Ломустин (Lomustine)

Капсулы.

1 капсула содержит:

Действующее вещество:

Ломустин — 40 мг,

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат (сахар молочный) — 194,0 мг, крахмал кукурузный — 6,0 мг, тальк — 7,5 мг, магния стеарат — 2,5 мг,

Состав капсулы № 2 (62,0 мг):

Состав крышечки: титана диоксид (E171) — 0,46 мг, желатин — 22,66 мг;

Состав корпуса: титана диоксид (E171) — 0,78 мг, желатин — 38,10 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 2 непрозрачные с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул — белый с желтоватым оттенком цвета порошок.

После приема внутрь быстро и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови (0,5–2 нг/мл) достигаются в среднем через 3 часа после перорального приема дозы препарата 30–100 мг/м².

Связь с белками плазмы — 50%. Проникает через гематоэнцефалический барьер. После перорального введения ломустина, меченого радиоизотопной меткой, радиоактивность в спинномозговой жидкости составляет от 15 до 30% радиоактивности, измеренной в плазме. Быстро метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (оксиметилдиазония и изоцианата). Оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот. Хлорэтильная группа выводится из плазмы однофазно с периодом полувыведения 72 часа. Выведение циклогексильной группы является двухфазным с периодом полувыведения T_1/2α= 4 часа и T_1/2β = 50 часов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, менее 5% — через кишечник. Активная форма ломустина в моче не обнаруживается.

Ломустин — противоопухолевый препарат алкилирующего действия из группы нитрозомочевины. Механизм действия заключается в алкилировании ДНК и РНК, а также ингибировании отдельных этапов синтеза нуклеиновых кислот и репарации отдельных разрывов цепи ДНК. Ингибирование синтеза ДНК обусловлено карбамоилированием ДНК‑полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК‑матрицы. Препарат может также тормозить ключевые ферментативные процессы путем изменения структуры и функции многих белков и ферментов. Ломустин действует в поздней фазе G1 и ранней S‑фазе клеточного цикла. Наиболее высокая чувствительность к ломустину у клеток в стационарной фазе роста (фактор, определяющий активность при солидных опухолях с низким пролиферативным пулом).

Ломустин применяется в монотерапии и в комбинированной терапии (в том числе в комбинации с лучевой терапией и хирургическим лечением) следующих заболеваний:

–        первичные и метастатические опухоли мозга;

–        рак легкого (особенно мелкоклеточный);

–        лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) резистентный к стандартной химиотерапии;

–        злокачественная метастатическая меланома.

Ломустин может также применяться в терапии множественной миеломы, рака желудка и кишечника, рака почки.

–        Повышенная чувствительность к ломустину и другим компонентам препарата, другим производным нитрозомочевины, в том числе в анамнезе;

–        Ранее выявление резистентность опухоли к производным нитрозомочевины;

–        Выраженное подавление функции костного мозга;

–        Тяжелая почечная недостаточность;

–        Совместное применение с вакциной желтой лихорадки или другими живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом;

–        Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

–        У пациентов с миелосупрессией и пониженной концентрацией тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов в крови;

–        Ветряная оспа (в т. ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими);

–        Опоясывающий герпес и другие острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы;

–        Кахексия;

–        Интоксикации;

–        Почечная и/или печеночная недостаточность;

–        Дыхательная недостаточность;

–        Лечение цитостатиками и лучевая терапия в анамнезе;

–        Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (т. к. препарат содержит лактозу).

Миелотоксичность ломустина может усиливаться при его совместном использовании с теофиллином или циметидином, являющимся анатагонистом H₂‑рецепторов. Для ломустина характерна перекрестная резистентность с другими производными нитрозомочевины, которая не наблюдается в отношении других алкилирующих средств.

Фенобарбитал, активирующий микросомальные ферменты печени, может усиливать метаболизм ломустина и ускорять его выведение из организма, поэтому применение фенобарбитала перед ломустином может снизить противоопухолевую активность последнего.

Применение вакцины против желтой лихорадки повышает риск системных поствакцинальных осложнений, в том числе с летальным исходом. Пациентам, проходящим иммуносупрессивную терапию, противопоказано применение живых вакцин.

Совместное применение противоэпилептических и химиотерапевтических препаратов, включая ломустин, может вызвать осложнения, вызванные фармакокинетическим взаимодействием между препаратами.

