Действующее вещество

Ремдесивир

Аналоги по АТХ

Владелец РУ

Фармасинтез АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Ремдеформ (лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

Дата последней актуализации 01.01.1970

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Противовирусные средства

Фармакология

Нуклеотидный ингибитор РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2.

Механизм действия

Ремдесивир — противовирусное средство с активностью против тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом SARS-CoV-2.

Фармакодинамика

Соотношение экспозиция-ответ и время фармакодинамического ответа для ремдесивира и его метаболитов неизвестны.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов представлены в таблице 1. Фармакокинетические параметры ремдесивира и его метаболитов при многократных дозах у здоровых взрослых представлены в таблице 2.

Таблица 1

Фармакокинетические свойства ремдесивира и его метаболитов (GS-441524 и GS-704277)

СвойствоРемдесивирGS-441524GS-704277
Всасывание
Tmax, ч10,67–0,681,51–20,75–0,75
Распределение
Связывание с белками плазмы крови человека, %88–93,6221
Соотношение содержания в цельной крови и плазме0,68–11,190,56
Элиминация
T1/2, ч31271,3
Метаболизм
Метаболический путь (пути)Карбоксиэстераза 1 (80%), катепсин А (10%), CYP3A (10%)Значительный метаболизм отсутствуетАденозин 5'-монофосфорамидаза
Экскреция
Основной путь элиминацииМетаболизмГломерулярная фильтрация и активная канальцевая секрецияМетаболизм
Выведение с мочой, % дозы410492,9
Выведение с калом, % дозы4Не обнаружено0,5Не обнаружено

1 Ремдесивир вводили в виде 30-минутной в/в инфузии (исследование GS-US-399-5505); медианный диапазон, наблюдаемый в день 1 и день 5 или 10.

2 Диапазон связывания ремдесивира с белком, полученный в 2 независимых исследованиях.

3 Медиана (исследование GS-US-399-4231).

4 Среднее (исследование GS-US-399-4231).

Таблица 2

Фармакокинетические параметры ремдесивира1 и его метаболитов (GS-441524 и 704277) после многократного в/в введения ремдесивира в дозе 100 мг здоровым добровольцам

Параметр (коэффициант вариации, %)РемдесивирGS-441524GS-704277
Cmax, нг/мл2229 (19,2)145 (19,3)246 (33,9)
AUCτ, нг·ч/мл1585 (16,6)2229 (18,4)462 (31,4)
Cthrough, нг/млНе обнаружено (через 24 ч после дозирования)69,2 (18,2)Не обнаружено (через 24 ч после дозирования)

1 Ремдесивир вводили в виде 30-минутной внутривенной инфузии (исследование GS-US-399-5505).

Особые группы пациентов

Фармакокинетические различия в зависимости от пола, расы, возраста, функции почек и печени при воздействии ремдесивира не оценивались.

Дети. Фармакокинетика ремдесивира у детей не оценивалась. Предполагается, что у пациентов в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг рекомендованный режим дозирования приведет к сопоставимой с наблюдаемой у взрослых концентрации ремдесивира в плазме крови в равновесном состоянии (см. «Меры предосторожности»).

Микробиология

Ремдесивир является ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2 (RdRp), которая необходима для репликации вируса. Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, который распределяется в клетках, где он метаболизируется до промежуточного нуклеозидмонофосфата с помощью карбоксиэстеразы 1 и/или катепсина А, в зависимости от типа клеток. Затем нуклеозидмонофосфат фосфорилируется клеточными киназами с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивир трифосфат (RDV-TP) действует как аналог АТФ и конкурирует с высокой селективностью (3,65-кратной) по сравнению с природным субстратом АТФ за включение РНК-полимеразой SARS-CoV-2 в формирующиеся цепи РНК, что приводит к отсроченному обрыву цепи (положение i+3) во время репликации вирусной РНК. В биохимическом анализе, оценивающем включение RDV-TP комплексом MERS-CoV RdRp, RDV-TP ингибировал синтез РНК со значением IC50 0,032 мкМ. RDV-TP может также ингибировать синтез вирусной РНК после включения в матричную вирусную РНК с участием вирусной полимеразы, что может происходить при более высоких концентрациях нуклеотида. Когда RDV-TP присутствует в матричной вирусной РНК, эффективность включения комплементарного природного нуклеотида снижается, и тем самым подавляется синтез вирусной РНК. RDV-TP является слабым ингибитором ДНК и РНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную РНК-полимеразу человека.

