Даролутамид (Darolutamidum) описание

Даролутамид — ингибитор андрогенных рецепторов.

Молекулярная масса — 398,85 Да.

Даролутамид — оптически активный (значение постоянной оптического вращения [α]²⁰D=72,2°×мл/(дм×г), белый или серовато- или желтовато-белый кристаллический порошок, растворимый в тетрагидрофуране, но практически нерастворимый в водной среде. pKa даролутамида — 11,75.

Механизм действия

Даролутамид — ингибитор андрогенных рецепторов (АР), конкурентно ингибирует связывание андрогенов с АР, ядерную транслокацию АР и опосредованную АР транскрипцию. Основной промежуточный продукт метаболизма даролутамида, кетодаролутамид, продемонстрировал в лабораторных условиях активность, аналогичную даролутамиду. Кроме того, в условиях in vitro даролутамид действовал в качестве антагониста рецепторов прогестерона (РП) (примерно 1% способности блокировать ПР по сравнению с АР). Даролутамид снижал пролиферацию клеток рака предстательной железы в in vitro, а также объем опухоли в ксенотрансплантатных моделях рака предстательной железы у мышей.

Фармакодинамика

У пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ), получавших даролутамид в дозах 100–900 мг 2 раза/сут, наблюдалось снижение уровня ПСА, при этом плато такого снижения достигалось при дозе 600 мг 2 раза/сут.

Прием 600 мг даролутамида 2 раза/сут у пациентов с неметастатическим КРРПЖ (нмКРРПЖ) через 12 мес привел к неопределяемым уровням ПСА у 24,2% пациентов по сравнению с 0,4% пациентов в группе плацебо.

Прием 600 мг ДВ 2 раза/сут в сочетании с доцетакселом у пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательный железы (мГЧРПЖ) привел через 12 мес к неопределяемым уровням ПСА у 60,2% пациентов по сравнению с 26,1% пациентов в группе плацебо с доцетакселом.

Кардиоэлектрофизиология

В ходе исследования ARAMIS влияние даролутамида (600 мг 2 раза/сут) на QTс оценивали в подгруппе из 500 пациентов. Значительного увеличения интервала QTc (т.е. >20 мс) обнаружено не было.

Фармакокинетика

После приема 600 мг 2 раза/сут средняя (%CV) равновесная C_max даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (30,9%), а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 12 ч (AUC_12h) составляет 52,82 мкг·чг/мл (33,9%). Равновесное состояние достигается через 2–5 дней после повторного приема с пищей, при этом накопление увеличивается примерно в 2 раза.

 Экспозиция (C_max и AUC₁₂) даролутамида, а также активного промежуточного продукта обмена кетодаролутамида увеличивается почти пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 700 мг (в 0,17–1,17 раза больше одобренной рекомендуемой дозы). Дальнейшего роста экспозиции даролутамида при дозе 900 мг 2 раза/сут (в 1,5 раза больше одобренной рекомендуемой дозы) не наблюдалось.

Всасывание

C_max даролутамида достигается примерно через 4 ч после приема однократной пероральной дозы 600 мг.

Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 30% после перорального приема таблетки, содержащей 300 мг даролутамида, натощак.

Эффект от приема вместе с пищей. Биодоступность даролутамида при приеме вместе с пищей увеличивается в 2,0–2,5 раза. Аналогичный рост экспозиции наблюдался и у кетодаролутамида, активного промежуточного продукта обмена.

Распределение

Кажущийся V_d даролутамида после в/в введения составляет 119 л.

Связывание с белками составляет 92% для даролутамида и 99,8% для кетодаролутамида, активного метаболита даролутамида. Сывороточный альбумин для даролутамида и кетодаролутамида представлял собой основной связывающий белок.

Элиминация

T_1/2 даролутамида и кетодаролутамида у пациентов составляет приблизительно 20 ч. Клиренс (% CV) даролутамида после в/в введения составляет 116 мл/мин (39,7%).

Метаболизм. Даролутамид в основном метаболизируется при участии CYP3A4, а также UGT1A9 и UGT1A1. Общая экспозиция кетодаролутамида в плазме по сравнению с даролутамидомбыла выше в 1,7 раза.

Экскреция. После однократного приема радиоактивно меченного даролутамида в виде перорального раствора 63,4% метки выводится почками (примерно 7% в неизмененном виде) и 32,4% (примерно 30% в неизмененном виде) через ЖКТ. Более 95% дозы в течение 7 дней после введения было выведено.

