Дапаглифлозин + Метформин (Dapagliflozinum + Metforminum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Фармакологическая группа вещества Дапаглифлозин + Метформин
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Дапаглифлозин + Метформин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Дапаглифлозин + Метформин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Дапаглифлозин + Метформин

Дапаглифлозин

Молекулярная масса дапаглифлозина по формуле соединения: 502,98 Да.

Метформина гидрохлорид

Метформина гидрохлорид представляет собой кристаллическое вещество от белого до почти белого цвета. Метформина гидрохлорид хорошо растворим в воде, слабо растворим в спирте и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Значение pKa метформина составляет 12,4, значение pH 1% водного раствора метформина гидрохлорида составляет 6,68.

Молекулярная масса: 165,63 Да.

Механизм действия

Дапаглифлозин

Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), экспрессируется в проксимальных почечных канальцах и отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин снижает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и, тем самым, способствует выведению глюкозы с мочой.

Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на некоторые физиологические функции, включая, но не ограничиваясь такими, как снижение пред- и постнагрузки на сердце, подавление симпатической активности и снижение внутриклубочкового давления, которое, предположительно, опосредуется усилением канальцево-клубочковой обратной связи.

Метформин

Метформин является гипогликемическим веществом, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину за счет усиления поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями. При применении метформина секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и суточный инсулиновый ответ в плазме крови могут снижаться.

Фармакодинамика

Дапаглифлозин

Общие сведения. У здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества выводимой с мочой глюкозы. Применение дапаглифлозина в дозах 5 или 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение 12 нед приводило к выведению примерно 70 г глюкозы в сутки с мочой. При применении дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг наблюдалась практически максимальная экскреция глюкозы. Выведение глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи (см. «Побочные действия»). После прекращения применения дапаглифлозина, при приеме в дозе 10 мг, повышенное выведение глюкозы с мочой приближалось к исходному уровню в среднем примерно через 3 дня.

Электрофизиология сердца. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев применение дапаглифлозина не вызывало клинически значимого удлинения интервала QTc при приеме в суточных дозах до 150 мг (в 15 раз превышающих МРДЧ). Кроме того, у здоровых добровольцев не наблюдалось клинически значимого влияния на интервал QTc после однократного приема дапаглифлозина в дозе до 500 мг (в 50 раз превышающей МРДЧ).

Фармакокинетика

Комбинация дапаглифлозин + метформин. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин у здоровых добровольцев после стандартного приема пищи по сравнению с приемом натощак приводило к одинаковым показателям экспозиции как дапаглифлозина, так и метформина с пролонгированным высвобождением. По сравнению с приемом натощак, применение со стандартным приемом пищи приводило к снижению показателей C_max дапаглифлозина в плазме крови на 35% и увеличению времени их достижения (T_max) на 1–2 ч. Эффект подобного влияния приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на показатели фармакокинетических параметров метформина при его применении в составе комбинации дапаглифлозин + метформин.

Всасывание

Дапаглифлозин. После перорального применения дапаглифлозина C_max в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч при приеме натощак. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина при применении в терапевтическом диапазоне доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при пероральном приеме в дозе 10 мг составляет 78%. При приеме дапаглифлозина с пищей с высоким содержанием жиров показатели C_max снижаются на 50%, показатели T_max увеличиваются примерно на 1 ч, но показатели AUC остаются неизменными по сравнению с таковыми при приеме дапаглифлозина натощак. Такие изменения не считаются клинически значимыми, поэтому дапаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Метформин. После перорального применения однократной дозы метформина с пролонгированным высвобождением медиана достижения C_max составляет 7 ч с диапазоном значений от 4 до 8 ч. Степень всасывания метформина (измеряемая по показателям AUC) при применении метформина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением увеличивается примерно на 50% при приеме с пищей. Прием пищи не оказывает влияния на показатели C_max и T_max метформина. Метформин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением и метформин в виде таблеток с обычным высвобождением имеют сходную степень всасывания (измеряемую по показателям AUC), в то время как показатели C_max в плазме крови при применении метформина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением примерно на 20% ниже по сравнению с таковыми при применении метформина в виде таблеток с обычным высвобождением в той же дозе.

Распределение

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками сыворотки крови. Показатель связывания с белками у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изменяется.

Метформин. Исследований распределения метформина с пролонгированным высвобождением не проводилось; однако показатель кажущегося V_d (V/F) метформина после перорального приема однократной дозы 850 мг метформина в виде таблеток с обычным высвобождением в среднем составлял (654±358) л. Связывание метформина с белками плазмы крови незначительно, в отличие от производных сульфонилмочевины, связывание с белками плазмы крови которых составляет более 90%. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин. Метаболизм дапаглифлозина опосредован в основном ферментом УДФ-ГТ1A9; метаболизм, опосредованный изоферментами CYP, является второстепенным путем клиренса у человека. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, главным образом с образованием дапаглифлозина-3-О-глюкуронида, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид после приема 50 мг меченого ¹⁴C-дапаглифлозина составляет 61% от принятой дозы и является преобладающим компонентом, содержащим дапаглифлозин, в плазме крови человека.

Метформин. Результаты исследования с применением в/в вводимой однократной дозы с участием здоровых добровольцев показывают, что метформин выводится в неизмененном виде с мочой, не подвергается метаболизму в печени (у человека каких-либо метаболитов выявлено не было) и не выводится с желчью.

Исследований метаболизма с применением метформина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением не проводилось.

Элиминация

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты выводятся, преимущественно, почками. После приема однократной дозы 50 мг меченого ¹⁴C-дапаглифлозина 75% и 21% общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от дозы, а с калом — примерно 15% от дозы. Средний показатель конечного T_1/2 дапаглифлозина из плазмы крови составляет примерно 12,9 ч после перорального приема однократной дозы 10 мг дапаглифлозина.

Метформин. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, что указывает на то, что основным путем выведения метформина является канальцевая секреция. После перорального применения примерно 90% всосавшейся дозы выводится почками в течение первых 24 ч, при этом показатель T_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 6,2 ч. Показатель T_1/2 из крови составляет приблизительно 17,6 ч, что свидетельствует о том, что эритроцитарная фракция может быть компартментом распределения метформина.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Дапаглифлозин. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина.

Метформин. Ограниченные данные, полученные в ходе контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых добровольцев пожилого возраста, свидетельствуют о том, что показатель общего плазменного клиренса метформина снижается, T_1/2 — увеличивается, а C_max — повышается по сравнению с таковыми у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменение фармакокинетических параметров метформина с возрастом главным образом обусловлено изменением функции почек.

