследованиях не удалось с помощью точечной мутации отобрать энтеробактерии с повышенными значениями МПК.

Бактериальная резистентность к меропенему может быть вызвана одним или несколькими следующими факторами: сниженной проницаемостью внешней мембраны грамотрицательных бактерий (из-за снижения выработки поринов), сниженным сродством к целевым PBP, повышенной экспрессией компонентов эффлюксного насоса и выработкой бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Чувствительность

По возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты тестов на чувствительность in vitro к используемым в местных медицинских учреждениях противомикробным ЛС в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности к внутрибольничным и внебольничным патогенам. Эти отчеты должны помогать врачу в выборе наиболее эффективного противомикробного ЛС.

Методы разведения. Для определения МПК антимикробных ЛС используют количественные методы. Полученные значения МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным ЛС. МПК должна определяться с использованием стандартизированной процедуры, основанной на методе разведения (бульон или агар) или эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка меропенема.

Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметров зон, обеспечивают воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным ЛС. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используют бумажные диски, пропитанные 10 мкг меропенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к меропенему.

Анаэробные методы. Для анаэробных бактерий чувствительность к меропенему, выраженная в значениях МПК, должна определяться стандартизированными методами испытаний.

Таблица 1

Критерии интепретации чувствительности микроорганизмов к меропенему1

ВозбудительМПК, мкг/млДисково-диффузионный тест, диаметр зоны, мм
SIRSIR
Enterobacteriaceae2≤12≥4≥2320–22≤19
Pseudomonas aeruginosa2≤24≥8≥1916–18≤15
Haemophilus influenzae3≤0,5≥20
Streptococcus pneumoniae3,4≤0,250,5≥1
Streptococcus agalactiae и Steptococcus pyoogenes3,4≤0,5
Aнаэробные микроорганизмы5≤48≥16

1 S — чувствительный, I — умеренно резистентный, R — резистентный.

2 Критерии интерпретации для энтеробактерий и P. aeruginosa основаны на режиме дозирования 1 г каждые 8 ч.

3 Если значения МПК не совпадают с приведенными в таблице, необходима дальнейшая лабораторная проверка.

4 Критерии интерпретации результатов диско-диффузионного метода (диаметр зоны) для тестирования Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae и Streptococcus pyogenes не установлены. Следует использовать результаты методов разбавления (определение МИК).

5 Значения МПК с использованием кровяного агара для бруцелл или агара Уилкинса-Чалгрена считаются эквивалентными, основываясь на опубликованных результатах, полученных in vitro и в многоцентровом межлабораторном исследовании для этих антимикробных ЛС.

Чувствительность стафилококков к меропенему может быть оценена из анализа данных по пенициллину и либо цефокситину, либо оксациллину.

Контроль определения чувствительности

Стандартизированные процедуры тестирования на чувствительность требуют использования контрольных образцов микроорганизмов для технической проверки процедур тестирования.

Таблица 2

Допустимые диапазоны пармаетров контроля качества при тестировании на чувствительностть (CLSI 2013)

ВидДисково-диффузионный метод (10 мкг)МПК, мкг/мл
S.aureus ATCC 2592329–37
S.aureus ATCC 292130,03–0,12
E.coli ATCC 2592228–340,008–0,06
P.aeruginosa ATCC 2785327–330,25–1
H.influenzae ATCC 4924720–28
H.influenzae ATCC 497660,03–0,12
S.pneumoniae ATCC 4961928−350,06–0,25
Bacteroides fragilis ATCC 252850,03–0,251,2
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 0,125–0,51

1 МПК при разведении на агаре.

2 МПК при разведении в бульоне.

Фармакокинетика

Фармакокинетика меропенема типична для парентеральных бета-лактамных антибиотиков, которые незначительно связываются с белками плазмы крови и преимущественно выводятся почками.

Меропенем демонстрирует биэкспоненциальную фармакокинетику после в/в введения здоровым взрослым добровольцам с нормальной функцией почек. Имеется фаза быстрого распределения, за которой следует фаза терминального выведения с T1/2 примерно 1 ч. Фармакокинетические параметры меропенема после однократной инфузии приведены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры меропенема у здоровых добровольцев (коэффициент вариации) после однократной в/в инфузии в течение 30 мин

Доза, мгCmax, мкг/ млAUC, мкг·ч/млT1/2, чVss, лПлазменный клиренс, мл/минПочечный клиренс, мл/мин/кгВыведение в неизмененном виде с мочой, % от дозы
50022,5 (21)27,1 (15)0,97 (13)20,2 (16)314 (15)3,05 (20)73 (12)
100048,6 (16)60,8 (16)0,96 (14)18,9 (10)280 (16)2,52 (15)69 (6)
2000115 (18)153 (20)1,18 (8)15,8 (15)205 (20)1,73 (12)65,4 (18)

AUC меропенема в сыворотке крови увеличивается примерно в 5,5 раза в диапазоне доз от 500 мг до 2 г. Выраженных изменениий фармакокинетических параметров не наблюдается. Однако при введении более высоких доз наблюдается снижение почечного клиренса, вероятно, из-за перегрузки канальцевого клиренса. Эти изменения кинетических параметров не имеют клинического значения для здоровых взрослых.