Противовирусная активность

Ремдесивир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении клинического изолята SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с 50% эффективной концентрацией (EC50) 9,9 нМ через 48 ч лечения. Ремдесивир подавлял репликацию SARS-CoV-2 в непрерывной линии эпителиальных клеток легких человека Calu-3 со значением EC50 280 нМ после 72 ч лечения. Противовирусная активность ремдесивира подавлялась хлорохина фосфатом дозозависимым образом, когда два ЛС совместно инкубировали в клинически значимых концентрациях в клетках HEp-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения ЕС50 ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижает образование RDV-TP в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Резистентность

Нет клинических данных о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру. Развитие в культуре клеток устойчивости SARS-CoV-2 к ремдесивиру до настоящего времени не оценивалось.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность и мутагеннность. Учитывая кратковременное применение ремдесивира для лечения COVID-19, долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала не проводились. Ремдесивир не показал генотоксичности в бактериальных тест-системах, тесте на хромосомную аберрацию с использованием лимфоцитов периферической крови человека и микроядерном тесте на крысах in vivo.

Влияние на фертильность. Доклинические исследования токсичности на крысах продемонстрировали отсутствие неблагоприятного воздействия на мужскую фертильность при экспозиции преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524), примерно в 2 раза превышающей экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.

Репродуктивная токсичность, включая уменьшение желтого тела, количества мест имплантации и жизнеспособных эмбрионов, наблюдалась при ежедневном в/в введении ремдесивира в системно токсической дозе (10 мг/кг) самкам крыс за 14 дней до спаривания и во время зачатия; экспозиция преобладающего циркулирующего метаболита (GS-441524) в 1,3 раза превышала экспозицию у людей при рекомендуемой дозе для человека.

Клинические исследования

Исследование NIAID ACTT-1 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой формой COVID-19

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (ACTT-1, NCT04280705) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и легкой, умеренной или тяжелой формой COVID-19 сравнивали лечение ремдесивиром в течение 10 дней (n=541) с плацебо (n=521). Легкая или умеренная формы определялись как SpO2 >94% и частота дыхания <24 вдоха в минуту без дополнительного введения кислорода, тяжелая форма определялась как SpO2 ≤94% в помещении, частота дыхания ≥24 вдоха в минуту, имеется потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Для включения в исследование пациенты должны были иметь как минимум одно из следующих условий: рентгенографические инфильтраты при визуализации, SpO2 ≤94% в помещении, потребность в дополнительном введении кислорода или ИВЛ. Пациентам в группе получавших ремдесивир вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни в течение 10 дней посредством в/в инфузии. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения 10 дней лечения.

На исходном уровне средний возраст составлял 59 лет (36% пациентов в возрасте 65 лет и старше), 64% были мужчины, 53% — представители европеоидной расы, 21% — афроамериканцы, 13% — монголоидной расы и 24% — латиноамериканцы; 105 пациентов имели заболевание легкой или средней степени тяжести (10% в обеих группах лечения); 957 — тяжелой формы (90% в обеих группах лечения). В общей сложности 285 человек (27%) (131 из них получал ремдесивир) находились на инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертония (51%), ожирение (45%) и сахарный диабет типа 2 типа (31%). Распределение сопутствующих заболеваний было сходным между двумя группами лечения.

