Энциклопедия РЛС
 / 
Классификация фармакологических групп
 / 
Холинолитические средства
 /  н-Холинолитики (миорелаксанты)

0030 н-Холинолитики (миорелаксанты)

Полужирным шрифтом выделены лекарства, входящие в справочники текущего года. Рядом с названием препарата может быть указан еженедельный уровень индекса информационного спроса (показатель, который отражает степень интереса потребителей к информации о лекарстве).

Кураре и курареподобные препараты применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, главным образом при хирургических операциях. Действие этих препаратов связано с их специфическим влиянием на холинорецепторы в области окончаний двигательных нервов.

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами.

Кураре представляет собой смесь сгущенных экстрактов из южноамериканских растений видов Strychnos (S. toxifera и др.) и Chondodendron (Ch. tomentosum, Ch. Platyphyllum и др.), произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. Ранение отравленной стрелой вызывает обездвижение животного или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры.

История исследования мышечных релаксантов насчитывает около 250 лет. Первая экспериментальная работа, посвященная кураре, принадлежит французскому исследователю Condimine (1745 г.). В 1781 г. итальянский исследователь Fontana отметил, что кураре не оказывает непосредственного влияния на нервы, но устраняет возбудимость поперечнополосатой мускулатуры. В середине 19 века было установлено, что вызываемое при помощи кураре обездвижение зависит от прекра­щения передачи возбуждения с двигательных нер­вов на мышцы (Клод Бернар, Е.В. Пеликан). В 1935 г. было установлено, что основное дей­ствующее вещество «трубочного» кураре и Chondodendron tomentosum — алкалоид d-тубокурарин. Кроме того, известен ряд и других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и полученных из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. В качестве мышечных релаксантов применяют также синтетические соединения, алкалоиды и их производные. Научно обоснованное клиническое применение мышечных релаксантов в медицине в качестве средства, расслабляющего скелетную мускулатуру во время анестезии при оперативных вмешательствах, началось в 1942 г., когда H.R. Griffith и G.E. Johnson впервые использовали тубокурарин при выполнении аппендэктомии.

Значение миорелаксантов в комплексе современной анестезии обусловлено возможностью ведения наркоза на поверхностном уровне, появлением условий для применения ИВЛ, формированием прогрессивной концепции многокомпонентности анестезии. Расслабление скелетных мышц, достигаемое с помощью миорелаксантов, составляет один из основных компонентов комбинированной анестезии (F. Foldes, 1986).

По химическому строению большинство курареподобных средств относится к четвертичным аммониевым соединениям (d-тубокурарин, диплацин, суксаметоний), имеющим два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4–1,5 нм. Известны препараты с иным расстоянием меду катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковыми расстояниями между анионными центрами н-холинорецепторов.

Курареподобной активностью также могут обладать третичные амины. Из растений разных видов живокости (Delphirium), сем. лютиковых (Ranunculaceae) выделены алкалоиды (кондельфин, метилликаконитин и др.), являющиеся третичными основаниями, но обладающие выраженными курареподобными свойствами.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, блокируя н-холинорецепторы концевых пластинок и лишая их возможности взаимодействовать с ацетилхолином, являющимся медиатором нервного возбуждения, образующим­ся в окончаниях двигательных нервов.

Исходя из механизма влияния на процесс синаптической передачи, миорелаксанты могут быть представлены следующими основными группами:

1. Недеполяризующие (антидеполяризующие) миорелаксанты (пахикураре): Алкуроний, Атракурий, Векурониум, Диплацин, Изоциуроний, Квалидил, Мивакуриум, Панкуроний, Пипекуроний, Рокуроний, Теркуроний, Толперизон, Цисатракуриум. Антидеполяризующие средства имеют высокое сродство к н-холинорецепторам концевой пластинки нервно-мышечного синапса и блокируют их, препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы; курареподобные средства, действующие по такому принципу, называются конкурентными. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа: в этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин); угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они приводят к накоплению в области синапсов ацетилхолина, который с повышением концентрации ослабляет взаимодействие курареподобных веществ с н-холинорецепторами и восстанавливает нервно-мышечную проводимость.

2. Деполяризующие препараты (лептокураре): Суксаметоний. Конкурирует с ацетилхолином за холинорецепторы концевой пластинки, оказывает холиномиметическое действие, сопровождающееся стойкой деполяризацией вследствие высокого аффинитета к холинэргическим рецепторам и устойчивости к ацетилхолинэстеразе. Вначале развитие деполяризации проявляется фасцикуляциями вследствие кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи, а затем наступает миопаралитический эффект. При однократном введении оказывают кратковременное действие. Антагонистов этой группы не существует, Антагонистов деполяризующих средств не существует, антихолинэстеразные средства усиливают их эффект; действие суксаметония может быть прекраще­но введением свежей крови, содержащей холинэстеразу плазмы.

Отдельные миорелаксанты могут оказывать смешанное действие — антидеполяризующее и деполяризующее.