Особые группы пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике даролутамида в зависимости от возраста (41–95 лет), расы (европеоидной, монголоидной, негроидной), легкой или умеренной степени почечной недостаточности (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) или легкой степени печеночной недостаточности не наблюдалось.

У неонкологических пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²), не находящихся на диализе или имеющих печеночную недостаточность умеренной степени (класс B по Чайлд-Пью), экспозиция даролутамида увеличивалась примерно в 2,5 и 1,9 раза соответственно по сравнению со здоровыми субъектами.

Влияние терминальной стадии почечной недостаточности (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²) или тяжелой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику даролутамида не изучалось.

Клинические исследования

нмКРРПЖ

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании ARAMIS (NCT02200614) приняли участие 1509 пациентов с нмКРРПЖ и временем удвоения простат-специфического антигена (ВУПСА) ≤10 мес. Рандомизация на момент начала исследования стратифицировалась по ВУПСА и способу применения действующей на костную ткань терапии. К участию в исследовании допускались пациенты с тазовыми лимфатическими узлами, расположенными менее чем на 2 см по короткой оси ниже бифуркации аорты, а также пациенты с эпилептическими приступами в анамнезе. Отсутствие или присутствие метастазов оценивалось при помощи независимой централизованной оценки в слепом режиме (НЦОСР). Слепой режим на результаты ПСА не распространялся; эти результаты для решения вопроса о прекращении лечения не использовались.

Пациенты были рандомизированыв соотношении 2:1 по приему либо 600 мг даролутамида перорально 2 раза/сут (n=955), либо соответствующего плацебо (n=554). Лечение продолжалось до рентгенологического прогрессирования заболевания по данным КТ, МРТ, остеосцинтиграфии с меченным технецием-99m и применения НЦОСР, проявления неприемлемой токсичности или досрочного исключения участника из исследования. Все пациенты одновременно получали аналог ГнРГ либо проходили двустороннюю орхиэктомию.

Участники распределялись по разным группам лечения с учетом следующих демографических данных и характеристик заболеваний. Медианный возраст был 74 года (диапазон 48–95 лет), 9% пациентов находилось в возрасте 85 лет и старше. Распределение по расовым признакам: 79% европеоидной расы, 13% монголоидной расы, 3% негроидной расы; этническое распределение — 3,1% испаноязычных пациентов или латиноамериканцев. У большинства пациентов (73%) на момент постановки диагноза показатель по шкале Глисона составлял 7 или выше. Медиана ВУПСА составила 4,5 мес. В обеих группах лечения ранее перенесли операцию или лучевую терапию на предстательной железе 42% пациентов. У 11% пациентов на момент начала исследования были обнаружены увеличенные тазовые лимфатические узлы размером менее 2 см. У 6% пациентов с помощью НЦОСР было ретроспективно выявлено наличие метастазов на исходном уровне. Ранее получали лечение антиандрогенами (бикалутамидом или флутамидом) 73% пациентов. На момент начала исследования все пациенты имели балл работоспособности 0 или 1 по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG PS). В группу приема даролутамида было включено 12 пациентов с эпилептическими приступами в анамнезе. На исходном уровне 47% пациентов не сообщили о боли по Краткому опроснику оценки выраженности боли (усредненное значение за 7 дней по ежедневному уровню наибольшей боли).

Наиболее значимый критерий эффективности при оценке результатов — выживаемость без метастазов (ВБМ), определяемая как время от рандомизации до момента появления первых признаков отдаленных метастазов, подтвержденных по НЦОСР, либо летального исхода от любой причины в течение 33 недель после последнего оцениваемого результата сканирования, в зависимости от того, что наступило раньше. Отдаленные метастазы определялись как новые поражения костей или мягких тканей или увеличенные лимфатические узлы выше бифуркации аорты. Дополнительными критериями эффективности при оценке результатов были общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования боли и время до начала цитотоксической химиотерапии.

Лечение даролутамидом привело к статистически значимому улучшению показателей ВБМ по сравнению с плацебо. В окончательном анализе общей выживаемости, предусмотренном протоколом, лечение даролутамидом привело к статистически значимому улучшению общей выживаемости по сравнению с плацебо. Окончательный анализ общей выживаемости и времени до начала цитотоксической химиотерапии был событийно-зависимым и проводился после того, как произошло 254 события, относящихся к общей выживаемости. Обобщенные результаты оценки эффективности исследования ARAMIS приводятся в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности исследования ARAMIS

НД — не достигнуто.