При введении меропенема в течение 5 мин по сравнению с 30-минутной инфузией не было выявлено существенных изменений в фармакокинетике. Cmax меропенема в плазме крови увеличивалась в 2 раза после болюсного введения, но через 1 ч после введения концентрация в плазме крови при обеих скоростях введения была одинаковой

Многократное введение меропенема здоровым добровольцам не приводит к его накоплению и изменению фармакокинетики после повторного введения (таблица 4).

Таблица 4

Фармакокинетические параметры меропенема у здоровых добровольцев после многократных в/в инфузий в дозе 1000 мг1

ДеньCmax, мкг/млAUC, мкг·ч/млT1/2, чПлазменный клиренс, мл/минВыведение в неизмененном виде с мочой, % от дозы
142,4 (13)71,6 (15)0,96 (9)227 (14)59,4 (6)
434,1 (57)60,4 (25)0,48 (23)293 (29)62,6 (21)
740,5 (14)61,3 (17)1,11 (32)279 (17)53,2 (19)

1 Среднее значение (коэффициент вариации). 25 инфузий продолжительностью 60 мин с интервалом 6 ч в течение 7 дней.

Распределение

При завершении 30-минутной в/в инфузии однократной дозы меропенема у здоровых добровольцев мужского пола средняя Cmax в плазме составляет приблизительно 23 мкг/мл для дозы 500 мг, 49 мкг/мл для дозы 1 г и 115 мкг/мл для дозы 2 г. Средние значения концентрации меропенема в плазме крови в зависимости от времени после однократной 30-минутной инфузии представлены в таблице 5.

При в/в болюсном введении меропенема в течение 5 мин здоровым добровольцам мужского пола среднее значение Cmax в плазме крови составляет приблизительно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл для дозы 1 г.

Таблица 5

Концентрация меропенема в плазме крови в зависимости от времени после однократной 30-минутной инфузии у добровольцев1

Время, чСредняя концентрация ± стандартное отклонение, мкг/мл
Доза 500 мгДоза 1000 мгДоза 2000 мг
До введенияNDNDND
0,0835,43±312,9±3,62
0,16748,4±18,23
0,2513,9±2,7428,6±3,74
0,522,5±4,8648,6±7,81115,2±23,5
0,7515,5±0,9733,8±1,9978,8±10,2
110,8±1,4624,6±3,0358,3±8,93
1,56,84±0,9114,8±2,1736,9±7,45
23,68±0,8111,1±3,8825,1±4,62
2,52,92±0,86,22±1,4
31,95±0,674,49±1,0212,5±3,25
3,51,28±0,582,47±1,07
40,91±0,412,35±1,07
4,50,57±0,311,54±0,86
50,4±0,190,99±0,633,33±1,2
60,27±0,150,6±0,361,83±0,65
70,14±0,090,3±0,231,03±0,46
80,63±0,32
100,21±0,13

1 ND — не обнаруживается; − не измерялась.

Меропенем распределяется в тканях организма в концентрациях, достаточных для лечения наиболее часто встречающихся очаговых инфекций.

Однако имеются сложности при проникновении в спинномозговую или внутриглазную жидкость при отсутствии воспаления в этих местах. У детей и взрослых с бактериальным менингитом концентрация меропенема в спинномозговой жидкости после в/в введения рекомендуемых доз превышает концентрацию, необходимую для подавления восприимчивых бактерий.

В таблице 6 приведены концентрации меропенема в отдельных тканях и жидкостях организма.

Таблица 6

Концентрация меропенема в отдельных тканях или жидкостях организма (зарегистрированная Cmax)

ТканьДоза, гЧисло образцовСреднее значение, мкг/мл или мкг/г1Диапазон концентраций, мкг/мл или мкг/г
Эндометрий0,574,21,7–10,2
Миометрий0,5153,80,4–8,1
Яичник0,582,80,8–4,8
Шейка матки0,5275,4–8,5
Фаллопиева труба0,591,70,3–3,4
Кожа0,5223,30,5–12,6
1105,31,3–16,7
Толстая кишка122,62,5–2.7
Желчь1714,6 (3 ч)4–25,7
Желчный пузырь113,9
Интерстициальная жидкость1526,320,9–37,4
Перитонеальная жидкость1930,27,4–54,6
Легкое124,8 (2 ч)1,4–8,2
Слизистая оболочка бронхов174,51,3–11,1
Мышцы126,1 (2 ч)5,3–6,9
Фасции198,81,5–20
Сердечные клапаны179,76,4–12,1
Миокард11015,55,2–25,5
Спинномозговая жидкость (наличие воспаления)20 мг/кг281,1 (2 ч)0,2–2,8
40 мг/кг353,3 (3 ч)0,9–6,5
Спинномозговая жидкость (без воспаления)140,2 (2 ч)0,1–0,3

1 Через 1 ч, если не указано иное, среднее значение (коэффициент вариации).