Первичной клинической конечной точкой было время до выздоровления в течение 29 дней после рандомизации. Выздоровление определялось как выписка из больницы без ограничений деятельности, выписка из больницы с ограничениями деятельности и/или потребность в кислороде дома, или госпитализация, но не требующая дополнительного введения кислорода и более не требующая постоянной медицинской помощи. Среднее время выздоровления составляло 10 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 15 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ: 1,12–1,49, p <0,001). Среди пациентов с легкой или умеренной формой заболевания (n=105) среднее время до выздоровления составляло 5 дней как в группе получавших ремлесивир, так и в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,22, 95% ДИ: 0,82–1,81). Среди пациентов с тяжелой формой заболевания на момент включения в исследование (n=957) среднее время восстановления составляло 11 дней в группе получавших ремдесивир по сравнению с 18 днями в группе плацебо (коэффициент выздоровления 1,31, 95% ДИ: 1,12–1,52).

Ключевой вторичной конечной точкой был клинический статус на 15-й день, оцениваемый по 8-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

- не госпитализирован, ограничений по деятельности нет;

- отсутствие госпитализации, ограничение деятельности и/или потребность в кислороде дома;

- госпитализирован, не требует дополнительного введения кислорода, больше не требует постоянной медицинской помощи;

- госпитализирован, не нуждается в дополнительном введении кислорода, но нуждается в постоянной медицинской помощи (в связи с COVID-19 или по другим причинам);

- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода;

- госпитализирован, находится на неинвазивной вентиляции или на аппарате с высоким потоком кислорода;

- госпитализирован, находится на инвазивной ИВЛ или ЭКМО;

- смертельный исход.

В целом шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе пациентов, получавших ремдесивир на 15-й день, по сравнению с группой плацебо (отношение рисков 1,54 (95% ДИ: 1,25–1,91).

В целом 29-дневная смертность составила 11% для группы пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 15% для группы плацебо (отношение рисков 0,73 (95% ДИ: 0,52–1,03).

Исследование GS-US-540-5773 с участием пациентов с тяжелой формой COVID-19

В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5773, NCT04292899) с участием взрослых субъектов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO2 ≤94% в помещении и рентгенологическими признаками пневмонии сравнивали применение ремдесивира в течение 5 (n=200) и 10 (n=197) дней. Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Испытуемые на ИВЛ при обследовании были исключены. Все пациенты получали 200 мг ремдесивира в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии, а также стандартное лечение.

На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 61 год (от 20 до 98 лет), 64% были мужчины, 75% — представители европеоидной расы, 12% — афроамериканцы, 12% — монголоидной расы и 22% — латиноамериканцы. Большему количеству пациентов в 10-дневной группе, чем в 5-дневной, на исходном уровне потребовалась инвазивная ИВЛ или ЭКМО (5 против 2%) или высокопоточная кислородная поддержка (30 против 25%). Средняя продолжительность симптомов и госпитализации перед первой дозой ремдесивира были одинаковыми в обеих группах лечения.

Первичной конечной точкой был клинический статус на 14-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

- смертельный исход;

- госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;

- госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;

- госпитализирован, нуждается в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;

- госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с COVID-19);

- госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);

- не госпитализирован.

В целом, после корректировки различий между группами на исходном уровне, пациенты, получавшие 5-дневный курс ремдесивира, имели такое же клиническое состояние на 14-й день, что и пациенты, получавшие 10-дневный курс (отношение рисков для улучшения 0,75, 95% ДИ: 0,51–1,12). Не было статистически значимых различий в показателях выздоровления или смертности в 5- и 10-дневной группах после поправки на различия между группами на исходном уровне. Смертность от всех причин на 28-й день составила 12 против 14% в 5- и 10-дневной группах лечения соответственно.