Основным эффектом курареподобных средств является миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний, цисатракурий > векуроний > мивакуриум тубокурарин > атракуриум > дитилин.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последо­вательности: в первую очередь блокируются нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища; более устой­чивы к действию веществ дыхательные мышцы; в последнюю очередь пара­лизуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является широта миопаралитического действия — диапазон между дозами, в которых вещества парализу­ют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешате­льства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на следующие группы: ультракороткого дейст­вия — суксаметоний, короткого действия — мивакурониум, средней продолжительности — атракуриум, алкурониум, векурониум, рокурониум, цисатракуриум и длительного действия — диплацин, изоциуроний, пипекуроний, панкуроний.

По времени начала действия курареподобные средства могут быть распределены следующим образом: панкуроний < суксаметоний < рокуроний < пипекуроний, векуроний, атракурий, квалидил, цисатракурий, мивакуроний; а по продолжительности эффекта — суксаметоний < мивакуроний < атракуриум, квалидил, цисатракуриум < векуроний < рокуроний < диплацин, изоциуроний < панкуроний, пипекуроний.

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются из ЖКТ, поэтому вводят их парентерально, обычно в/в.

При необходимости повторного введения антидеполяризующих средств дозу их следует уменьшить в 2–4 раза, т.к. в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность при последующих инъекциях возрастают. При появлении признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости, ее можно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.

Метаболизируются в печени панкуроний (незначительно), векуроний и рокуроний. Отдельные вещества подвергаются ферментативному рас­щеплению эстеразами плазмы (атракуриум, мивакуриум), а также неферментативному пассивному превращению в неактивную форму (элиминация Хоффмана) (атракуриум, цисатракуриум). Суксаметоний гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Метаболиты в большинстве случаев неактивны, однако лауданозин (метаболит атракурия, цисатракурия) потенциально может оказывать токсический эффект на ЦНС, метаболиты рокурония (17-деацетил-рокуроний) и пипекурония (3-деацетил-пипекуроний) обладают слабой миорелаксирующей активностью.

Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками, векуроний и рокуроний выводятся в основном с желчью.

Большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений плохо проникают через ГЭБ и не оказывают влияния на ЦНС.

Показаниями к применению являются:

Интубация трахеи (недеполяризующие миорелаксанты короткого действия или однократное введение деполяризующего миорелаксанта).

Отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия, ИВЛ).

Релаксация скелетной мускулатуры в хирургии (как дополнение к общей анестезии): последующая инфузия суксаметония при диагностических процедурах и кратковременных оперативных вмешательствах (эндоскопия, электроэнцефалография, вправление вывихов, репозиция переломов, гинекологические, торакальные, абдоминальные операции); недеполяризующие миорелаксанты в виде продолжительных инфузий — при операциях, требующих более длительной миорелаксации для облегчения управляемого дыхания.

Уменьшение интенсивности судорог, вызванных введением фармакологических средств или элекрошоковой терапией (атракуриум, панкурониум, векурониум, предпочтительно — суксаметоний).

Миастения гравис (диагнстика) — тубокурарин используется как дополнительное средство диагностики в случаях, когда теста с неостигмином или эдрофониумом недостаточно.

Отравление стрихнином, столбняк (устранение судорог).

Обездвиживание гланого яблока в офтальмохирургии (диплацин при ретробульбарном введении).

Общими противопоказаниями для данной группы средств является гиперчувствительность, миастения (кроме деполяризующих миорелаксантов). Курареподобные средства следует применять с осторожностью при забо­леваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Большинство побочных эффектов курареподобных средств обусловлено их ганглиоблокирующими, м-холиноблокирующими (ваголитическими) свойствами и способностью способствовать высвобождению гистамина.

Гемодинамические эффекты миорелаксантов обусловлены их ганглиоблокирующим действием (атракуриум, квалидил), одним из проявлений которого является снижение артериаль­ного давления; м-холиноблокирующим (ваголитическим) действием, приводящем к умеренной тахикардии и повышению АД (панкурониум, изоциурониум, рокурониум); и прямым освобождением гистамина (атракуриум, мивакурониум, рокурониум), следствием которого является снижение АД и тахикардия.

Способность панкурония блокировать пресинаптические м-холинорецепторы адрено- и дофаминергических нейронов, может приводить не только к увеличению ЧСС, но и к потенцированию гипертензивных ответов на боль; атропиновая премедикация устраняет эти эффекты. Деполяризующие средства не оказывают ганглиоблокирующего эффекта; в больших дозах стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, приводя к кратковременному увеличению ЧСС и АД. Цисатракуриум, пипекуроний, векурониум и рокурониум не вызывают значимых изменений гемодинамики, однако в сочетании с опиоидами векуроний может вызывать брадикардию или даже асистолию.