2 У детей от 5 мес до 8 лет.

3 У детей от 1 мес до 15 лет.

Метаболизм и выведение

Меропенем выводится преимущественно путем почечной экскреции в сочетании с КФ и активной канальцевой секрецией.

При дозе 500 мг средний уровень меропенема в плазме снижается до 1 мкг/мл или менее чем через 6 ч после введения.

Исследования in vitro показывают, что меропенем устойчив к почечной дегидропептидазе человека. Этот вывод подтверждается экскрецией меропенема с мочой, которая обычно составляет от 60 до 70% введенной дозы. Таким образом, нет необходимости в совместном применении ингибитора дегидропептидазы-1 с меропенемом.

Связывание меропенема с белками плазмы крови низкое, примерно 2%. Поэтому скорость почечной фильтрации должна приближаться к СКФ. Однако значения почечного клиренса, как правило, превышают измеренное или рассчитанное значение СКФ, разница обусловлена активной канальцевой секрецией меропенема.

Гидролиз бета-лактамной связи может происходить либо химически в растворе, либо биологически под воздействием ферментов. Снижение внепочечного клиренса меропенема, которое происходит по мере снижения функции почек, позволяет предположить, что почка может быть местом метаболизма. Тенденция к снижению внепочечного клиренса меропенема, наблюдаемая при одновременном применении меропенема с пробенецидом, указывает на то, что проксимальный почечный каналец может быть вовлечен в метаболизм меропенема.

Единственным идентифицированным метаболитом меропенема является ICI 213689, который образуется в результате гидролиза бета-лактамной связи и является бактериологически неактивным. У здоровых людей кажущийся T1/2 ICI 213689 был больше, чем у меропенема, примерно на 2,3 ч (диапазон 1,8–2,8 ч). AUC для ICI 213689 составлял приблизительно 10% от AUC для меропенема, показывая, что экспозиция циркулирующего метаболита невелика у субъектов с нормальной функцией почек.

Введение пробенецида с меропенемом не изменило T1/2 ICI 213689 в моче. Экспозиция  ICI 213689, по-видимому, не изменяется при повторном введении меропенема, и нет никаких существенных изменений в экскреции ICI 213689 после повторного введения меропенема у лиц с нормальной функцией почек.

У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 меропенема составляет примерно 1 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение не менее 5 ч при дозе 500 мг. Метаболизм и выведение меропенема изучали с помощью введения 14C-меченного меропенема. Радиоактивное вещество очень быстро выводилось из организма, причем 95,4% дозы выводилось с мочой через 8 ч после приема. Такое быстрое выведение согласуется с наблюдаемым отсутствием накопления при многократном дозировании. В целом 99% дозы было выведено с мочой, а еще 2,1% — с калом.

Многократное введение меропенема здоровым добровольцам вызывало увеличение, уменьшение или отсутствие изменений в фекальной флоре, в зависимости от организма. Изменения были незначительными и обратимыми после прекращения применения меропенема. Меропенем присутствует в желчи в концентрациях до 25 мкг/мл. Это выделение с желчью небольшой доли дозы в качестве активного антибиотика может объяснить как незначительное нарушение фекальной флоры, так и выявление радиоактивности в кале.

Особые группы населения

Дети (≥3 мес). Фармакокинетика меропенема у младенцев и детей старше 2 лет обычно аналогична таковой у взрослых, за исключением того, что T1/2 увеличивается примерно вдвое, до 1,75 ч, в младшей возрастной группе (3–5 мес). T1/2 меропенема составлял примерно 1,5 ч у детей в возрасте от 3 мес до 2 лет. Фармакокинетика для детей линейна при дозах 10, 20 и 40 мг/кг, а Cmax в плазме крови и значения AUC аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых взрослых добровольцев после применения доз 500 мг, 1 и 2 г соответственно.

Увеличение T1/2 и Vd меропенема у лиц младшего возраста согласуется со снижением функции почек и увеличением объема внеклеточной жидкости у младенцев этого возраста. Интервал дозирования 8 ч считается приемлемым даже в возрастной группе от 3 до 5 мес.

В целом дозировка меропенема в мг на 1 кг массы тела подходит для младенцев и детей.