¹У 6% пациентов наблюдалось только местное прогрессирование.

²Оценка по методу Каплана-Майера.

³Отношение рисков основано на стратифицированной регрессионной модели Кокса. Коэффициент опасности <1 говорит в пользу применения даролутамида.

⁴Предварительно определенный окончательный анализ ОС был обусловлен событиями и проводился спустя 14 мес после анализа ВБМ.

⁵Значение p определялось по логранговому критерию, стратифицированному по ВУПСА (≤6 мес или >6 мес) и применению остеокласториентированной терапии (да или нет).

Результаты ВБМ во всех подгруппах пациентов оказались сопоставимы по ВУПСА (≤6 мес или >6 мес) либо предшествующему использованию препаратов, влияющих на костную ткань (да или нет).

Лечение даролутамидом привело к статистически значимой задержке времени прогрессирования боли (отношение рисков = 0,65, 95% ДИ: 0,53, 0,79; p <0,0001). Время до прогрессирования боли определялось как ухудшение как минимум на 2 балла от исходного уровня по Краткому опроснику оценки выраженности боли, либо как начало приема опиоидов; отмечалось у 28% всех участвовавших в исследовании пациентов.

Лечение даролутамидом привело к статистически значимой задержке начала цитотоксической химиотерапии (отношение рисков 0,58, 95% ДИ: 0,44, 0,76; p <0,0001).

мГЧРПЖ

ARASENS (NCT02799602) — многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором приняли участие 1306 пациентов с мГЧРПЖ. Пациенты были рандомизированыв соотношении 1:1 на получение 600 мг даролутамида перорально 2 раза/сут (n=651) или соответствующего плацебо (n=655) одновременно с 75 мг/м² доцетаксела в течение 6 циклов. Все пациенты одновременно лечились аналогомГнРГ, либо проходили двустороннюю орхиэктомию. Лечение даролутамидом или плацебо продолжалось до проявления симптоматического прогрессирования заболевания, смены противоопухолевой терапии или проявления неприемлемой токсичности. Пациенты с поражением только регионарных лимфатических узлов (M0) из исследования исключались. Пациенты стратифицировались на момент включения в исследование по степени распространенности заболевания (метастазы только в нерегиональных лимфатических узлах (M1a), метастазы в костях с метастазами в лимфатических узлах или без них (M1b) или висцеральные метастазы с метастазами в лимфатических узлах или без них, или с метастазами в костях или без них (M1c) и по уровню ЩФ (<или ≥ ВГН).

Участники распределялись по разным группам лечения с учетом следующих демографических данных и характеристик заболеваний. Средний возраст — 67 лет (диапазон 48–95 лет), 17% пациентов — в возрасте 75 лет и старше. Распределение по расовым признакам: 52% европеоидной расы, 36% монголоидной расы, 4% негроидной расы; этническое распределение — 7% испаноязычных пациентов. У семидесяти восьми процентов пациентов (78%) на момент постановки диагноза показатель по шкале Глисона составлял 8 или выше. У семидесяти одного процента (71%) показатель общего состояния по шкале ECOG составил 0, а у 29% пациентов — составил 1. У 86% пациентов заболевание выявилось впервые, у 13% было рецидивирующим. При первоначальной диагностике метастатического заболевания у 3% была стадия M1a, у 83% — M1b и у 14% — M1c; активность ЩФ была ниже ВГН у 45% пациентов и соответствовала ВГН или была выше у 55% пациентов; медиана уровня ПСА на исходном уровне составляла 30 мкг/л и 24 мкг/л для группы приема даролутамида по сравнению с плацебо соответственно. К участию в исследовании допускались пациенты с эпилептическими приступами в анамнезе; 4 пациента (0,6%) были включены в исследование с приемом даролутамида одновременно с доцетакселом.

Основной показатель эффективности — ОВ. Дополнительный показатель эффективности — время до прогрессирования боли.

Лечение даролутамидом с доцетакселом привело к статистически значимому улучшению ОВ по сравнению с лечением плацебо с доцетакселом. Результаты ОВ во всех стратифицированных подгруппах (степень заболевания и уровень ЩФ) оказались сопоставимыми.

Таблица 2

Результаты оценки эффективности исследования ARASENS

НД — не достигнуто.

¹Один пациент в группе плацебо был исключен из всех анализов из-за нарушения надлежащей клинической практики.