Исследование GS-US-540-5774 у пациентов с умеренной формой COVID-19

В рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании (исследование 5774, NCT04292730) у госпитализированных взрослых пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, SpO2 >94% и радиологическими признаками пневмонии сравнивали лечение с применением ремдесивира в течение 5 дней (n=191) и в течение 10 дней (n=193) со стандартным лечением (n=200). Лечение ремдесивиром было прекращено у пациентов, которые были выписаны из больницы до завершения установленной протоколом продолжительности лечения. Пациентам, получавшим ремдесивир, вводили его в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни посредством в/в инфузии. На исходном уровне средний возраст пациентов составлял 57 лет (от 12 до 95 лет); 61% были мужчины, 61% — представители европеоидной расы, 19% — афроамериканцы, 19% — монголоидной расы и 18% — латиноамериканцы. Исходный клинический статус, статус кислородной поддержки и средняя продолжительность симптомов и госпитализации до первой дозы ремдесивира были одинаковыми во всех группах лечения.

Первичной конечной точкой был клинический статус на 11-й день, оцениваемый по 7-балльной порядковой шкале, состоящей из следующих категорий:

- смертельный исход;

- госпитализирован, получая инвазивную ИВЛ или ЭКМО;

- госпитализирован, получая неинвазивную вентиляцию легких или с применением аппаратов с высокой скоростью потока кислорода;

- госпитализирован, нуждаясь в дополнительном введении кислорода с низкой скоростью потока;

- госпитализирован, не нуждаясь в дополнительном введении кислорода, но получающий постоянную медицинскую помощь (связанную или не связанную с COVID-19);

- госпитализирован, не нуждаясь ни в дополнительном введении кислорода, ни в постоянной медицинской помощи (кроме той, которая указана в протоколе применения ремдесивира);

- не госпитализирован.

В целом, шансы на улучшение по порядковой шкале были выше в группе 5-дневного курса введения ремдесивира на 11-й день по сравнению с группой, получавшей только стандартную помощь (отношение рисков 1,65, 95% ДИ: 1,09–2,48, p=0,017). Шансы на улучшение клинического статуса в группе 10-дневного лечения по сравнению с группой, получавшей только стандартное лечение, не были статистически значимыми (отношение рисков 1,31, 95% ДИ: 0,88–1,95). Смертность от всех причин на 28-й день составляла ≤2% во всех группах лечения.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Показания к применению

Лечение COVID-19 у взрослых и детей (от 12 лет и старше и весом не менее 40 кг), нуждающихся в госпитализации. Ремдесивир следует вводить только в больнице или медицинском учреждении, способном оказать неотложную помощь, сопоставимую с помощью в стационаре.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ремдесивиру, детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Доступных данных, полученных из индивидуальных регистрационных карт и в рамках программы «сострадательного» применения у беременных женщин, недостаточно для оценки связанного с применением ремдесивира риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности ремдесивир не продемонстрировал отрицательного воздействия на развитие эмбриона и плода при введении беременным животным (крысы и кролики) при системной экспозиции (AUC) преобладающего циркулирующего метаболита ремдесивира (GS-441524), в 4 раза превышающей экспозицию у людей в рекомендуемой дозе для человека.

Предполагаемый фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск развития врожденного порока, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно.

По клиническим соображениям, беременные женщины, госпитализированные с COVID-19, находятся в зоне риска развития серьезных заболеваний и летального исхода.

Нет доступных данных о выделении ремдесивира с грудным молоком, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока у женщин. В исследованиях на животных ремдесивир и его метаболиты были обнаружены у грудных щенков матерей, получавших ремдесивир, вероятно, из-за присутствия ремдесивира в молоке. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в ремдесивире и любые возможные побочные эффекты ремдесивира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Женщины с COVID-19, кормящие грудью, должны соблюдать правила в соответствии с клиническими рекомендациями, чтобы избежать заражения ребенка COVID-19.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в конкретном клиническом исследовании ЛС, не может напрямую сравниваться с показателями других клинических исследований и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике. Безопасность ремдесивира подтверждена данными трех исследований III фазы, проведенных с участием 1313 госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, четырех исследований I фазы с участием 131 здорового взрослого добровольца и данными от пациентов с COVID-19, которые получали ремдесивир по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации или в рамках программы «сострадательного» применения.