Таблица 7

Средние значения фармакокинетических параметров меропенема у детей (коэффициент вариации)

ВозрастДоза, мг/кгCmax, мкг/млAUC, мкг·ч/млT1/2, чVss1, л/кгПлазменный клиренс1, мл/мин/кгВыведение с мочой, % дозы
3–5 мес1026,3 (18)38,8 (30)1,4 (31)0,401 (10)4,6 (35)64,9 (15)
2053,4 (33)90 (29)1,7 (30)0,449 (12)4 (30)37,5, без коэффициента вариации
40125 (48)228 (80)2,3 (59)0,480 (24)4,3 (8)21,6, без коэффициента вариации
6–23 мес1028,8  (33)34,9 (56)1,1 (49)0,358 (33)5,7 (37)62,8 (31)
2064 (25)75 (24)1,3 (37)0,356 (29)4,3 (34)47,4 (29)
4084,9 (21)122 (27)1,5 (35)0,524 (18)5,8 (26)39,6 (62)
2–5 лет1029,2 (28)33,1 (24)1,1 (35)0,353 (23)5,3 (29)54,5 (24)
2051,6 (18)60,6 (22)1 (4)0,375 (16)5,8 (24)55,3 (16)
4079 (18)91,9 (27)1,1 (47)0,501 (31)7,7 (28)52,6 (32)
6–12 лет1032,1 (40)35,3 (50)0,9 (30)0,314 (23)5,7 (39)67,2 (7)
2058,6 (29)64,4 (38)0,8 (43)0,315 (22)6,3 (42)60,4 (10)
4079,7 (7)93 (19)1 (24)0,414 (16)6,4 (8)50,3 (12)

1 Значения Vss и плазменного клиренса стандартизированы по массе тела.

Пожилой возраст (≥65 лет). У пожилых людей наблюдаются изменения в фармакокинетике меропенема и ICI 213689, которые отражают связанное с возрастом снижение функции почек. Может потребоваться снижение дозы в зависимости от функции почек.

Таблица 8

Фармакокинетические параметры меропенема у здоровых пожилых и молодых людей (500 мг, введение в течение 30 мин)

Возраст, летCl креатинина, мл/минСКФ, мл/минCmax, мкг/млAUC, мкг·ч/млT 1/2, чVss, лВыведение с мочой, % дозыПочечный клиренс, мл/мин/кг
10120 (7)99 (15)35,6 (17)39,5 (12)0,81 (20)13,8 (−)68,2 (12)2,18 (20–35) (20)
65–8068 (17)72 (17)37 (17)58,3 (17)1,29 (14)14,5 (17)67,3 (7)1,51 (11)

Нарушение функции печени. Исследование у пациентов с алкогольным циррозом печени не показало влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема.

Нарушение функции почек. Меропенем выводится преимущественно почками, и изменения функции почек изменяют фармакокинетику меропенема.

Фармакокинетические исследования меропенема у пациентов с почечной недостаточностью показали, что плазменный клиренс меропенема коррелирует с Cl креатинина. У пациентов с нарушением функции почек необходима коррекция дозы. Фармакокинетическое исследование меропенема у пожилых пациентов с почечной недостаточностью показало, что снижение плазменного клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением Cl креатинина.

Снижение клиренса меропенема хорошо коррелирует с Cl креатинина и согласуется во всех исследованиях. Даже у пациентов с нарушением функции почек нет изменений в фармакокинетике меропенема из-за многократного приема, когда он дозируется надлежащим образом. Метаболит накапливается при повторных дозах, клиническая значимость этого наблюдения неизвестна. Физиологическое снижение функции почек в связи с возрастом и нарушение функции почек в результате заболевания оказывают аналогичное влияние на клиренс меропенема.

Токсичность

Значения ЛД50 для различных видов животных приведены в таблице 9.

Таблица 9

Острая токсичность меропенема

ВидПолЛД50, мг/кг в/в95% ДИ
МышиM26502190–3210
МышиЖ29502460–3540
КрысыM28502550–3190
КрысыЖ32002670–3840
КроликиЖ>400
СобакиМ/Жприблизительно 2000

В исследованиях на хроническую токсичность группам из 24 самцов и 24 самок крыс линии Alpk:APfSD (производные от Вистар) вводили меропенем в дозах 60, 240 и 1000 мг/кг/сут в течение 6 мес. Снижение массы яичников и увеличение массы надпочечников, слепой кишки и селезенки, а также активности АЛТ наблюдались при всех дозах. Снижение уровня АСТ наблюдалось при дозе 1000 мг/кг/сут. Эти изменения были связаны либо с изменениями иммунной активности, либо с микробным статусом животных из-за антибиотической активности меропенема и повреждения тканей и воспаления в результате повторного в/в введения в течение шестимесячного периода. Группам из 3 или 4 собак породы бигль вводили меропенем в дозе 1, 20, 60, 240 или 500 мг/кг/сут в течение 6 мес. Увеличение массы печени и активности ЩФ в сыворотке крови происходило при дозах более 20 мг/кг/сут, однако патологических изменений или функциональных отклонений не наблюдалось.