²Отношение рисков <1 в пользу даролутамида.

³p-значение — одностороннее, вычисляется по логранговым критериям, которые стратифицируются по степени заболевания (только метастазы в нерегиональных лимфатических узлах или метастазы в костях с метастазами в лимфатических узлах или без них, или висцеральные метастазы с метастазами в лимфатических узлах или без них, или с метастазами в костях или без них) и ЩФ <ВГН или ЩФ ≥ВГН.

Лечение даролутамидом с доцетакселом привело к статистически значимой задержке времени прогрессирования боли (отношение рисков 0,79, 95% ДИ: 0,66, 0,95; одностороннее значение p=0,006). Время до прогрессирования боли определялось как время от рандомизации до момента прогрессирования боли. Прогрессирование боли определяется как:

- рост на 2 или более баллов по шкале «самая сильная боль за сутки» (ССБС) от низшего уровня, наблюдаемый при 2 последовательных оценках с интервалом не менее 4 нед, или начала приема опиоидов короткого или длительного действия для снятия боли в течение не менее 7 последовательных дней для бессимптомных пациентов (ССБС=0) на исходном уровне;

- рост на 2 или более баллов по шкале «самая сильная боль за сутки» (ССБС) от низшего уровня, наблюдаемого при 2 последовательных оценках с интервалом не менее 4 нед, или начала приема опиоидов короткого или длительного действия для снятия боли в течение не менее 7 последовательных дней для бессимптомных пациентов (ССБС ≥1) на исходном уровне.

Пациенты, получавшие опиоиды в течение 4 нед до рандомизации были протестированы при рандомизации во время анализа на группу даролутамида с доцетакселом (125 пациентов (19%) и на группу плацебо с доцетакселом (118 пациентов (18%).

Даролутамид показан для лечения взрослых пациентов с:

- неметастатическим кастрат-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ);

- метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) в сочетании с доцетакселом.

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков. Безопасность и терапевтическая эффективность приема даролутамида женщинами не установлены. В силу специфики механизма действия даролутамида, он может вызывать повреждение плода и смерть плода во время беременности (см. «Фармакология»). Исследования токсикологии эмбрионально-фетального развития животных с использованием даролутамида не проводились. Данных о приеме даролутамида беременными женщинами нет.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Безопасность и терапевтическая эффективность приема даролутамида женщинами не установлены. Данных о присутствии даролутамида или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии даролутамида на грудного ребенка или выработку молока нет.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых неблагоприятных побочных реакций при клинических исследованиях одного препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

нмКРРПЖ

Безопасность даролутамида оценивалась в ходе рандомизированного (2:1) двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования ARAMIS, в котором участвовали пациенты с нмКРРПЖ (см. Клинические исследования). Тогда пациенты получали либо даролутамид в дозе 600 мг, либо плацебо 2 раза/сут. Все пациенты в ходе исследования ARAMIS получали сопутствующую терапию аналогом ГВГ либо прошли двустороннюю орхиэктомию. Среди пациентов, получавших даролутамид, медианная продолжительность воздействия составила 14,8 мес (диапазон: от 0 до 44,3 мес).

Серьезные побочные реакции от приема даролутамида наблюдались у 25% пациентов, а от приема плацебо — у 20% пациентов.

Серьезные побочные реакции от приема даролутамида у ≥1% пациентов включали задержку мочеиспускания, пневмонию и гематурию. Летальные побочные реакции при приеме даролутамида наблюдались у 3,9% пациентов, а от приема плацебо — у 3,2% пациентов. Летальные побочные реакции у получавших даролутамид пациентов включали летальный исход (0,4%), сердечную недостаточность (0,3%), остановку сердца (0,2%), общее ухудшение физического здоровья (0,2%) и тромбоэмболию легочной артерии (0,2%).

Отмена даролутамида из-за побочных реакций произошла у 9% пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции, требовавшие прекращения постоянного приема даролутамида, — сердечная недостаточность (0,4%) и летальный исход (0,4%).

Перерывы в приеме даролутамидаиз-за побочных реакций наблюдались у 13% получавших лечение препаратом пациентов. Наиболее распространенные побочные реакции, потребовавшие прекращения приема даролутамида, — гипертония (0,6%), диарея (0,5%) и пневмония (0,5%).