Дети

Дапаглифлозин. Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) дапаглифлозина у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2 были сходны с таковыми, наблюдавшимися у взрослых пациентов с аналогичным состоянием функции почек.

Метформин. После перорального применения однократной дозы 500 мг метформина (в виде таблеток) во время приема пищи средние геометрические значения C_max и AUC метформина различались менее чем на 5% у детей и подростков с сахарным диабетом типа 2 (в возрасте 12–16 лет) и соответствующих им по полу и массе тела здоровых взрослых (добровольцев) (в возрасте 20–45 лет); все — с нормальной функцией почек.

Пол

Дапаглифлозин. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, пол не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина значимо не отличались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 при проведении анализа данных в зависимости от пола (19 пациентов мужского и 16 пациентов женского пола). Аналогично, в ходе контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом типа 2 гипогликемический эффект метформина был сопоставим у пациентов мужского и женского пола.

Расовая принадлежность или этническое происхождение

Дапаглифлозин. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность или этническое происхождение (европеоиды, негроиды, пациенты афроамериканского или азиатского происхождения) не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина.

Метформин. Каких-либо исследований по оценке фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводилось. В ходе контролируемых клинических исследований по применению метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 гипогликемический эффект у европеоидов (n=249), негроидов или пациентов афроамериканского происхождения (n=51) и представителей испанского или латиноамериканского происхождения (n=24) был сопоставим.

Почечная недостаточность

Дапаглифлозин. В равновесном состоянии (при применении дапаглифлозина в дозе 20 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по показателям расчетной СКФ) средние геометрические значения системной экспозиции дапаглифлозина были на 45%, 100% и 200% выше соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью не приводила к соответствующему увеличению выведения глюкозы с мочой в течение 24 ч. В равновесном состоянии суточные показатели выведения глюкозы с мочой у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени были на 42%, 80% и 90% ниже соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. Клинические исследования и «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек показатель T_1/2 метформина из плазмы крови и цельной крови увеличивается, а показатель почечного клиренса снижается (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность

Дапаглифлозин. После применения однократной дозы 10 мг дапаглифлозина у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы A и B по классификации Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были на 12% и 36% выше соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе. Эти различия не были признаны клинически значимыми. У взрослых пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) средние значения C_max и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе.

Метформин. Каких-либо фармакокинетических исследований по применению метформина с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось (см. «Меры предосторожности»).

Масса тела

Дапаглифлозин. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, масса тела пациентов не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина.

Лекарственные взаимодействия

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия с фиксированной комбинацией дапаглифлозин + метформин не проводилось, хотя такие исследования проводились отдельно с каждым компонентом — дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Дапаглифлозин. В исследованиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом активного транспортера P-gp, а дапаглифлозин-3-O-глюкуронид — субстратом активного транспортера OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин-3-О-глюкуронид не оказывали значимого ингибирующего действия на транспортеры P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом маловероятно, что дапаглифлозин будет оказывать влияние на фармакокинетику одновременно применяемых ЛС, являющихся субстратами P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Метформин

Влияние других ЛС на метформин. В таблице 1 приведены данные по влиянию одновременно применяемых ЛС на фармакокинетические параметры метформина у взрослых пациентов.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых ЛС на показатели системной экспозиции метформина в плазме крови

*Метформин и сопутствующие ЛС применяли однократно.

¹Процентное изменение (с применением/без применения сопутствующего ЛС, отсутствие изменений =0%); ↑ и ↓ указывают на повышение или снижение показателей экспозиции соответственно.

²AUC = AUC_inf.

³Соотношение средних арифметических величин.

Влияние метформина на другие ЛС. В таблице 2 приведены данные по влиянию метформина на фармакокинетические параметры одновременно применяемых ЛС у взрослых пациентов.

Таблица 2

Влияние метформина на показатели системной экспозиции одновременно применяемых ЛС

*Метформин и сопутствующие ЛС применяли однократно.

¹Процентное изменение (с применением/без применения сопутствующего ЛС, отсутствие изменений =0%); ↑ и ↓ указывают на повышение или снижение показателей экспозиции соответственно.

²AUC = AUC_inf, если не указано иное.

³Соотношение средних арифметических величин, значение p<0,05 для разницы.

⁴Сообщалось AUC_0–24.

⁵Соотношение средних арифметических величин.

Дапаглифлозин

Влияние других ЛС на дапаглифлозин. В таблице 3 приведены данные по влиянию одновременно применяемых ЛС на фармакокинетические параметры дапаглифлозина у взрослых пациентов. Коррекция дозы дапаглифлозина не рекомендуется.

Таблица 3

Влияние одновременно применяемых ЛС на показатели системной экспозиции дапаглифлозина

*Однократная доза, если не указано иное.

¹Процентное изменение (с применением/без применения сопутствующего ЛС, отсутствие изменений =0%); ↑ и ↓ указывают на повышение или снижение показателей экспозиции соответственно.

²AUC = AUC_inf для ЛС, применяемых однократно, и AUC = AUC_tau для ЛС, применяемых многократно.

Влияние дапаглифлозина на другие ЛС. В таблице 4 приведены данные по влиянию дапаглифлозина на фармакокинетические параметры других одновременно применяемых ЛС у взрослых пациентов. Дапаглифлозин не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры одновременно применяемых ЛС.

Таблица 4

Влияние дапаглифлозина на показатели системной экспозиции одновременно применяемых ЛС

*Однократная доза, если не указано иное.

¹Процентное изменение (с применением/без применения сопутствующего ЛС, отсутствие изменений =0%); ↑ и ↓ указывают на повышение или снижение показателей экспозиции соответственно.

²AUC = AUC_inf для ЛС, применяемых однократно, и AUC = AUC_tau для ЛС, применяемых многократно.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Комбинация дапаглифлозин + метформин

Каких-либо исследований на животных с применением комбинации дапаглифлозин + метформин для оценки канцерогенного и мутагенного потенциала или влияния на фертильность не проводилось. Приведенные ниже данные основаны на результатах исследований с применением дапаглифлозина и метформина по отдельности.

Дапаглифлозин

В ходе исследований по оценке канцерогенного потенциала продолжительностью 2 года введение дапаглифлозина не вызывало образования опухолей ни у мышей, ни у крыс ни при какой из исследуемых доз. У мышей перорально вводимые дозы составляли 5, 15 и 40 мг/кг/сут для самцов и 2, 10 и 20 мг/кг/сут для самок; у крыс перорально вводимые дозы составляли 0,5, 2 и 10 мг/кг/сут для самцов и самок. Самые высокие дозы, исследуемые на мышах, приблизительно в 72 раза (для самцов) и в 105 раз (для самок) превышали терапевтическую дозу 10 мг/сут, на основании показателей AUC. У крыс самая высокая доза приблизительно в 131 раз (для самцов) и 186 раз (для самок) превышала терапевтическую дозу 10 мг/сут, на основании показателей AUC.