В исследованиях на репродуктивную токсичность 4 группам из 22 самцов и 22 самок крыс линии Alpk:APfSD вводили в/в меропенем в дозах 0, 240, 500 или 1000 мг/кг/сут. Самцы подвергались воздействию в течение 11 нед до и в течение всего периода спаривания. Самки подвергались воздействию в течение 2 нед до спаривания и до восьмого дня беременности. Не выявлено влияния на спаривание, беременность или жизнеспособность плода. Беременные животные, получавшие дозу 300 мг/кг в течение 2 последовательных дней, демонстрировали нормальную прибавку в весе без признаков аномальной цитологии влагалища или кровотечения. На плодовитость крыс влияния не было. Один мертвый плод был обнаружен в общей сложности в 55 случаях, что свидетельствует о том, что меропенем не оказывал абортивного эффекта. Применение меропенема у самцов в течение 4 дней не привело к значительным изменениям массы семенных пузырьков при вскрытии на 5-й день.

В тератологических исследованиях не выявлено доказательств эмбриотоксичности или тератогенности и влияния на функциональные способности животных поколения F1, признаков токсичности для матери, эмбрионов. Было показано, что меропенем проникает через плаценту.

Мутагенность

Не выявлено доказательств мутагенного потенциала в тестах на обратную мутацию и частоту индуцированных мутаций у S.typhimurium и E.coli, на мутации генов в культивируемых клетках млекопитающих, цитогенетических тестах in vitro и микроядерном тесте у мышей. Все исследования in vitro проводились с системой метаболической активации (S-9) и без нее. Все дозы были максимально возможными на основании предварительных исследований, за исключением микроядерного теста, который проводился до дозы, которая была смертельной при исследованиях острой токсичности (до 2500 мг/кг в/в).

Показания к применению

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами указанных микроорганизмов:  

- внебольничная пневмония нижних дыхательных путей, вызванная Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);

- внутрибольничная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Escherichia coli, Haemophilus influenzae (штаммы, не продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa;

- осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens;

- осложненные внутрибрюшные инфекции, вызванные Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens и Peptostreptococcus species;

- гинекологические инфекции, вызванные Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Escherichia coli, Prevotella bivia и Peptostreptococcus species;

- воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Escherichia coli и Prevotella bivia (меропенем не обладает активностью против Chlamydia trachomatis, если ожидается появление этого патогена, требуется дополнительные противомикробные ЛС);

- неосложненные инфекции кожи и подкожных тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Escherichia coli;

- осложненные инфекции кожи и подкожных тканей, за исключением инфицированных ожогов, вызванные Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками группы Viridans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Peptostreptococcus species и Bacteroides fragilis;

- бактериальный менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу) и Neisseria meningitidis (имеются ограниченные данные об эффективности меропенема у взрослых при лечении бактериального менингита. Поддержка показаний к менингиту у взрослых в значительной степени обеспечена данными для педиатрических пациентов);

- бактериальная септицемия, вызванная Escherichia coli.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Список кодов МКБ-10

Противопоказания

Гиперчувствительность к меропенему или наличие в анамнезе анафилактических реакций на бета-лактамные антибиотики.

Применение при беременности и кормлении грудью

Достоверных и строго контролируемых исследований применения меропенема у беременных женщин не проводилось. Меропенем следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для матери и плода.

Исследования репродуктивной функции были проведены на крысах и яванских макаках с применением доз, достигающих 1000 мг/кг/сут (примерно в 16 раз превышающих обычную дозу для человека — 1 г каждые 8 ч). Эти исследования не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на развитие плода, связанных с применением меропенема, хотя у крыс наблюдались незначительные изменения массы тела плода при применении в дозах от 240 мг/кг/сут и выше.

Сообщалось, что меропенем выделяется с грудным молоком. Меропенем не следует назначать женщинам, кормящим грудью, если только польза от его применения не оправдывает потенциальный риск для ребенка.

Побочные действия

Общий обзор побочных реакций

Меропенем, как правило, хорошо переносится. Многие пациенты, получающие меропенем, относятся к тяжелобольным, имеют фоновые заболевания, физиологические отклонения и применяют одновременно другие сопутствующие ЛС. У таких пациентов трудно установить взаимосвязь между побочными эффектами и применением меропенема.

Серьезные побочные реакции включают иногда реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции), приводящие к смертельному исходу, и тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), которые требуют немедленного прекращения применения и проведения соответствующего лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением меропенема, при проведении клинических исследований были воспаление в месте инъекции, диарея, тошнота и рвота, а также сыпь. Наиболее часто регистрируемые отклонения лабораторных показателей включали повышение уровня АЛТ и АСТ и увеличение количества тромбоцитов.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и ее не следует сравнивать с частотой развития побочных реакций в другом клиническом исследовании. Информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации таких эффектов, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки частоты их возникновения.