Снижение дозировки из-за побочных реакций наблюдалось у 6% получавших лечение даролутамидом пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими снижения дозировки даролутамида у получавших его пациентов, были гипертония (0,3%) и тошнота (0,3%).

Наиболее распространенными (>2% с увеличением ≥2% по сравнению с плацебо) побочными реакциями, включая отклонения по результатам лабораторных анализов, были повышение активности АСТ, снижение количества нейтрофилов, утомляемость, повышение уровня билирубина, боль в конечностях и сыпь.

В таблице 3 обобщены выявленные в ходе исследования ARAMIS побочные реакции на даролутамид.

Таблица 3

Побочные реакции (>2% с увеличением ≥2% по сравнению с плацебо) у пациентов с нмКРРПЖ, выявленные в ходе исследования ARAMIS

¹Включает усталость и астению.

²Включает сыпь, экзему, макулопапулезную сыпь, дерматит, мультиформную эритему, макулярную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, шелушение кожи.

Клинически значимыми побочными реакцииями, наблюдавшимися у 2% и более пациентов, получавших даролутамид, были ИБС (4%) и сердечная недостаточность (2,1%).

В таблице 4 обобщеныя выявленные в ходе исследования ARAMIS отклонения от нормы результаты лабораторных анализов.

Таблица 4

Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов в ходе исследования ARAMIS

¹Количество пациентов, используемое для расчета показателя, варьировался в зависимости от количества пациентов с исходным значением и количества пациентов по крайней мере с одним значением после лечения.

мГЧРПЖ

Безопасность даролутамида оценивали в ходе рандомизированного (1:1), двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования ARASENS, в котором участвовали пациенты с нмКРРПЖ (см. Клинические исследования). Пациенты получали либо даролутамид в дозе 600 мг, либо плацебо два раза в день в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 21 день в течение 6 циклов. Все пациенты в ходе исследования ARASENS получали сопутствующую терапию аналогом ГнРГ либо прошли двустороннюю орхиэктомию. К участию в исследовании допускались пациенты с эпилептическими приступами в анамнезе. Медиана продолжительности экспозиции даролутамида у принимавших его пациентов составила 41 мес (диапазон: от 0,1 до 56,5 мес) по сравнению с 16,7 мес (диапазон от 0,3 до 55,8 мес) в группе плацебо. 88 и 86% пациентов пролечились в течение6 запланированных циклов доцетаксела (группа даролутамид + доцетаксел, группа плацебо + доцетаксел соответственно).

Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, и у 42% пациентов, получавших плацебо с доцетакселом соответственно. Серьезные побочные реакции у ≥ 2% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, включали фебрильную нейтропению (6%), снижение количества нейтрофилов (2,8%), костно-мышечную боль (2,6%) и пневмонию (2,6%). Летальные побочные реакции наблюдались у 4% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, и у 4% пациентов, получавших плацебо с доцетакселом. Летальные побочные реакции у пациентов, получавших даролутамид, включали COVID-19/пневмонию, вызванную COVID-19 (0,8%), инфаркт миокарда (0,3%) и внезапный летальный исход (0,3%).

Отмена даролутамида из-за побочных реакций наблюдалась у 14% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Наиболее распространенными побочными реакциями, приведшими к отмене даролутамида были сыпь (1,1%), костно-мышечная боль (0,9%) и повышение уровня АСТ (0,9%).

Перерывы в приеме даролутамида из-за побочных реакций наблюдались у 23% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Наиболее распространенными (>2%) побочными реакциями, потребовавшими приостановку приема даролутамида, были повышение активности АЛТ (3,2%), АСТ (3,1%) и фебрильная нейтропения (2,1%).

Дозировка даролутамида из-за побочных реакций была снижена у 9% пациентов, получавших ДВ с доцетакселом. Наиболее распространенными (>2%) побочными реакциями, потребовавшими снижения дозировки даролутамида были повышение активности АЛТ (2,8%) и АСТ (2,5%).

Наиболее распространенными побочными реакциями (>10% с увеличением на ≥2% по сравнению с плацебо при применении доцетаксела) были запор, сыпь, снижение аппетита, кровотечение, увеличение массы тела и гипертония. Наиболее распространенными отклонениями, по результатам лабораторных анализов (≥30%), были анемия, гипергликемия, снижение количества лимфоцитов, снижение количества нейтрофилов, повышение активности АСТ, АЛТ и гипокальциемия.

В таблице 5 обобщены выявленные в ходе исследования ARASENS побочные реакции на даролутамид.