Дапаглифлозин продемонстрировал отрицательные результаты в тесте Эймса на мутагенность и положительные результаты в серии тестов in vitro по оценке кластогенного потенциала в присутствии активации S9 и при концентрациях, превышающих или равных 100 мкг/мл. Дапаглифлозин продемонстрировал отрицательные результаты в серии исследований in vivo по оценке кластогенного потенциала: в микроядерном тесте или тесте на репарацию ДНК на крысах при показателях экспозиции, в 2100 раз превышающих таковые при терапевтической дозе.

В ходе исследований на животных не было выявлено признаков наличия канцерогенного или мутагенного потенциала, что позволяет предположить, что дапаглифлозин не представляет генотоксического риска для человека.

При введении самцам и самкам крыс дапаглифлозин не оказывал влияния на процесс спаривания, фертильность и раннее эмбриональное развитие при показателях экспозиции, в 1708 раз (для самцов) и 998 раз (для самок) или менее превышающих таковые при МРДЧ.

Метформин

Долгосрочные исследования по оценке канцерогенного потенциала были проведены на крысах (продолжительность дозирования составляла 104 нед) и на мышах (продолжительность дозирования составляла 91 нед), которым метформин вводили в дозах соответственно до 900 и 1500 мг/кг/сут включительно. Обе эти дозы приблизительно в 4 раза превышают МРДЧ в 2000 мг в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей каких-либо признаков канцерогенности метформина выявлено не было. Аналогично, у самцов крыс не было выявлено признаков наличия опухолеобразующего потенциала метформина. Однако у самок крыс при дозе 900 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты возникновения доброкачественных стромальных полипов матки.

В следующих in vitro тестах каких-либо признаков наличия мутагенного потенциала метформина выявлено не было: тест Эймса (с применением S. typhimurium), тест на выявление генных мутаций (на клетках лимфомы мышей) или тест на выявление хромосомных аберраций (в лимфоцитах человека). Результаты микроядерного теста in vivo на мышах также были отрицательными.

Не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок крыс при применении метформина в дозах до 600 мг/кг/сут, которые приблизительно в 3 раза превышают МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Исследования по оценке контроля гликемии с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Эффективность применения комбинации дапаглифлозин + метформин была установлена в ходе клинических исследований, в которых одновременно перорально применяли дапаглифлозин и метформин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, с недостаточным контролем гликемии на фоне диетотерапии и физических нагрузок. Одновременное применение дапаглифлозина и метформина в виде таблеток с обычным или пролонгированным высвобождением изучали у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших адекватного контроля гликемии на фоне терапии метформином, и сравнивали с терапией производным сульфонилмочевины (глипизидом) в комбинации с метформином. Применение комбинации дапаглифлозина и метформина во всех дозах приводило к статистически значимому улучшению по показателям HbA_1c и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с таковыми при применении плацебо в комбинации с метформином (начальная или дополнительная терапия). Снижение показателя HbA_1c наблюдалось во всех подгруппах, включая пол, возраст, расовую принадлежность, продолжительность заболевания и ИМТ на исходном уровне.

Начальная комбинированная терапия дапаглифлозином и метформином с пролонгированным высвобождением. В 2 исследованиях, контролируемых по активному веществу сравнения, продолжительностью 24 нед, проведенных для оценки начальной терапии дапаглифлозином в дозе 5 мг (NCT00643851) или 10 мг (NCT00859898) в комбинации с метформином с пролонгированным высвобождением принимали участие в общей сложности 1236 взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, с недостаточным контролем сахарного диабета типа 2 (показатель HbA_1c ≥7,5% и ≥12%).

В первом исследовании (NCT00859898) 638 пациентов, после предварительного периода продолжительностью 1 нед были рандомизированы в одну из 3 групп: дапаглифлозин 10 мг в комбинации с метформином с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут), дапаглифлозин 10 мг в комбинации с плацебо или метформином с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут) в комбинации с плацебо. Дозу метформина с пролонгированным высвобождением повышали еженедельно с шагом 500 мг, в зависимости от переносимости; при этом медианная доза достигала 2000 мг.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином с пролонгированным высвобождением обеспечивала достижение статистически значимого улучшения по показателям HbA_1c и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с таковыми при монотерапии каким-либо из ДВ, и статистически значимого снижения показателя массы тела по сравнению с таковым при монотерапии метформином с пролонгированным высвобождением (см. таблицу 5). Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве монотерапии также обеспечивало достижение статистически значимого улучшения по показателю уровня глюкозы в плазме крови натощак и статистически значимого снижения показателя массы тела по сравнению с таковыми при монотерапии метформином, и продемонстрировало не меньшую эффективность по сравнению с монотерапией метформином с пролонгированным высвобождением в отношении снижения показателя HbA_1c.

Таблица 5

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе исследования, контролируемого по активному веществу сравнения, по оценке начальной комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином с пролонгированным высвобождением у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

*LOCF (Last Observation Carried Forward): перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые приняли по крайней мере одну дозу исследуемого ДВ в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001.

⁴Не меньшая эффективность по сравнению с метформином с пролонгированным высвобождением.

⁵Значение p<0,05.

Во втором исследовании (NCT00643851) 603 пациента после предварительного периода продолжительностью 1 нед были рандомизированы в одну из 3 групп лечения в отношении терапии: дапаглифлозином в дозе 5 мг в комбинации с метформином с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут), дапаглифлозином в дозе 5 мг в комбинации с плацебо или метформином с пролонгированным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут) в комбинации с плацебо. Дозу метформина с пролонгированным высвобождением повышали еженедельно с шагом 500 мг, в зависимости от переносимости; при этом медианная доза достигала 2000 мг.

Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 5 мг и метформином с пролонгированным высвобождением обеспечивала достижение статистически значимого улучшения по показателям HbA_1c и уровня глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с таковыми при монотерапии каким-либо из ДВ, и статистически значимого снижения показателя массы тела по сравнению с таковым при монотерапии метформином с пролонгированным высвобождением (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе исследования, контролируемого по активному веществу сравнения, по оценке начальной комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином с пролонгированным высвобождением у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

*LOCF: перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые приняли по крайней мере одну дозу исследуемого ДВ в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001.