Опыт клинических исследований с участием пациентов с COVID-19

NIAID ACTT-1 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с легкой, средней и тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир (n=532) или плацебо (n=516) продолжительностью до 10 дней. Ремдесивир, получали в дозе 200 мг в первый день и 100 мг 1 раз в день в последующие дни. Сбор данных о побочных реакциях в этом исследовании ограничивался тяжелыми (3-я степень) или потенциально опасными для жизни (4-я степень), серьезными, приведшими к отмене исследуемого ЛС и умеренными (2-я степень) или повышенными реакциями гиперчувствительности. Частота побочных реакций ≥3-й степени, серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 3.

Таблица 3

Общая частота побочных реакций у пациентов с легкой, средней или тяжелой формой COVID-19 в исследовании NIAID ACTT-1

Тип побочной реакцииРемдесивир (n=532), n (%)Плацебо (n=516), n (%)
Побочная реакция ≥3-й степени41 (8)46 (9)
Серьезная побочная реакция2 (0,4)13 (0,6)
Побочная реакция, приведшая к отмене лечения11 (2)215 (3)

1 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1).

2 Судорожный приступ (n=1), инфузионная реакция (n=1), повышение уровня трансаминаз (n=3), повышение уровня АЛТ и AСT (n=1), снижение СКФ (n=2), острая почечная недостаточность (n=3).

Исследование GS-US-540-5773 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг 1 раз в день в течение 5 (n=200) или 10 (n= 197) дней. Побочные реакции отмечались у 33 (17%) пациентов в 5-дневной группе и 40 (20%) — в 10-дневной группе. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими как минимум у 5% пациентов, получавших ремдесивир в 5- или 10-дневной группе соответственно, были тошнота (5% против 3%), повышение уровня АСТ (3% против 6%) и АЛТ (2% против 7%). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 4.

Таблица 4

Общая частота побочных реакций у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в исследовании GS-US-540-5773

Тип побочной реакцииРемдесивир в течение 5 дней (n=200), n (%)Ремдесивир в течение 10 дней (n=197), n (%)
Любая побочная реакция, все степени тяжести33 (17)40 (20)
Серьезная побочная реакция3 (2)14 (2)1
Побочная реакция, приведшая к отмене лечения5 (3)29 (5)2

1 Повышение уровня трансаминаз (n =5), повышение уровня печеночных ферментов (n=1), гипертрансаминаземия (n=1).

2 Повышение уровня трансаминаз (n=4), повышение уровня печеночных ферментов (n=2), увеличение показателей функциональных проб печени (n=2), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня АЛТ (n=1), повышение АЛТ и АСТ (n=2), эритема в месте инъекции (n=1), сыпь (n=1).

Исследование GS-US-540-5774 представляло собой рандомизированное открытое клиническое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19 средней степени тяжести, получавших ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в день в течение 5 (n=191) или 10 дней (n=193) или только стандартное лечение (n=200). Побочные реакции отмечались у 36 (19%) пациентов в 5-дневной группе и 25 (13%) пациентов в 10-дневной группе. Наиболее частой побочной реакцией, возникавшей как минимум у 5% пациентов в обеих группах, была тошнота (7% в 5-дневной и 4% в 10-дневной группе). Частота любых побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, представлена в таблице 5.

Таблица 5

Общая частота побочных реакций1 у пациентов с умеренной формой COVID-19 в исследовании GS-US-540-5774

Тип побочной реакцииРемдесивир в течение 5 дней (n=191), n (%)Ремдесивир в течение 10 дней (n=193), n (%)
Любая побочная реакция, все степени тяжести36 (19)25 (13)
Серьезная побочная реакция1 (<1)20
Побочная реакция, приведшая к отмене лечения4 (2)34 (2)3

1 Отнесение событий к исследуемому ЛС не проводилось для группы пациентов, получавших стандартное лечение.