Безопасность применения меропенема при различных бактериальных инфекциях, включающих пневмонию, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях кожи/подкожной жировой клетчатки, гинекологических инфекциях и менингите была оценена в рамках программы клинических исследований, в которых приняли участие 3187 взрослых пациентов и пациентов детского возраста.

Последующий обзор безопасности, основанный на расширенной базе данных клинических исследований с участием 4872 пациентов, получавших в/в или в/м меропенем (5026 случаев воздействия), в целом соответствовал более ранним выводам.

В таблице 10 представлены сводные данные о побочных действиях меропенема, отмечавшихся в клинических исследованиях. Эти побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связаны с применением меропенема (возможно, вероятно или определенно), регистрировались с частотой более 0,2% у 3187 пациентов, получавших меропенем в/в. Кроме того, указаны побочные реакции, которые отмечены только в расширенной базе данных клинических исследований с частотой более или равной 0,1%.

Таблица 10

Побочные реакции меропенема, отмечавшиеся с частотой ≥0,2% (n=3187) в клинических исследованиях или с частотой ≥0,1% только в расширенной клинической базе данных (n=4872)

Системно-органный классЧастота1Побочная реакция2
Со стороны крови и лимфатической системыЧастоТромбоцитемия3
НечастоЭозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения
Со стороны ЖКТЧастоДиарея (2,5%), тошнота/рвота (1,2%)
Общие нарушения и состояния в месте введенияЧастоЛихорадка, воспаление в месте инъекции (1,6%)
НечастоФлебит/тромбофлебит в месте инъекции (0,5%), реакция в месте инъекции (0,4%)
Инфекции и инвазииНечастоКандидоз полости рта (0,3%) и влагалища (0,7%), вагинит (0,3%)
Со стороны нервной системыЧастоГоловная боль
НечастоПарестезии
Со стороны кожи и подкожных тканейЧастоСыпь (1,1%), зуд
НечастоКрапивница (0,3%)

1 Классификация частоты рабочей группы CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences): очень часто (≥1/10; ≥10%); часто (≥1/100, <1/10; ≥1%, <10%); нечасто (≥1/1000, <1/100; ≥0,1%, <1%).

2 Предпочтительные термины по классификации MedDRA.

3 Отмечено в расширенной базе данных клинических исследований с частотой ≥0,1%.

С меньшей частотой (<0,2%, n=3187) в клинических исследованиях отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз.

Со стороны ЖКТ: запор.

Общие нарушения и состояния в месте введения: боль в животе, озноб, инфекция, боль и отек в месте инъекции.

Со стороны обмена веществ и питания: периферические отеки.

Со стороны нервной системы: возбуждение, судороги, головокружение, галлюцинации, невропатия, извращение вкуса.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенная потливость.

Отклонения результатов лабораторных исследований, о которых сообщалось в клинических испытаниях исследователями как о возможных, вероятно или определенно связанных с применением меропенема и которые отмечались более чем у 0,2% пациентов, приведены в таблице 11.

Таблица 11

Неблагоприятные изменения показателей биохимического и клинического лабораторного исследования крови, отмечавшиеся с частотой ≥0,2% (n=3187)

Неблагоприятные лабораторные изменения1Частота2
Биохимический анализ крови 
Повышение АЛТЧасто
Повышение уровня ЩФЧасто
Повышение уровня АСТЧасто
Повышение уровня билирубина в кровиНечасто
Повышение уровня азота мочевиныНечасто
Повышение уровня креатинина кровиНечасто
Повышение уровня ЛДГНечасто
Повышение уровня трансаминазЧасто
Клинический анализ крови
Повышение количества эозинофиловЧасто
Частичное изменение тромбопластинового времениНечасто
Уменьшение количества тромбоцитовНечасто
Увеличение количества тромбоцитовЧасто
Изменение ПВНечасто
Снижение количества лейкоцитовНечасто

1 Предпочтительные термины по классификации MedDRA.

2 Классификация частоты рабочей группы CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences): очень часто (≥1/10; ≥10%); часто (≥1/100, <1/10; ≥1%, <10%); нечасто (≥1/1000, <1/100; ≥0,1%, <1%).

Связанное с применением меропенема увеличение количества тромбоцитов (7%) чаще отмечалось у детей (≥3 мес), чем у взрослых.

Опыт пострегистрационных наблюдений

Во время применения меропенема после получения разрешения на медицинское применение были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку о развитии этих реакций сообщило неизвестное число добровольцев, достоверно оценить их частоту невозможно. Нельзя исключить причинно-следственную связь их появления с применением сопутствующих ЛС и/или наличием других заболеваний.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения с кровотечением, гемолитическая анемия.