⁴Значение p<0,05.

Применение дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином с обычным высвобождением. В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед (NCT00528879) по оценке эффективности применения дапаглифлозина в комбинации с метформином принимали участие в общей сложности 546 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии (показатель HbA_1c ≥7% и ≤10%). Пациенты, получавшие терапию метформином в дозе по крайней мере 1500 мг/сут, проходили рандомизацию после завершения 2-недельного предварительного периода с применением плацебо в простом слепом режиме. После предварительного периода соответствующие критериям участия пациенты были рандомизированы в отношении применения дапаглифлозина в дозе 5 мг, дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо в качестве дополнения к их текущей терапии метформином.

На 24-й нед применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в качестве дополнения к терапии метформином обеспечивало достижение статистически значимого улучшения по показателям HbA_1c и уровня глюкозы в плазме крови натощак, а также статистически значимого снижения показателя массы тела по сравнению с таковыми при применении плацебо (см. таблицу 7). Статистически значимое (p<0,05 для обеих доз) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателей сАД составляло −4,5 мм рт. ст. и −5,3 мм рт. ст. при применении дапаглифлозина в дозах 5 и 10 мг соответственно в комбинации с метформином по сравнению с таковыми при применении плацебо в комбинации с метформином.

Таблица 7

Результаты, полученные на 24-й нед (LOCF*) в ходе плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином с обычным высвобождением у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

*LOCF: перенос последнего документированного значения (перед лечением для пролеченных пациентов).

¹Все рандомизированные пациенты, которые приняли по крайней мере одну дозу исследуемого ДВ в двойном слепом режиме в течение краткосрочного периода лечения в двойном слепом режиме.

²Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Значение p<0,0001 по сравнению с комбинацией плацебо + метформин.

⁴Значение p<0,05 по сравнению с комбинацией плацебо + метформин.

Исследование, контролируемое по глипизиду, по применению дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином с обычным высвобождением у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2. В ходе исследования по установлению не меньшей эффективности, контролируемого по глипизиду, продолжительностью 52 нед, проведенного для оценки применения дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином (NCT00660907), были рандомизированы в общей 816 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем гликемии (показатель HbA_1c >6,5% и ≤10%). Пациенты, получавшие терапию метформином в дозе по крайней мере 1500 мг/сут, после 2-недельного предварительного периода с применением плацебо были рандомизированы в отношении применения глипизида или дапаглифлозина (в дозах 5 или 2,5 мг соответственно) с постепенным повышением дозы в течение 18 нед до достижения оптимального гликемического эффекта (уровень глюкозы в плазме крови натощак <110 мг/дл, <6,1 ммоль/л) или до достижения самого высокого уровня дозы (до 20 мг для глипизида и 10 мг для дапаглифлозина) в зависимости от переносимости пациентами. В дальнейшем дозы оставались неизменными, за исключением случаев снижения дозы для предотвращения развития гипогликемии.

К концу периода титрования максимальной дозы, применяемой в рамках исследования, достигли 87% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином (максимальная доза 10 мг), по сравнению с 73% пациентов, получавших терапию глипизидом (максимальная доза 20 мг). На 52-й нед (LOCF) среднее снижение показателей HbA_1c по сравнению с исходным уровнем при применении дапаглифлозина было сходно с таковым при применении глипизида, демонстрируя таким образом не меньшую эффективность (см. таблицу 8). На 52-й нед (LOCF) наблюдалось статистически значимое среднее снижение по сравнению с исходным уровнем показателя массы тела при применении дапаглифлозина по сравнению со средним увеличением показателя массы тела в группе терапии глипизидом. Статистически значимое (p<0,0001) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателей сАД составляло −5,0 мм рт. ст. при применении дапаглифлозина в комбинации с метформином по сравнению с таковым при применении глипизида в комбинации с метформином.

Таблица 8

Результаты, полученные на 52-й нед (LOCF*) в ходе исследования, контролируемого по активному веществу сравнения, в котором сравнивали применение дапаглифлозина и глипизида в качестве дополнения к терапии метформином у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

*LOCF: перенос последнего документированного значения.

¹Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с измерением показателя эффективности на исходном уровне и по крайней мере одним измерением, полученным в ходе исследования (после исходного уровня).

²Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению.

³Не меньшая эффективность по сравнению с комбинацией глипизид + метформин.

⁴Значение p<0,0001.

Применение у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью средней степени тяжести. Применение дапаглифлозина оценивали в ходе 2 плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью средней степени тяжести.

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (NCT02413398) продолжительностью 24 нед принимали участие пациенты с сахарным диабетом типа 2 и показателем расчетной СКФ от 45 до менее 60 мл/мин/1,73 м², с недостаточным контролем гликемии на фоне текущей терапии сахарного диабета. Пациенты были рандомизированы в группы дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо, принимаемых перорально 1 раз/сут. На 24-й нед применение дапаглифлозина обеспечило достижение статистически значимого снижения показателя HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицу 9).

Таблица 9

Результаты, полученные на 24-й нед в ходе плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью (показатель расчетной СКФ от 45 до менее 60 мл/мин/1,73 м²)

*Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению; на 24-й нед показатели HbA_1c отсутствовали у 5,6% и 6,8% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином и плацебо соответственно. Для восполнения отсутствующих показателей HbA_1c использовали данные о выбывших пациентах, т.е. наблюдаемые значения HbA_1c на 24-й нед у пациентов, прекративших лечение.

¹Значение p=0,008 по сравнению с плацебо.

Контроль гликемии у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2

Исследование по оценке контроля гликемии при применении дапаглифлозина у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2. В ходе исследования с участием детей (NCT03199053), пациенты в возрасте от 10 до 17 лет с недостаточным контролем сахарного диабета типа 2 (показатель HbA_1c ≥6,5% и ≤10,5%) были рандомизированы в группы применения дапаглифлозина (81 пациент) или плацебо (76 пациентов) в качестве дополнения к терапии метформином, инсулином или комбинацией метформина и инсулина. В ходе этого 26-недельного плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного клинического исследования с 26-недельным дополнительным периодом наблюдения для оценки безопасности пациенты после предварительного периода получали дапаглифлозин в дозе 5 мг или плацебо. На 14-й нед пациенты с показателем HbA_1c<7% продолжали получать терапию в дозе 5 мг, в то время как пациенты с показателем HbA_1c ≥7% были рандомизированы для либо продолжения применения дозы 5 мг, либо повышения дозы до 10 мг.