2 Снжение ЧСС.

3 Повышение уровня АЛТ (n=2), повышение уровня АЛТ и АСТ (n=1), гипертрансаминаземия (n=1), повышение уровня ЩФ (n=1), сыпь (n=2), снижение ЧСС (n=1).

Побочные реакции с меньшей частотой развития

Клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось у <2% пациентов, получавших ремдесивир в клинических иисследованиях, включали реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»), генерализованные судорожные приступы, сыпь.

Опыт получения ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации у пациентов с COVID-19

При применении ремдесивира по процедуре разрешения на применение в условиях чрезвычайной ситуации были выявлены следующие побочные реакции.

Общие нарушения и состояния в месте введения: экстравазация в месте введения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, реакции, связанные с инфузией, гиперчувствительность.

Отклонения показателей лабораторных исследований: повышение уровня трансаминаз.

Отклонения лабораторных показателей

Исследование GS-US-399-5505 представляло собой рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование I фазы с участием здоровых добровольцев, которым вводили ремдесивир в дозе 200 мг в 1-й день и 100 мг в течение 4 или 9 дней. Повышение АЛТ от легкого (1-я степень, n=8) до умеренного (2-я степень, n=1) наблюдалось у 9 из 20 субъектов, получавших ремдесивир в течение 10 дней. Повышение уровня АЛТ разрешалось после прекращения применения ремдесивира. Ни у одного из субъектов (0 из 9), получавших ремдесивир в течение 5 дней, не было отмечено повышения уровня АЛТ.

Частота отклонений лабораторных показателей (3–4-я степени), отмечавшихся как минимум у 3% субъектов с COVID-19, получавших ремдесивир в исследованиях NIAID ACTT-1, GS-US-540-5773 и GS-US-540-5774, представлена в таблицах 6–8 соответственно.

Таблица 6

Отклонения лабораторных показателей (3–4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании NIAID ACTT-1

Изменение лабораторного показателя1Ремдесивир, 10 дней (n=532), %Плацебо (n=516), %
Повышение уровня АЛТ36
Повышение уровня АСТ68
Повышение уровня билирубина25
Снижение Cl креатинина21820
Повышение уровня креатинина1516
Снижение расчетной СКФ1824
Повышение уровня глюкозы1213
Снижение уровня Hb1522
Уменьшение количества лимфоцитов1118
Увеличение ПВ94

1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Таблица 7

Отклонения лабораторных показателей (3–4-й степени), отмеченные ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5773

Изменение лабораторного показателя1Ремдесивир, 5 дней (n=200), %Ремдесивир, 10 дней (n=197), %
Повышение уровня АЛТ68
Повышение уровня АСТ76
Снижение Cl креатинина21019
Повышение уровня креатинина515
Повышение уровня глюкозы118
Снижение уровня Hb68

1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Таблица 8

Отклонения лабораторных показателей (3-4-й степени), отмеченные у ≥3% пациентов, получавших ремдесивир в исследовании GS-US-540-5774

Изменение лабораторного показателя1Ремдесивир, 5 дней (n=191), %Ремдесивир, 10 дней (n=193), %Стандартное лечение (n=200), %
Повышение уровня АЛТ238
Снижение Cl креатинина2258
Повышение уровня глюкозы432
Снижение уровня Hb316

1 Оценка частоты отклонений основана на Таблице Division of AIDS (DAIDS) для оценки степени тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, скорректированная версия 2.1, июль 2017 г.

2 Расчет по формуле Кокрофта-Голта.

Взаимодействие

Из-за антагонизма, наблюдавшегося в культуре клеток, не рекомендуется одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом (см. «Меры предосторожности»).

Исследования взаимодействия ремдесивира и других сопутствующих ЛС с участием людей не проводились. Ремдесивир и его метаболиты являются субстратами и/или ингибиторами некоторых транспортеров и ферментов, метаболизирующих ЛС in vitro. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена.