Одновременное применение ломустина с другими цитостатическими препаратами и радиотерапией может усиливать миелотоксичность ломустина.

Ломустин при совместном применении с амфотерицином B может усиливать токсичность последнего.

Ломустин следует принимать внутрь вечером, перед сном или через 3 часа после приема пищи.

В профилактических целях рекомендуется применение совместно с ломустином антиэметиков.

Рекомендуемая доза ломустина у взрослых и детей с нормальной функцией костного мозга составляет 120–130 мг/м² при однократном приеме внутрь каждые 6–8 недель. Данную дозу можно разделить на три приема в течение трех последовательных дней.

У пациентов со сниженной функцией костного мозга дозу можно снизить до 100 мг/м² при сохранении шестинедельного интервала между приемами.

Кумулятивная миелосупрессия может потребовать более продолжительного интервала между приемом препарата.

Перед каждым очередным приемом ломустина следует проводить общий анализ крови и при необходимости корректировать дозу препарата.

Дозу необходимо уменьшить в случае, если:

–        препарат применяется в составе схемы терапии, в которую входят другие препараты с миелосупрессивными свойствами;

–        при лейкопении ниже 3000/мкл или тромбоцитопении ниже 75000/мкл.

В случае комбинированной терапии препарат применяют в дозе 70–100 мг/м². При применении ломустина подавление функции костного мозга является более продолжительным, чем после воздействия соединений трихлортриэтиламина, восстановление содержания лейкоцитов и тромбоцитов может происходить в течение 6 недель и более.

Повторные курсы не следует назначать при количестве тромбоцитов менее 100000/мкл и лейкоцитов менее 4000/мкл.

Дальнейшие дозы препарата должны подбираться в зависимости от гематологического ответа пациента на предыдущую дозу. При подборе доз можно ориентироваться на следующую схему:

Применение у детей

Применение препарата для лечения детей с онкологическими заболеваниями должно проводиться только в специализированных центрах и только после соотношения ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10000, ≤1/1000), очень редко (≤1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

Частота неизвестна: сообщалось о развитии острого лейкоза и дисплазии костного мозга у пациентов, в течение длительного времени получавших препараты нитрозомочевины.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия; редко: диарея, стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: нарушение функции печени (в большинстве случаев легкой степени выраженности); редко: холестатическая желтуха, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко: интерстициальная пневмония, инфильтративные процессы, фиброз легких.

Нарушения со стороны нервной системы:

Редко: нарушение координации, спутанность сознания, сонливость, апатия, расстройство артикуляции речи, заикание (сообщалось о развитии этих симптомов при проведении комбинированной терапии с применением других противоопухолевых средств и лучевой терапии).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: почечная недостаточность, прогрессирующая азотемия, уменьшение размеров (атрофия) почек.

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко: алопеция.

Нарушение со стороны органа зрения:

Очень редко: поражение зрительных нервов (при сочетании с лучевой терапией опухолей головного мозга), необратимая потеря зрения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Частота неизвестна: повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), щелочной фосфатазы), повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Основным нежелательным побочным эффектом ломустина является отсроченная или пролонгированная миелотоксичность, которая обычно проявляется через 4–6 недель после приема препарата и носит дозозависимый характер. Тромбоцитопения наблюдается приблизительно через 4 недели после приема дозы ломустина и обычно сохраняется на уровне 80000–100000/мкл в течение 1–2 недель. Через 5–6 недель появляется лейкопения (около 4000–5000/мкл), которая сохраняется в течение одной или двух недель. Реже наблюдается анемия, однако, по сравнению с тромбоцитопенией и лейкопенией, она наблюдается реже и протекает в менее тяжелой форме.

Гематологическая токсичность может иметь кумулятивный характер, причем после приема повторных доз может отмечаться более выраженное подавление функции костного мозга. Приблизительно у 65% пациентов, получающих препарат в дозе 130 мг/м², концентрация лейкоцитов снижалась до уровней менее 5000/мкл. У 36% пациентов этот показатель составил менее 3000/мкл. Как правило, тромбоцитопения носит более тяжелый характер, чем лейкопения; однако, оба вида токсичности могут оказаться дозолимитирующими.