На исходном уровне 88% пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 89% пациентов в группе плацебо в качестве основной терапии получали лечение метформином в комбинации с инсулином или без него. На исходном уровне средний показатель HbA_1c составлял 8,2% у пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 8,0% у пациентов в группе плацебо, а средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 составляла 2,3 года у пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 2,5 года у пациентов в группе плацебо. Средний возраст составлял 14,4 года у пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 14,7 года у пациентов в группе плацебо; примерно 61% пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 58% пациентов в группе плацебо были женского пола. В группе терапии дапаглифлозином примерно 52% пациентов были европеоидами, 22% — азиатского происхождения, 9% — негроидами или афроамериканского происхождения и 56% — испанского или латиноамериканского происхождения. В группе плацебо примерно 42% пациентов были европеоидами, 32% — азиатского происхождения, 4% — негроидами или афроамериканского происхождения и 45% — испанского или латиноамериканского происхождения. Средний ИМТ составлял 29,7 кг/м² у пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 28,5 кг/м² у пациентов в группе плацебо, а среднее значение ИМТ по Z-шкале составляло 1,7 у пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 1,5 у пациентов в группе плацебо. Средний показатель расчестной СКФ на исходном уровне составлял 115 мл/мин/1,73 м² у пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 113 мл/мин/1,73 м² у пациентов в группе плацебо.

На 26-й нед применение дапаглифлозина обеспечило достижение статистически значимого улучшения по показателю HbA_1c по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицу 10). Подобный эффект был сопоставим во всех подгруппах, включая расовую принадлежность, этническое происхождение, пол, возрастную группу (от ≥10 до <15 лет и от ≥15 до <18 лет), основную противодиабетическую терапию и ИМТ на исходном уровне.

Преимущества применения дапаглифлозина были сопоставимы в подгруппе пациентов, получавших лечение метформином в комбинации с инсулином или без него в качестве основной терапии (на 26-й нед скорректированное среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателя HbA_1c по сравнению с плацебо составляло −1,0% (95% ДИ: −1,6; −0,4).

Таблица 10

Результаты, полученные на 26-й нед в ходе плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина в качестве дополнения к терапии метформином и/или инсулином у детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2

*Все рандомизированные пациенты, которые применили по крайней мере одну дозу исследуемого ДВ в двойном слепом режиме в течение периода лечения. Включает данные независимо от применения спасительной терапии или досрочного прекращения лечения.

¹Отсутствующие данные по показателям конечных точек эффективности были замещены с помощью метода множественной оценки с использованием метода «отмывания» плацебо для определения недостающей конечной точки эффективности. Замещения для показателя HbA_1c (дапаглифлозин N=6 (7,4%), плацебо N=6 (7,9%)), для уровня глюкозы в плазме крови натощак (дапаглифлозин N=6 (7,4%), плацебо N=8 (10,5%).

²Среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов, скорректированное по исходному значению, типу терапии, возрасту, полу и применению противодиабетических ЛС на исходном уровне.

³Значение p (двустороннее) <0,001 по сравнению с плацебо.

⁴Значение p (двустороннее) <0,05 по сравнению с плацебо.

Исследование по оценке контроля гликемии при применении метформина с обычным высвобождением у детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2 (средний уровень глюкозы в плазме крови натощак 182,2 мг/дл), в ходе которого пациенты получали терапию метформином в виде таблеток с обычным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут) в течение до 16 нед (средняя продолжительность терапии составляла 11 нед). Результаты исследования приведены в таблице 11.

Таблица 11

Среднее изменение уровня глюкозы в плазме крови натощак на 16-й нед при сравнении применения метформина и плацебо у детей¹ с сахарным диабетом типа 2

¹Средний возраст пациентов составлял 13,8 года (возрастной диапазон: от 10 до 16 лет).

Средний показатель массы тела на исходном уровне составлял 92,9 кг* (205 фунтов) и 85,7 кг* (189 фунтов) в группах, получавших терапию метформином с обычным высвобождением и плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела на 16-й нед по сравнению с исходным уровнем составляло −1,5 кг* (−3,3 фунта) и −0,9 кг* (−2,0 фунта) в группах, получавших терапию метформином и плацебо соответственно.

*Пересчет из фунтов в кг: 1 фунт ≈ 0,45359237 кг.

Оценка сердечно-сосудистых исходов у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Исследование DECLARE (влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события; NCT01730534) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, которое было проведено с целью определения влияния применения дапаглифлозина (в дозе 10 мг) по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые исходы при добавлении к текущей основной терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и либо подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание, либо два или более дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания (возраст ≥55 лет для пациентов мужского или ≥60 лет для пациентов женского пола, и одно или более из следующих состояний: дислипидемия, АГ или курение (в настоящее время). Сопутствующая противодиабетическая и антиатеросклеротическая терапия могла быть скорректирована по усмотрению исследователя, чтобы гарантировать, что участники исследования получат лечение в соответствии со стандартами лечения этих заболеваний.

Из 17160 рандомизированных пациентов 6974 (40,6%) пациента имели в анамнезе подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание и 10186 (59,4%) — не имели подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания. В общей сложности 8582 пациента были рандомизированы в группы дапаглифлозина в дозе 10 мг, 8578 — плацебо; медиана периода последующего наблюдения составляла 4,2 года.

Примерно 80% пациентов, принимавших участие в исследовании, были европеоидами, 4% — негроидами или афроамериканского происхождения, 13% — азиатского происхождения. Средний возраст пациентов составлял 64 года; примерно 63% пациентов были мужского пола.

Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составляла 11,9 года, а у 22,4% пациентов продолжительность заболевания составляла менее 5 лет. Средний показатель расчетной СКФ составлял 85,2 мл/мин/1,73 м². На исходном уровне 23,5% пациентов имели микроальбуминурию (соотношение альбумина к креатинину в моче (UACR) от ≥30 до ≤300 мг/г) и 6,8% пациентов — макроальбуминурию (соотношение альбумина к креатинину в моче >300 мг/г). Средний показатель HbA_1c составлял 8,3%, а средний ИМТ — 32,1 кг/м². На исходном уровне 10% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность.

Большинство (98,1%) пациентов на исходном уровне получали терапию одним или несколькими гипогликемическими ЛС: 82,0% пациентов получали терапию метформином, 40,9% — инсулином, 42,7% — сульфонилмочевиной, 16,8% — ингибитором ДПП-4 и 4,4% — агонистом рецепторов ГПП-1.

Примерно 81,3% пациентов получали терапию ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина, 75,0% — статинами, 61,1% — антитромбоцитарную терапию, 55,5% — терапию ацетилсалициловой кислотой, 52,6% — бета-блокаторами, 34,9% — БКК, 22,0% — тиазидными диуретиками и 10,5% — петлевыми диуретиками.