In vitro ремдесивир является субстратом изофермента CYP3A4, метаболизирующего ЛС, и субстратом OATP1B1 и P-gp. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3 и MATE1. GS-704277 является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость этих оценок in vitro не установлена.

Ремдесивир не является субстратом CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или OATP1B3. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A5. GS-441524 также не является субстратом CYP2C19 или CYP3A4. GS-704277 и GS-441524 не являются субстратами OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2k. GS-441524 также не является субстратом OATP1B1 или OATP1B3.

Передозировка

Отсутствуют данные по острой передозировке ремдесивира.

Лечение: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим статусом пациента. Специфического антидота при передозировке ремдесивира нет.

Способ применения и дозы

В/в в виде инфузии, 1 раз в день, в первый день вводят нагрузочную дозу, далее поддерживающую. Рекомендуемая продолжительность лечения 5 дней, максимальная — 10 дней.

Меры предосторожности

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции

Во время и после применения ремдесивира наблюдались реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, свистящее дыхание, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, повышенное потоотделение и дрожь. Для возможного предотвращения этих признаков и симптомов можно рассмотреть более медленную скорость инфузии с максимальным временем введения до 120 мин.

Необходимо установить тщательный мониторинг на предмет развития реакций гиперчувствительности во время и после применения ремдесивира. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к нему (см. «Противопоказания»).

Повышенный риск увеличения уровня трансаминаз

Увеличение уровня трансаминаз наблюдалось у здоровых добровольцев, которые получали ремдесивир в дозе 200 мг с последующим введением 100 мг продолжительностью до 10 дней. Повышение уровня трансаминаз по степени тяжести было от слабого (1-я степень) до умеренного (2-я степень) и исчезало после отмены ремдесивира. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир (см. «Побочные действия»). Поскольку повышение уровня трансаминаз было отмечено как клинический признак COVID-19 и частота его встречаемости была аналогичной у пациентов, получавших плацебо и ремдесивир в клинических исследованиях, выявление вклада ремдесивира в повышение уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19 может быть затруднительным.

Необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени у всех пациентов перед началом лечения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Следует рассмотреть возможность прекращения применения ремдесивира, если уровень АЛТ превышает ВГН более чем в 10 раз.

Необходимо прекратить применение ремдесивира, если повышение АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени.

Риск снижения противовирусной активности при одновременном применении с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом

Совместное применение ремдесивира и хлорохина фосфата или гидроксихлорохина сульфата не рекомендуется на основании данных, полученных в культуре клеток и демонстрирующих их антагонистическое действие на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ремдесивира для лечения COVID-19 установлены у детей старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Использование в этой возрастной группе основано на экстраполяции педиатрической эффективности из адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых.

В клинических исследованиях с участием 30 взрослых людей с массой тела 40–50 кг безопасность применения ремдесивира была сопоставима с таковой у взрослых субъектов с массой тела более 50 кг. Тридцать девять детей в возрасте от 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг получали ремдесивир в рамках программы «сострадательного» применения, доступные клинические данные по этим пациентам ограничены.

У всех педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 40 кг следует определять расчетную СКФ до начала применения и при получении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Безопасность и эффективность применения ремдесивира у детей младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не установлены.

Пожилой возраст. Существующий клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами. У пациентов старше 65 лет корректировка дозы не требуется. В целом следует проявлять соответствующую осторожность при применении ремдесивира и контролировать состояние пациентов пожилого возраста, учитывая большую частоту случаев снижения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с расчетной СКФ больше или равной 30 мл/мин получали ремдесивир для лечения COVID-19 без корректировки дозы. У всех пациентов должна быть определена расчетная СКФ перед началом применения и при введении ремдесивира в соответствии с клиническими рекомендациями.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. У всех пациентов перед началом применения ремдесивира и в процессе лечения необходимо выполнять лабораторное исследование функции печени в соответствии с клиническими рекомендациями.