Суксаметоний, мивакуроний, атракурий и рокуроний могут стимулировать высво­бождение гистамина, что сопровождается снижением АД, незначительным увеличением ЧСС и повышением тонуса мышц бронхов (бронхоспазм). Цисатракуриум и векурониум не вызывают подобных реакций.

Деполяризующие курареподобные средства увеличивают внеклеточное содержание калия, что может приводить к нарушениям ритма сердца; возможно повышение внутриглазного давления; характерны мышечные боли в посленаркозном периоде, являющиеся результатом микротравм во время фасцикуляций. Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц, приводя к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах, что может вызывать угнетение моносинантических рефлексов. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может вызывать длительное апноэ (до 6–8 ч и более).

На активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных влияют средства для наркоза: диэтиловый эфир, галотан, гексобарбитал и теопентал натрий усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; динитрогена оксид и Циклопропан не влияют на их активность.

Поскольку курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание, они используются в медицинской практике только при интубационном наркозе и при наличии антагонистов и условий, необходимых для проведения ИВЛ. Должны вводиться только анестезиологом или специалистом, имеющим опыт применения миорелаксантов. Не влияют на сознание и порог болевой чувствительности, в связи с чем необходимы адекватная аналгезия и седация. До восстановления адекватного спонтанного дыхания необходимо поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови.

Рекомендуется проведение мониторинга нервно-мышечной проводимости с использованием периферической нейростимуляции; дополнительные дозы не должны вводиться до тех пор, пока не будет получен достоверный ответ на нейростимуляцию; если ответ не вызывается, введение должно быть приостановлено до начала восстановления нервно-мышечной проводимости.

Поскольку периферические мышцы менее чувствительны к действиям миорелаксантов, чем фарингеальные мышцы, любая мышечная слабость, обнаруженная в периферической мускулатуре, почти всегда связана с проблемами поддержания проходимости верхних дыхательных путей и затруднением глотания. Экстубация трахеи не должна производиться до полного восстановления нервно-мышечной проводимости. С позиций раннего восстановления нервно-мышечной проводимости более приемлемыми являются препараты короткого и среднего действия, однако и при их применении возможно возникновение остаточного нервно-мышечного блока (длительная мышечная слабость отмечена после применения атракуриума, векурониума, цисатракуриума и рокурониума); использование миорелаксантов длительного действия может быть сопряжено с длительным послеоперационным восстановлением нервно-мышечной проводимости.


  • Миорелаксант центрального действия
  • Недеполяризующий миорелаксант периферического действия
  • Миорелаксант недеполяризующий периферического действия
Алкалоид

Азотсодержащее органическое соединение природного (преимущественно растительного) происхождения, обладающее свойствами оснований и высокой физиологической активностью.

АНТАГОНИЗМ

См. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

См. Холиномиметик.

АЦЕТИЛХОЛИН

См. Холиномиметик.

ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО

См. Лекарственное вещество.

ИНФУЗИЯ

См. Применение лекарственных средств.

ИОННЫЕ КАНАЛЫ

См. Транспортная система клеточной мембраны.

ЙОДИДЫ

См. Антитиреоидные средства.

КУРАРЕ

См. Яд.

КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА

См. Миорелаксанты.

МИОРЕЛАКСАНТЫ

Лекарственные средства, вызывающие расслабление скелетных мышц; конкурентные антагонисты ацетилхолина в отношении Н-холинорецепторов.

Премедикация

Медикаментозная подготовка перед наркозом, имеющая цель облегчить его начало.

ПЛАСТИНКИ

См. Глазные лекарственные формы: ламеллы.

ПРЕМЕДИКАЦИЯ

См. Наркоз.

ПРОЗЕРИН

См. Холиномиметик: Н-холиномиметик.

Ионные каналы

Мембранные молекулярные структуры, образованные интегральными (трансмембранными) белками или полипептидами, пронизывающими клеточную мембрану поперёк в виде нескольких петель и образующими в мембране сквозной канал, через который осуществляется транспорт определенных ионов (натрия, калия, хлора, кальция и некоторых других).

СРЕДСТВА ДЛЯ НАРКОЗА

См. Наркоз.

Кураре

Миопаралитический яд; смесь сгущённых экстрактов из корней и молодых ростков южноамериканских деревьев Strýchnos toxiféra и Chondodéndron tomentósum.

Н-холинолитик

Средство, блокирующее преимущественно Н-холинорецепторы.

Антихолинэстеразные средства

Ингибиторы (ацетил)холинэстеразы; вещества, обратимо или необратимо блокирующие (ацетил)холинэстеразу синапсов и псевдохолинэстеразу (бутирилхолинэстеразу) плазмы крови, вызывая накопление ацетилхолина, усиливая и пролонгируя его действие, в первую очередь на м-, а затем и н-холинорецепторы.

Антагонизм

Непримиримое противоречие; противоположное действие

Элиминация

Процесс и результат удаления (выведения) лекарственного средства или яда из организма.

Холинэстеразы

Ферменты, расщепляющие сложные соединения холина на холин и кислотные компоненты.

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.