Для проверки не меньшей эффективности по сравнению с предварительно установленной границей риска 1,3 для отношения рисков комбинированного показателя, включавшего показатели наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (MACE, серьезные сердечно-сосудистые события) использовали модель пропорциональных рисков Кокса и в случае, если не меньшая эффективность была установлена, далее оценку не меньшей эффективности проводили по двум первичным конечным точкам: 1) совокупному показателю госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и 2) показателю наступления MACE.

Частота возникновения MACE была сходна в обеих группах лечения: 2,30 случая MACE на 100 пациенто-лет при применении дапаглифлозина по сравнению с 2,46 случая MACE на 100 пациенто-лет при применении плацебо. Расчетное отношение рисков для случаев возникновения MACE, ассоциированное с применением дапаглифлозина по сравнению с плацебо, составляло 0,93 с 95% ДИ: 0,84; 1,03. Верхняя граница этого ДИ — 1,03, исключала предварительно установленную границу не меньшей эффективности, равную 1,3.

Терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг превосходила плацебо в отношении снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки — госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (отношение рисков: 0,83; 95% ДИ: 0,73; 0,95).

Эффект лечения был обусловлен значительным снижением риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, рандомизированных в отношении применения дапаглифлозина в дозе 10 мг (отношение рисков: 0,73; 95% ДИ: 0,61; 0,88), при отсутствии изменений риска наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (см. таблицу 12).

Таблица 12

Показатели эффективности лечения для первичных конечных точек* и составляющих их компонентов*, полученные в ходе исследования DECLARE

N = количество пациентов.

*Полный набор данных для анализа.

¹Значение p=0,005 по сравнению с плацебо.

²Общее количество событий, представленное для каждого компонента комбинированных конечных точек.

ХПН

Исследование DAPA-CKD (исследование по оценке влияния дапаглифлозина на почечные исходы и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ХПН; NCT03036150) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием взрослых пациентов с ХПН (показатель расчетной СКФ: от 25 до 75 мл/мин/1,73 м²) и альбуминурией (соотношение альбумина к креатинину в моче: от 200 до 5000 мг/г), получавших соответствующую стандартам лечения основную терапию, включая терапию максимально переносимой утвержденной суточной дозой ингибитора АПФ или блокатора рецепторов ангиотензина. Из участия в исследовании были исключены пациенты с аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек, волчаночным нефритом или ANCA-ассоциированным васкулитом (васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами), а также пациенты, которым в течение предшествующих 6 мес потребовалось проведение цитотоксической, иммунодепрессивной или иммуномодулирующей терапии.

Первичной целью исследования было определить, снижает ли применение дапаглифлозина в дозе 10 мг частоту наступления комбинированной конечной точки, включающей показатели устойчивого снижения на ≥50% показателя расчетной СКФ, прогрессирования заболевания до терминальной стадии почечной недостаточности (определяемой как стадия заболевания со стабильным показателем расчетной СКФ<15 мл/мин/1,73 м², требующая проведения регулярного диализа или трансплантации почки), наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений или почечной недостаточности.

В общей сложности 4304 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы применения дапаглифлозина в дозе 10 мг или плацебо с медианой периода последующего наблюдения 28,5 мес. В исследование были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 (n=2906) и пациенты без сахарного диабета (n=1398). Средний возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, составлял 62 года; 67% пациентов были мужского пола; 53% пациентов были европеоидами, 4% — негроидами или афроамериканского происхождения, 34% — азиатского происхождения; 25% пациентов были испанского или латиноамериканского происхождения.

На исходном уровне средний показатель расчетной СКФ составлял 43 мл/мин/1,73 м², у 44% пациентов показатель расчетной СКФ составлял от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м², а у 15% пациентов — менее 30 мл/мин/1,73 м². Медианное значение соотношения альбумина к креатинину в моче составляло 950 мг/г. Наиболее частой причиной ХПН являлись диабетическая нефропатия (58%), ишемическая/гипертоническая нефропатия (16%) и IgA-нефропатия (6%). На исходном уровне 97% пациентов получали терапию ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина. Примерно 44% пациентов получали терапию антитромбоцитарными ЛС, а 65% — статинами.

Из 2906 (68%) пациентов, которые на момент рандомизации имели сахарный диабет типа 2, 1455 получали терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг, а 1451 — плацебо. На исходном уровне среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 43% пациентов получали терапию метформином (631 пациент в группе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, 613 — в группе плацебо), а 55% — инсулином.

Средний возраст пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших участие в исследовании, составлял 64 года; 67% пациентов были мужского пола; 53% пациентов были европеоидами, 5% — негроидами или афроамериканского происхождения, 32% — азиатского происхождения, 27% — испанского или латиноамериканского происхождения. У этих пациентов средний показатель расчетной СКФ составлял 44 мл/мин/1,73 м², у 43% пациентов показатель расчетной СКФ составлял от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м², а у 14% пациентов — менее 30 мл/мин/1,73 м². Медианное значение соотношения альбумина к креатинину в моче составляло 1017 мг/г. Наиболее частой причиной ХПН в этой группе пациентов являлись диабетическая нефропатия (86%) и ишемическая/гипертоническая нефропатия (7%).

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг снижало частоту наступления первичной комбинированной конечной точки, включающей показатели устойчивого снижения на ≥50% показателя расчетной СКФ, прогрессирования заболевания до терминальной стадии почечной недостаточности, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений или почечной недостаточности в общей популяции пациентов (отношение рисков: 0,61; 95% ДИ: 0,51; 0,72; p<0,0001). При графическом отображении кривые наступления событий для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо расходились к 4-му мес и продолжали расходиться на протяжении всего периода исследования. Эффект лечения отражали показатели устойчивого снижения на ≥50% показателя расчетной СКФ, прогрессирования заболевания до терминальной стадии почечной недостаточности и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений. В ходе исследования произошло несколько случаев наступления смерти по причине почечной недостаточности (см. таблицу 13).

Преимущества терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг были сопоставимы в отношении снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (отношение рисков: 0,64; 95% ДИ: 0,52; 0,79) и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лечение метформином в качестве основной терапии (отношение рисков: 0,74; 95% ДИ: 0,53; 1,03).