Таблица 5

Побочные реакции (≥10% с увеличением ≥2% по сравнению приемом плацебо вместе с доцетакселом), выявленные в ходе исследования ARASENS

¹Проявления сыпи включают в себя собственно сыпь, сыпь макулопапулезную, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, экзему, дерматит, шелушение кожи, угревой дерматит, лекарственную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, мультиформную эритему, макулярную сыпь, генерализованный эксфолиативный дерматит, сыпь на половом члене, дисгидротическую экзему, папулезную сыпь, буллезный дерматит, фолликулярную сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, токсическую кожную сыпь.

²Проявления геморрагии включают в себя гематурию, носовое кровотечение, анальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, кровохарканье, кровотечение из мочевыводящих путей, геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из нижних отделов ЖКТ, геморрагический цистит, желудочно-кишечное кровотечение, п/к кровоизлияние, внутрибрюшное кровоизлияние, кровотечение из ногтевого ложа, субдуральное кровоизлияние.

³Проявления гипертонии включают в себя собственно гипертонию, повышенное артериальное давление, неотложная помощь при гипертонической болезни и гипертонический криз.

Клинически значимые побочные реакции у <10% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, включали переломы (8%), ИБС (3,2%), эпилептические приступы (0,6%) и медикаментозное поражение печени (0,3%).

В таблице 6 обобщены выявленные в ходе исследования ARASENS отклонения от нормы результаты лабораторных анализов.

Таблица 6

 Результаты лабораторных анализов (≥30%), выявленные в ходе исследования ARASENS, которые отклонены от нормы

¹Количество пациентов, используемое для расчета показателя, варьировало в диапзоне от 470 до 648 в зависимости от количества пациентов с исходным значением и количества пациентов по крайней мере с одним значением после лечения.

²Рост активности АЛТ или АСТ в ≥5 раз относительно ВГН наблюдался у 5,3% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Рост активности АЛТ или АСТ в ≥20 раз по сравнению с ВГН наблюдался у 0,3% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом. Медиана времени до начала роста активности АЛТ или АСТ в любой степени составило 2,8 мес (диапазон: от 0,03 до 46,9).

Клинически значимые отклонения по результатам лабораторных анализов у <30% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, включали повышение уровня билирубина в крови (все степени 20%, степени 3–4 0,5%), а у пациентов   получавших плацебо с доцетакселом — все степени 10%, степени 3–4 0,3%.

Влияние других ЛС на даролутамид

Комбинированный ингибитор P-gp и сильный или умеренный ингибитор CYP3A4. Одновременное применение препарата с комбинированным ингибитором P-gp, а также сильным или умеренным ингибитором CYP3A4 снижает экспозицию даролутамида, что может снизить его активность (см. «Фармакология»). Одновременного применения даролутамида с комбинированными ингибиторами P-gp, а также сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 следует избегать.

Комбинированные ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение даролутамида с комбинированным ингибитором P-gp, а также сильным ингибитором CYP3A4 повышает экспозицию даролутамида (см. «Фармакология»), что может повысить риск проявления его побочных реакций. Состояние пациентов, получающих даролутамид, следует чаще контролировать на предмет проявления побочных реакций; дозировку даролутамида при необходимости следует корректировать (см. «Способ применения и дозы»).

Одновременный прием рифампицина (комбинированного ингибитора P-gp и сильного ингибитора CYP3A4) снизило среднюю величину AUC_0–72 даролутамида на 72%, а C_max — на 52%. Ожидается, что снижение экспозиции даролутамида под воздействием умеренных ингибиторов CYP3A4 составит от 36 до 58%.

Итраконазол (сильный комбинированный ингибиторCYP3A4 и P-gp) увеличивал среднюю величину AUC_0–72 даролутамида в 1,7 раза, а C_max — в 1,4 раза.

Субстраты CYP3A4. Одновременный прием даролутамида снизил средние значения AUC и C_max мидазолама (субстрата CYP3A4) на 29% и 32% соответственно. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике мидазолама при одновременном приеме даролутамида не наблюдалось.

Субстраты BCRP, OATP1B1 и OATP1B3. Одновременный прием даролутамида привел к росту средних значений AUC и C_max розувастатина (субстрат BCRP, OATP1B1 и OATP1B3) примерно в 5 раз.

Доцетаксел. Прием даролутамида в сочетании с доцетакселом к клинически значимым изменениям фармакокинетики последнего у пациентов с мГЧРПЖ не привел. Клинически значимых изменений в фармакокинетике даролутамида при его одновременном приеме с доцетакселом выявлено не было.