Со стороны ЖКТ: псевдомембранозный колит.

Гепатобилиарные нарушения: холестаз, гепатит.

Отклонения лабораторных показателей: гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны иммунной системы: тяжелые реакции гиперчувствительности в виде ангионевротического отека и анафилаксии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: тяжелые кожные реакции, такие как реакция на ЛС с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром, синдром лекарственноиндуцированной гиперчувствительности с эозинофилией), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Взаимодействие

Не проводилось других специальных исследований кроме изучения взаимодействия меропенема и пробенецида и вальпроевой кислоты.

Пробенецид. Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию меропенема, что приводит к увеличению Т1/2 и концентрации меропенема в плазме крови. Совместное применение пробенецида и меропенема не требуется и не рекомендуется.

Вальпроевая кислота. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови на 60–100% примерно за 2 дня при одновременном ее применении с карбапенемами. В связи с быстрым прогрессированием и высокой степенью снижения уровня вальпроевой кислоты, применение меропенема у пациентов, принимающим вальпроевую кислоту, не поддается достаточному контролю и его следует избегать (см. «Меры предосторожности»).

Применение меропенема может привести к получению положительного результата при проведении прямого и непрямого теста Кумбса.

Передозировка

Симптомы: преднамеренная передозировка меропенема маловероятна, в то время как случайная передозировка более вероятна, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Максимальная доза меропенема, назначенная во время проведения клинических испытаний, составляла 2 г в/в каждые 8 ч взрослым пациентам с нормальной функцией почек и 40 мг/кг каждые 8 ч пациентам детского возраста с нормальной функцией почек. При применении меропенема в этих дозировках не наблюдалось побочных фармакологических эффектов.

Небольшой пострегистрационный опыт показывает, что в случае возникновения побочных эффектов при передозировке их профиль, как правило, соответствуют профилю побочных эффектов, описанному в разделе «Побочные действия».

Лечение: при возникновении передозировки следует прекратить применение меропенема и проводить общую поддерживающую терапию до тех пор, пока препарат не будет выведен из организма почками.

Меропенем и его метаболит легко поддаются диализу, эффективно удаляются с помощью гемодиализа, однако нет достоверной информации о целесообразности использования гемодиализа для лечения передозировки.

При в/в введении  ЛД50 меропенема для мышей и крыс составляет более 2500 мг/кг и приблизительно 2000 мг/кг для собак.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии в течение примерно 15–30 мин в дозе до 2 г (обычно 0,5–1 г) каждые 8 ч или в виде болюсной инъекции (от 5 до 20 мл) в течение примерно 5 мин. Режим дозирования зависит от типа и тяжести инфекции, известной или предполагаемой чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

Меры предосторожности

Общие меры

Чтобы уменьшить развитие резистетных бактерий и сохранить эффективность меропенем следует применять только для лечения инфекций, которые, доказанно или сильно подозревается, вызваны чувствительными бактериями. Информацию о культуре и ее чувствительности следует учитывать при выборе или модификации антибактериальной терапии. В отсутствие такой информации эмпирическому выбору терапии могут способствовать данные по местной эпидемиологии и особенностям чувствительности.

Применение меропенема может быть начато на основании клинического заключения до получения результатов тестирования чувствительности. Продолжение терапии должно быть пересмотрено на основе результатов бактериологических исследований и клинического состояния пациента. При лечении инфекций, вызываемых Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное тестирование на чувствительность.

Маловероятно, что назначение меропенема при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесет пользу пациенту, кроме того, это может привести к развитию резистетных бактерий.

Надлежащее применение меропенема должно основываться на местных данных о чувствительности, накопленных для ключевых бактериальных патогенов.

В некоторых регионах сообщалось о локализованных очагах инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенему. Распространенность приобретенной резистентности для отдельных видов со временем и для разных локаций может варьировать, и желательно иметь местную информацию об устойчивости, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией к эксперту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность применения меропенема, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнения.

Как и в случае с другими антибиотиками широкого спектра действия, длительное применение меропенема может привести к чрезмерному росту резистентных микроорганизмов. Необходимо проводить повторные обследования пациента. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры.

Меропенем не следует применять для лечения инфекций, вызванных метициллинрезистентными стафилококками.

При лечении инфекций, которые, достоверно или предположительно, вызваны синегнойной палочкой, рекомендуются более высокие дозы, основанные на фармакокинетическом/фармакодинамическом моделировании и моделировании вероятности
эффективного лечения для чувствительных  штаммов синегнойной палочки (МПК <2 мкг/мл).

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении у тяжелобольных пациентов с известными или подозреваемыми инфекциями нижних дыхательных путей, вызванными Pseudomonas aeruginosa.

Реакции гиперчувствительности

Серьезные и в некоторых случаях смертельные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) были зарегистрированы у пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, включая меропенем. Эти реакции с большей вероятностью могут возникать у лиц с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе (см. «Побочные действия»).