Преимущества терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг были сопоставимы в отношении достижения стабильного снижения частоты наступления комбинированной конечной точки, включающей показатели наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и наступления смерти по любой причине, у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (отношение рисков: 0,70; 95% ДИ: 0,53; 0,92 и отношение рисков: 0,74; 95% ДИ: 0,56; 0,98 соответственно) и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лечение метформином в качестве основной терапии (отношение рисков: 0,59; 95% ДИ: 0,38; 0,91 и отношение рисков: 0,71; 95% ДИ: 0,46; 1,10).

Таблица 13

Показатели эффективности лечения для первичной комбинированной конечной точки, составляющих ее компонентов и вторичных комбинированных конечных точек, полученные в ходе исследования DAPA-CKD

N = количество пациентов.

*Терминальная стадия почечной недостаточности определялась как стадия заболевания со стабильным показателем расчетной СКФ<15 мл/мин/1,73 м², требующая проведения регулярного диализа или трансплантации почки.

Примечание: время до наступления первого события анализировали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Частота событий представлена как количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет последующего наблюдения.

Случаев наступления смерти по причине почечной недостаточности было слишком мало, чтобы рассчитать достоверное отношение рисков.

Исследование DAPA-CKD включало подгруппу пациентов с относительно запущенной ХПН с высоким риском прогрессирования. Результаты предварительного анализа данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного для определения влияния применения дапаглифлозина в дозе 10 мг на показатели сердечно-сосудистых исходов (исследование DECLARE), подтверждают вывод о том, что применение дапаглифлозина в дозе 10 мг, вероятно, будет также эффективно и у пациентов с менее запущенной ХПН.

Сердечная недостаточность

Эффективность и безопасность применения дапаглифлозина в дозе 10 мг оценивали независимо в ходе двух исследований 3-й фазы с участием пациентов с сердечной недостаточностью.

Исследование DAPA-HF (дапаглифлозин и профилактика неблагоприятных исходов при сердечной недостаточности; NCT03036124) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса (показатель ФВЛЖ 40% или менее), целью которого было определить, снижает ли применение дапаглифлозина в дозе 10 мг риск наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью. Из 4744 пациентов 2373 были рандомизированы в группы применения дапаглифлозина в дозе 10 мг, а 2371 — плацебо; медиана периода последующего наблюдения составляла 18 мес. В исследование были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 (n=2139) и пациенты без сахарного диабета (n=2605).

Исследование DELIVER (исследование по оценке применения дапаглифлозина для повышения качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса; NCT03619213) представляло собой международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов в возрасте ≥40 лет с сердечной недостаточностью (функциональный класс II–IV по классификации NYHA) с показателем ФВЖЛ>40% и признаками структурных заболеваний сердца, целью которого было определить, снижает ли применение дапаглифлозина риск наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью. Из 6263 пациентов 3131 был рандомизирован в группы применения дапаглифлозина в дозе 10 мг и 3132 — плацебо; медиана периода последующего наблюдения составляла 28 мес. В исследование были включены 654 (10%) пациента с сердечной недостаточностью, которые были рандомизированы во время пребывания в стационаре в связи с сердечной недостаточностью или в течение 30 дней после выписки. В исследование были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 (n=2806) и пациенты без сахарного диабета (n=3457).

В исследовании DAPA-HF на исходном уровне 94% пациентов получали терапию ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина или ингибиторами ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (включая комбинацию сакубитрил/валсартан у 11%), 96% — бета-блокаторами, 71% — антагонистами минералокортикоидных рецепторов, 93% — диуретиками, а у 26% пациентов было установлено имплантируемое электронное устройство (с функцией дефибриллятора). Сахарный диабет типа 2 присутствовал в анамнезе у 42% пациентов, а еще у 3% пациентов сахарный диабет типа 2 был диагностирован на основании показателя HbA_1c ≥6,5% как на момент включения в исследование, так и на момент рандомизации, что в общей сложности составляло 1075 пациентов в группе терапии дапаглифлозином и 1064 — в группе плацебо. На исходном уровне среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 48% пациентов получали терапию метформином (505 пациентов в группе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, 515 — в группе плацебо), а 25% — инсулином.

В исследовании DAPA-HF средний возраст в популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2 составлял 67 лет; 78% пациентов были мужского пола; 70% пациентов были европеоидами, 6% — негроидами или афроамериканского происхождения и 23% — азиатского происхождения. На исходном уровне 64% пациентов были отнесены к классу II по классификации NYHA, 35% — к классу III и 1% — к классу IV; медиана показателя ФВЛЖ составляла 32%. Пациенты получали стандартную терапию; 93% пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали терапию ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина или ингибиторами ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (11%), 97% — бета-блокаторами, 71% — антагонистами минералокортикоидных рецепторов, 95% — диуретиками, а у 27% было установлено имплантируемое электронное устройство (с функцией дефибриллятора). У этих пациентов средний показатель расчетной СКФ составлял 63 мл/мин/1,73 м².

В исследовании DELIVER на исходном уровне 77% пациентов получали терапию ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина или ингибиторами ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, 83% — бета-блокаторами, 43% — антагонистами минералокортикоидных рецепторов и 98% — диуретиками. Сахарный диабет типа 2 присутствовал в анамнезе у 45% пациентов. На исходном уровне среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 терапию метформином получали 58% пациентов (809 пациентов в группе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и 832 — в группе плацебо), а 30% — инсулином.

В исследовании DELIVER средний возраст в популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2 составлял 71 год; 58% пациентов были мужского пола; 73% пациентов были европеоидами, 3% — негроидами или афроамериканского происхождения и 18% — азиатского происхождения. На исходном уровне 74% пациентов были отнесены к классу II по классификации NYHA, 26% — к классу III и 0,4% — к классу IV; у 35% пациентов показатель ФВЛЖ составлял ≤49%, у 36% — 50–59%, а у 29% — ≥60%. В популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2 терапию ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина или ингибиторами ангиотензиновых рецепторов и неприлизина получали 80% пациентов, 84% — бета-блокаторами, 40% — антагонистами минералокортикоидных рецепторов и 98% — диуретиками. У этих пациентов средний показатель расчетной СКФ составлял 59 мл/мин/1,73 м².

В обоих исследованиях применение дапаглифлозина снижало частоту наступления первичной комбинированной конечной точки, включающей показатели наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью (см. таблицу 14). Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности вносили свой вклад в эффект лечения. При графическом отображении в обоих исследованиях кривые наступления событий для дапаглифлозина и плацебо расходились рано и продолжали расходиться на протяжении всего периода исследования.

Таблица 14

Показатели эффективности лечения для первичной комбинированной конечной точки* и составляющих ее компонентов*, полученные в ходе исследований DAPA-HF и DELIVER (общая популяция пациентов)

N = количество пациентов.

*Полный набор данных для анализа.