Субстраты P-gp. Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике дабигатрана (субстрата P-gp) при одновременном приеме вместе с даролутамидом не наблюдалось.

В условиях in vitro основные ферменты CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4) или транспортеры (MRP2, BSEP, OATs, OCTs, MATEs, OATP2B1 и NTCP) в клинически значимых концентрациях даролутамида не были ингибированы.

Влияние даролутамида на другие препараты

Субстраты 1B1 и 1B3 BCRP и полипептидных переносчиков органических анионов (OATP). Даролутамид ингибирует транспортер BCRP. Одновременное применение даролутамида приводит к росту AUC и средней C_max субстратов BCRP (см. «Фармакология»), потенциально увеличивая риск проявлений токсичности субстратов BCRP.

По возможности одновременного применения даролутамида с препаратами — субстратами BCRP следует избегать. При совместном применении следует чаще контролировать состояние пациентов на предмет проявления побочных реакций, а также рассматривать возможность снижения дозы субстрата BCRP.

Даролутамид ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение даролутамида может привести к повышению концентрации в плазме крови субстратов OATP1B1 или OATP1B3. При применении даролутамида следует чаще контролировать состояние пациентов на предмет проявления побочных реакций, а также рассматривать возможность снижения его дозы (см. «Фармакология»).

Перед одновременным с даролутамидом приемом субстратов BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению  последних.

Специфический антидот на случай передозировки даролутамида неизвестен. Максимальная исследованная клинически доза даролутамида составила 900 мг 2 раза/сут, что эквивалентно общей суточной дозе 1800 мг. При использовании такой дозы проявлений токсичности, которые потребовали бы ограничить первую, не наблюдалось.

Если учитывать насыщаемую абсорбцию и отсутствие доказательств острой токсичности, прием даролутамида в дозе, превышающей рекомендуемую, приводить к системной токсичности у пациентов с нормальной функцией печени и почек не должен (см. «Фармакология»).

В случае приема дозы, превышающей рекомендуемую, у пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью, если есть подозрение на токсичность, следует лечение даролутамидом прервать и принимать общие поддерживающие меры до тех пор, пока клиническая токсичность не уменьшится или не исчезнет. Если подозрений на токсичность нет, лечение даролутамидом можно продолжить со следующей дозы, как планировалось ранее.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка

нмКРРПЖ и мГЧРПЖ. Рекомендуемая доза даролутамида — 600 мг (две таблетки по 300 мг) внутрь 2 раза/сут во время еды (см. «Фармакология»).

Лечение продолжается до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать либо проявится неприемлемая токсичность.

Пациентам, получающим даролутамид, следует одновременно принимать аналог гонадотропинвысвобождающего гормона (ГВГ) либо пройти двустороннюю орхиэктомию.

Пациентам рекомендуется глотать таблетки целиком во время еды, пропущенную дозу принимать сразу, как только они вспомнят о пропуске очередной запланированной дозы, но не принимать две дозы одновременно для восполнения пропуска.

мГЧРПЖ. Получающим даролутамид в сочетании с доцетакселом пациентам с мГЧРПЖ следует назначать первый из 6 циклов доцетаксела в течение 6 нед после начала лечения даролутамидом. Дополнительную информацию о дозировке, включая ее изменения, см. в инструкции по применению доцетаксела.

Лечение даролутамидом можно продолжать до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать либо пока не проявится неприемлемая токсичность, даже если цикл приема доцетаксела отложен, прерван или прекращен.

ИБС

У пациентов, получавших даролутамид, наблюдались случаи ИБС, в т.ч. и с летальным исходом.

В ходе рандомизированного исследования пациентов с нмКРРПЖ (ARAMIS) ИБС наблюдалась у 3,2% пациентов, получавших даролутамид, и у 2,5% пациентов, получавших плацебо, включая проявления 3–4-й степеней у 1,7% и 0,4% пациентов соответственно. Ишемические проявления привели к летальному исходу у 0,3% пациентов, получавших даролутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо.

В ходе рандомизированного исследования пациентов с мГЧРПЖ (ARASENS) ишемическая болезнь сердца наблюдалась у 2,9% пациентов, получавших даролутамид, и у 2% пациентов, получавших плацебо, включая проявления 3–4-й степеней у 1,3% и 1,1% пациентов соответственно. Ишемические проявления привели к летальному исходу у 0,3% пациентов, получавших даролутамид, и у 0,1% пациентов, получавших плацебо с доцетакселом.