Имеются сообщения о пациентах с гиперчувствительностью к пенициллину в анамнезе, у которых наблюдались тяжелые реакции при лечении другими бета-лактамными антибиотиками. Перед началом применения меропенема следует тщательно изучить предыдущие реакции гиперчувствительности к пенициллинам, цефалоспоринам, другим бета-лактамным антибиотикам и аллергенам. В случае возникновения аллергической реакции на меропенем следует немедленно прекратить его применение.

Анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина. Могут потребоваться оксигенотерапия, в/в введение стероидов, антигистаминные ЛС и восстановление проходимости дыхательных путей, включая интубацию.

Судороги

Меропенем, как и все бета-лактамные антибиотики, может вызывать развитие судорог. Снижение функции почек и поражение ЦНС могут увеличить риск возникновения судорог. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении меропенема у пациентов с этими факторами риска.

Развитие судорог наблюдалось во временной связи с применением меропенема.

Взаимодействие с вальпроевой кислотой. Одновременное введение карбапенемов, включая меропенем, пациентам, принимающим вальпроевую кислоту или комбинацию вальпроат натрия + вальпроевая кислота, может приводить к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может уменьшиться ниже терапевтического диапазона, что увеличивает риск прогрессирования судорог. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или комбинации вальпроат натрия + вальпроевая кислота может быть недостаточным для преодоления этого взаимодействия. Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты не рекомендуется (см. «Взаимодействие»). Для лечения инфекций у пациентов, чьи судороги хорошо контролируются вальпроевой кислотой, рекомендуется рассматривать другие антибактериальные ЛС. При необходимости применения меропенема следует рассмотреть возможность дополнительной противосудорожной терапии.

Заболевание, ассоциированное с Clostridium difficile (CDAD)

Сообщалось о развитии CDAD при применении многих антибактериальных средств, включая меропенем. CDAD может варьировать по тяжести от легкой диареи до колита с летальным исходом. Важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых наблюдается диарея или симптомы колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки после введения любого антибактериального средства. Сообщалось, что CDAD возникает в течение 2 мес после применения антибактериальных средств. Лечение антибактериальными средствами может изменить нормальную флору толстой кишки и привести к чрезмерному росту Clostridium difficile, которая продуцирует токсины A и B, способствующие развитию CDAD. Это заболевание может привести к развитию серьезных осложнений и летальному исходу. CDAD может быть невосприимчиво к противомикробной терапии. При постановке такого диагноза или подозрении на развитие CDAD следует начать соответствующее лечение. Легкие случаи CDAD обычно реагируют на прекращение приема антибактериальных средств, не направленных против Clostridium difficile. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть возможность применения инфузионных растворов и электролитов, белковых добавок и лечения антибактериальным средством с клинически доказанной эффективностью против Clostridium difficile. Хирургическое обследование следует проводить по клиническим показаниям, поскольку в некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

Другие меры предосторожности

У пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы в анамнезе следует контролировать функцию печени во время применения меропенема.

Особые группы пациентов

Дети (≥3 мес). Безопасность и эффективность применения меропенема у детей 3 мес и старше были доказаны. Меропенем не рекомендуется применять у детей до 3 мес. Эффективность применения меропенема у педиатрических пациентов с бактериальным менингитом подтверждается данными достоверных и строго контролируемых исследований у пациентов детского возраста. Применение меропенема у пациентов детского возраста по всем другим показаниям, перечисленным в разделе «Показания», подтверждается данными достоверных и строго контролируемых исследований у взрослых пациентов с дополнительными данными фармакокинетических исследований у детей и контролируемых клинических испытаний у пациентов детского возраста. Имеется недостаточно данных для подтверждения применения меропенема у детей для лечения внутрибольничной пневмонии, сепсиса и сложных инфекций кожи и подкожной клетчатки.

Пожилой возраст (≥65 лет). Известно, что меропенем в значительной степени выводится почками. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется за исключением случаев умеренной или тяжелой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Специальных исследований по изучению способности управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. Однако при выполнении этих работ следует учитывать возможность возникновения головной боли, парестезий и судорог при применении меропенем.

Описание проверено

Дата обновления: 07.03.2024

Аналоги (синонимы) препарата Меронем®

Заказ в аптеках

Название препарата Цена за упак., руб. Аптеки
Меронем®, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 г, №10 - флакон (10) - пачка картонная Производитель: Эй Си Эс Добфар (Италия), упаковщик: АстраЗенека (Великобритания)
5750.00
Аптека Ютека
8626.00
Планета здоровья
Меронем®, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 0.5 г, №10 - флакон (10) - пачка картонная Производитель: Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. (Япония), упаковщик: АстраЗенека (Великобритания)
4333.00
Планета здоровья
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.