Тошнота и рвота обычно проявляются через 4–6 ч после введения полной разовой дозы ломустина и продолжаются 24–48 ч, анорексия обычно продолжается в течение 2–3 дней. Выраженность этих побочных явлений может быть уменьшена путем разделения разовой дозы, рассчитанной на 6 недель, на три приема в первые три дня каждого 6‑недельного цикла. Обычно препарат хорошо переносится, если его применение сопровождается профилактическим приемом противорвотных средств (например, метоклопрамида или хлорпромазина).

В единичных случаях после продолжительного лечения ломустином и другими препаратами нитрозомочевины при достижении высокой кумулятивной дозы наблюдались почечная недостаточность, прогрессирующая азотемия, уменьшение размеров (атрофия) почек. В связи с этим рекомендуется не превышать максимальную общую кумулятивную дозу ломустина 1000 мг/м². Однако, необходимо учитывать, что поражение почек возможно также у пациентов, получивших более низкие кумулятивные дозы препарата.

Сообщалось о случаях передозировки ломустином, включая смертельные исходы. Возможные симптомы при передозировке: миелотоксичность, гематологическая токсичность, боль в абдоминальной области, тошнота, рвота, диарея, анорексия, сонливость, головокружение, нарушение функции печени, кашель, одышка.

Антидот не известен. При передозировке следует немедленно провести промывание желудка. Лечение симптоматическое. При наличии клинических показаний следует предпринять меры для восполнения потери форменных элементов крови.

Лечение ЛОМУСТИНОМ должен проводить врач-онколог, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Пациентов необходимо обязательно проинформировать о том, что разовую дозу препарата следует принимать внутрь один раз в 6 недель, в течение которых нельзя принимать повторные дозы, а также о недопустимости приема препарата в дозах, превышающих назначенные врачом.

Наиболее распространенный и тяжелый токсический эффект ломустина — отсроченное подавление функции костного мозга, проявляющееся в первую очередь тромбоцитопенией и лейкопенией, которые могут привести к развитию кровотечений и инфекций у ослабленных пациентов. Поэтому до начала приема препарата и в течение всего курса лечения (раз в неделю как минимум в течение 6 недель после приема препарата) необходимо проводить развернутый клинический анализ крови.

При назначении терапии ломустином и определении дозы следует руководствоваться главным образом значениями концентрации гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови.

Миелосупрессия, вызываемая ломустином, является кумулятивной, поэтому очередную дозу следует подбирать с учетом минимального значения концентрации форменных элементов крови, наблюдавшегося после последнего приема препарата.

Применение ломустина потенциально может привести к нарушению функции печени, почек. Необходимо периодически контролировать функцию печени и почек.

Легочная токсичность ломустина носит дозозависимый характер. До начала и в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию легких. Пациенты со сниженными менее 70% исходными значениями форсированной жизненной емкости легких, а также диффузной способности легких по поглощению оксида углерода (DLco), входят в группу особого риска.

Сообщалось о возможности взаимосвязи развития вторичных злокачественных новообразований с длительным применением препаратов нитрозомочевины.

Фертильность

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания необходимо применять надежные методы контрацепции.

Пациенты мужского пола должны быть проинформированы и риске необратимого наступления бесплодия в результате лечения ломустином.

При обращении с ломустином, как и с любыми другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Не вскрывать капсулы. Следует избегать контакта содержимого капсул с кожей и слизистыми оболочками. При контакте с порошком препарата необходимо использовать специально выделенные для этого материалы, пользоваться перчатками, после контакта следует утилизировать использованные материалы и вымыть руки водой с мылом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы ввиду риска развития тошноты и рвоты. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Капсулы 40 мг.

По 20 или 50 капсул помещают в банки полиэтиленовые (ПЭВП) с винтовой горловиной для лекарственных средств, закрытые крышками полиэтиленовыми (ПЭВП), с встроенным осушителем и контролем первого вскрытия.

Каждую банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Россия

115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 2, филиал «Наукопрофи».

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Общество с ограниченной ответственностью «Нанолек» (ООО «Нанолек»), Россия.

127055, г. Москва, ул. Бутырский вал, д. 68/70, стр. 1, этаж 2, пом. I, ком. 23–37.

Тел.: +7 (495) 648-26-87.

Эл. почта: info@nanolek.ru

Претензии потребителей направлять по адресу

127055, г. Москва, ул. Бутырский вал, д. 68/70, стр. 1, этаж 2, пом. I, ком. 23–37.

Тел.: +7 (495) 648-26-87, доб. 101.

Эл. почта: gmp@nanolek.ru