Развитие признаков и симптомов ишемической болезни сердца следует тщательно контролировать. Следует принимать меры по предупреждению и контролю факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, диабет или дислипидемия. В случае ИБС 3–4-й степени прием даролутамид следует прекратить.

Эпилептические приступы

У пациентов, получавших даролутамид, наблюдались эпилептические приступы.

В ходе исследования ARAMIS приступы 1–2-й степени наблюдались у 0,2% пациентов, получавших даролутамид, и у 0,2% пациентов, получавших плацебо. Эпилептический приступ произошел спустя 261 и 456 сут после начала приема даролутамида.

В ходе исследования ARASENS эпилептические приступы наблюдались у 0,6% пациентов, получавших даролутамид с доцетакселом, включая единичный приступ 3-й степени, а также у 0,2% пациентов, получавших плацебо с доцетакселом. Приступ произошел спустя 38–340 сут после начала приема даролутамида.

Насколько прием противоэпилептических препаратов может предотвратить такие приступы при приеме даролутамида, неизвестно. Пациентов следует предупреждать о риске эпилептических приступов во время приема даролутамида, а также предостерегать от любых занятий, при которых внезапная потеря сознания могла бы нанести вред им самим или окружающим. В случае проявления эпилептических приступов у пациентов прием даролутамида может потребоваться прекратить.

Эмбриофетальная токсичность

Безопасность и терапевтическая эффективность приема даролутамида женщинами не установлены. В силу специфики механизма действия, даролутамид может вызывать повреждение плода и смерть плода при введении беременной женщине (см. «Фармакология»).

Мужчинам при половых отношениях с женщинами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 1 нед после приема последней дозы даролутамида использовать эффективные методы контрацепции (см. Особые группы пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных по оценке канцерогенного потенциала даролутамида не проводились.

В ходе анализа хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека in vitro даролутамид проявил кластогенность. В ходе анализа обратной мутации у бактерий (тест Эймса) даролутамид мутаций не вызвал; в ходе комбинированного анализа микроядер костного мозга в живом организме, а также в ходе анализа ДНК-комет в печени и двенадцатиперстной кишке крыс не оказалось генотоксичным.

Исследования влияния даролутамида на фертильность животных не проводились. В ходе исследований токсичности повторных доз на самцах крыс (до 26 нед) и собаках (до 39 нед) наблюдались дилатация канальцев семенников, гипоспермия и атрофия семенных пузырьков, семенников, предстательной железы и придатков семенников при дозах ≥100 мг/кг/сут у крыс (в 0,6 раза превышающих воздействие на человека по AUC) и ≥ 50 мг/кг/сут у собак (примерно в 1 раз превышающих воздействие на человека по AUC).

Пациенты с репродуктивным потенциалом

Контрацепция

Мужчины. В силу специфики механизма действия даролутамида, мужчинам при половых отношениях с женщинами с репродуктивным потенциалом рекомендуется во время, а также в течение 1 нед после приема последней его дозы использовать эффективные методы контрацепции.

Бесплодие

Мужчины. Исследования на животных показали, что даролутамид может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Особыце группы пациентов

Применение у детей. Безопасность и эффективность даролутамида при приеме детьми не доказана.

Применение у пожилых пациентов. Из 954 пациентов, получавших даролутамид в ходе исследования ARAMIS, 88% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 49% — в возрасте 75 лет и старше. Из 652 пациентов, получавших даролутамидв ходе исследования ARASENS, 63% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 16% — в возрасте 75 лет и старше. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентами в части безопасности или эффективности даролутамида в ходе и того, и другого исследования не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²), не получающие гемодиализ, подвергаются более высокой экспозиции даролутамида, поэтому дозировку последнего рекомендуется снижать (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»). Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) снижение дозы не требуется. Влияние терминальной стадии почечной недостаточности (рСКФ ≤15 мл/мин/1,73 м²) на фармакокинетику даролутамида неизвестно.

Нарушение функции печени. Пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью) подвергаются более высокому воздействию даролутамида, поэтому дозировку последнего у них рекомендуется снижать (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»). Пациентам с легкой степенью нарушения функции печени снижение дозы не требуется. Влияние нарушения функции печени в тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику даролутамида неизвестно.

rxlist.com, 2025.