Летрозол — регистрационное удостоверение ЛСР-005770/10

Номер: ЛСР-005770/10
Дата регистрации: 2017-11-07
Дата прекращения регистрации: бессрочно
Наименование держателя или владельца регистрационного удостоверения: Технология лекарств
Страна держателя или владельца регистрационного удостоверения: Россия
Торговое наименование лекарственного препарата: Летрозол
Международное непатентованное или группировочное или химическое наименование: Летрозол
Сведения о производителях: производитель
Срок годности: 3 года В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

История перерегистраций

  • ЛСР-005770/10 от 2017-11-07 до бессрочно; Технология лекарств (Россия); действует
  • ЛСР-005770/10 от 2017-11-07 до бессрочно; Технология лекарств (Россия); переоформлено
  • ЛСР-005770/10 от 2013-02-22 до бессрочно; Технология лекарств (Россия); переоформлено

Упаковки

Инструкция по медицинскому применению


Летрозол
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛСР-005770/10

Дата последнего изменения: 07.11.2017

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Летрозол                                                                              2,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Карбоксиметилкрахмал натрия                                         3,0 мг

Крахмал прежелатинизированный                                              5,0 мг

Кремния диоксид коллоидный                                          2,0 мг

Лактозы моногидрат                                                          54,5 мг

Магния стеарат                                                                   1,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая                                   32,0 мг

Состав пленочной оболочки:

Аквариус Прайм BAP214000 желтый                              3,0 мг

(гипромеллоза — 69%, титана диоксид — 20%, макрогол — 10%, краситель железа оксид желтый — 1%)

Описание лекарственной формы

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого с кремовым оттенком цвета, на поперечном разрезе видны тонкая пленочная оболочка и ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическая группа

Противоопухолевое средство, эстрогенов синтеза ингибитор.

Фармакодинамика

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу, фермент синтеза эстрогенов, за счет высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов, как в периферической, так и в опухолевой ткани.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода дечения.

При применении летрозола в дозах от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

Блокирование синтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизируюшего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, функций щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфаркта миокарда и инсульта не отмечалось.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Летрозол быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; биодоступность — 99,9% (прием пищи незначительно замедляет скорость всасывания). Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час после приема летрозола на тощак (среднее значение Cmax — 129,0±20,3 нмоль/л) и через 2 ч после приема с пищей (среднее значение Cmax — 98,7±18,6 нмоль/л). При этом степень абсорбции летрозола при оценке по AUC (площадь под кривой «концентрация-время») от приема пищи не зависит. Связь с белками плазмы — 60% (55% — с альбумином). Концентрация в эритроцитах — 80% от содержания препарата в плазме.

Время достижения стационарной концентрации летрозола в плазме крови при суточной дозе 2,5 мг составляет 2–6 недель. Стационарная концентрация в 1,5–2 раза выше рассчитанной на основании данных, полученных после однократного приема препарата, что демонстрирует некоторое отклонение фармакокинетики от линейности при длительном лечении. Стационарная концентрация поддерживается на протяжении всего периода терапии, однако кумуляции не происходит. Кажущийся объем распределения в период состояния устойчивого равновесия — 1,87 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол подвергается метаболизму преимущественно в печени при участии изоферментов цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового производного (4,4‑метанол‑дибензонитрил). Около 75% принятой дозы летрозола выводится почками в виде глюкуронида карбинолового производного, около 9% — в виде неиндентифицированных метаболитов и около 6% — в неизменном виде; в меньшей степени выводится через кишечник. Период полувыведения (T1/2) — около 48 ч.

Пациентки отдельных возрастных групп

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациентки.

При почечной недостаточности фармакокинетика препарата не изменяется.

Нарушения функции печени

При легкой и средней степени нарушения функции печени (классы A и B по шкале Чайл‑Пью) средние величины AUC выше на 37%, однако не выходят за диапазон значений, полученных для лиц без нарушений функции печени. У пациенток с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по классификации Чайлд-Пью) AUC увеличивается почти в 2 раза, а общий клиренс летрозола уменьшается на 47%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут), коррекции дозы не требуется.

Показания

-        Распространенный гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

-        Ранние стадии инвазивного рака молочной железы (клетки которого имеют рецепторы к гормонам) у женщин в постменопаузе (в качестве адъювантной терапии).

-        Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет (в качестве продленно адъювантной терапии).

-        Распространенный рак молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

-        Гормонозависимый HER-2-негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания

-        Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

-        Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.

-        Беременность, период кормления грудью.

-        Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

-        Тяжелая печеночная недостаточность (класс C по шкале Чайлд-Пью).

-        Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <10 мл/мин).

-        Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

-        Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано, поскольку для данной категории пациенток отсутствуют данные клинических исследований. По результатам доклинических исследований, летрозол обладает эмбриотоксическим и фетотоксическим действием, поэтому в случае наступления беременности во время терапии препаратом пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода при продолжении лечения летрозолом.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки, ежедневно в течение всего периода прогрессирования заболевания. В качестве, продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 дет (но не более 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Коррекция дозы у пациенток пожилого возраста не требуется.

При нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется, тем не менее пациентки с тяжелой печеночной (класс С по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением.

Побочные действия

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, анорексия; нечасто — боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко — гепатит.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, депрессия, чувство хронической усталости (астения); нечасто — чувство тревоги, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Со стороны органов кроветворения: нечасто — лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение артериального давления (АД), нечасто — ощущение сердцебиения, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда), тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — тромбоэмболия, эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную и псориазоподобную); нечасто — зуд кожи, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — артралгия; часто — миалгия, оссалгия, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; очень редко — синдром щелкающего пальца.

Со стороны органов зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, нарушение зрения.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища; боль в молочной железе.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — боли в опухолевых очагах.

Прочие: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышенная утомляемость, недомогание, периферические отеки, повышение массы тела, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; нечасто — снижение массы тела, жажда, гипертермия, сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, лихорадка.

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Специфические симптомы передозировки при этом отсутствовали. Специфические методы лечения передозировки неизвестны вследствие ограниченности данных. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Взаимодействие

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови.

Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны. Одновременное применение летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, концентрация которых в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно — изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрель). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Особые указания

Пациентки с тяжелой печеночной недостаточностью во время лечения препаратом должны находиться под постоянным наблюдением.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Во время терапии летрозолом, учитывая возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Поскольку препарат применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции функции репродуктивной системы рекомендуется до начала лечения провести исследование на определение концентрации лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола. Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона в плазме крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты применения летрозола, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты реакции. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 таблеток в банки полимерные для лекарственных средств.

Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским. Каждую банку или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Внимание!
Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников и носят справочно-информационный характер.

ОК