¹Двустороннее значение p.

²В исследовании DAPA-HF компонент наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в первичной конечной точке включал наступление смерти по неустановленной причине. В исследовании DELIVER компонент наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений в первичной конечной точке исключал наступление смерти по неустановленной причине.

Примечание: время до наступления первого события анализировали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Количеством первых событий для отдельных компонентов являлось фактическое количество первых событий для каждого компонента, и оно не суммировалось с количеством событий в комбинированной конечной точке. Частота событий представлена как количество пациентов с событием на 100 пациенто-лет последующего наблюдения.

Примечание: неотложное обращение за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью определялось как срочное, незапланированное обращение к врачу, например, в отделении неотложной помощи, требующее лечения в связи с ухудшением течения сердечной недостаточности (отличного от простого увеличения дозы пероральных диуретиков).

На основании оценки результатов исследований DAPA-HF и DELIVER эффект применения дапаглифлозина в отношении комбинированной конечной точки, включающей показатели наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью или неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью, был сопоставим во всем диапазоне значений ФВЛЖ.

В исследовании DAPA-HF 5-й и 95-й процентили для показателя ФВЛЖ составляли 20 и 40 соответственно. В исследовании DELIVER 5-й и 95-й процентили для показателя ФВЛЖ составляли 42 и 70 соответственно.

В исследовании DAPA-HF преимущества терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг в отношении снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (отношение рисков: 0,75; 95% ДИ: 0,63; 0,90) и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лечение метформином в качестве основной терапии (отношение рисков: 0,67; 95% ДИ: 0,51; 0,88).

В исследовании DELIVER преимущества терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг в отношении снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки были сопоставимы у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (отношение рисков: 0,83; 95% ДИ: 0,70; 0,97).

В исследовании DELIVER отношение рисков для преимуществ терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг в отношении снижения частоты наступления первичной комбинированной конечной точки у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и применения метформина в качестве основной терапии составляло 0,90 (95% ДИ: 0,72; 1,12).

Фиксированная комбинация дапаглифлозин + метформин показана в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов и детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2.

Дапаглифлозин, входящий в состав комбинации дапаглифлозин + метформин, показан к применению у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с целью снижения риска:

- устойчивого снижения показателя расчетной СКФ, терминальной стадии почечной недостаточности, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов с ХПН, подверженных риску прогрессирования заболевания;

- наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью у пациентов с сердечной недостаточностью;

- госпитализации в связи с сердечной недостаточностью пациентов с сахарным диабетом типа 2 и либо с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием, либо имеющих множественные факторы риска развития сердечно-сосудистого заболевания.

Применение комбинации дапаглифлозин + метформин противопоказано у пациентов:

- с почечной недостаточностью тяжелой степени (показатель расчетной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Меры предосторожности»);

- наличием в анамнезе тяжелой реакции гиперчувствительности к дапаглифлозину и метформину. При применении дапаглифлозина сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек (см. «Побочные действия»);

- острым или хроническим метаболическим ацидозом, включая диабетический кетоацидоз, сопровождающийся комой или без нее. Диабетический кетоацидоз следует корректировать инсулинотерапией (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. На основании данных, полученных в ходе исследований на животных, свидетельствующих о неблагоприятном воздействии на почки, применение комбинации дапаглифлозин + метформин не рекомендуется во II и III триместрах беременности.

Имеющихся ограниченных данных по применению комбинации дапаглифлозин + метформин или дапаглифлозина у женщин в период беременности недостаточно для выявления связанного с их применением риска врожденных пороков развития или невынашивания беременности. На основании опубликованных результатов исследований по применению метформина во время беременности не было выявлено четкой связи между применением метформина и риском серьезных врожденных пороков развития или невынашивания беременности (см. Данные, полученные у человека). Существует риск для матери и плода, ассоциированный с недостаточным контролем сахарного диабета во время беременности (см. Рассмотрение клинической значимости).

В исследованиях на животных при введении дапаглифлозина в период развития почек, соответствующий концу II и III триместру беременности у человека, у крыс при всех исследуемых дозах наблюдались неблагоприятные расширения почечных лоханок и канальцев, которые не были полностью обратимы; самая низкая исследуемая доза обеспечивала достижение показателей экспозиции, в 15 раз превышающих таковые при применении терапевтической дозы 10 мг (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития составляет 6–10% у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA_1c>7% и, по некоторым данным, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c>10%. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Недостаточный контроль сахарного диабета во время беременности повышает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, спонтанных абортов, преждевременных родов и осложнений при родоразрешении для матери. Недостаточный контроль сахарного диабета повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией плода.

Данные, полученные у человека

На основании опубликованных результатов пострегистрационных исследований, не было выявлено четкой связи между применением метформина и риском серьезных врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятными исходами для матери или плода при его применении во время беременности. Однако на основании результатов этих исследований нет возможности однозначно установить отсутствие какого-либо ассоциированного с применением метформина риска, по причине наличия методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и несоответствие групп сравнения.

Данные, полученные на животных

Дапаглифлозин. Введение дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам с 21-го по 90-й день постнатального периода в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, приводило к увеличению массы почек и повышению частоты расширения почечных лоханок и канальцев при всех исследуемых дозах. Показатели экспозиции при самой низкой исследуемой дозе в 15 раз превышали таковые при применении терапевтической дозы 10 мг (на основании показателей AUC). Расширение почечных лоханок и канальцев, наблюдавшееся у ювенильных животных, в течение периода восстановления продолжительностью 1 мес не было полностью обратимым.

В ходе исследования пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го дня беременности по 21-й день лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сут, а потомство подвергалось косвенному воздействию внутриутробно и на протяжении всего периода лактации. У потомства в 21-дневном возрасте, рожденного самками, которым дапаглифлозин вводили в дозе 75 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение частоты возникновения или степени тяжести расширения почечных лоханок (показатели экспозиции дапаглифлозина для самок и детенышей в 1415 раз и 137 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 10 мг, на основании показателей AUC). Дозозависимое снижение массы тела у потомства наблюдалось при дозах, в 29 раз или более превышающих терапевтическую дозу 10 мг (на основании показателей AUC). При дозе 1 мг/кг/сут (в 19 раз превышающей терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC) какого-либо негативного влияния на оцениваемые конечные показатели развития не наблюдалось. Подобные результаты наблюдались при воздействии дапаглифлозина в период развития почек у крыс, который соответствует концу II и III триместру внутриутробного развития у человека.

В ходе исследований эмбриофетального развития на крысах и кроликах дапаглифлозин вводили на протяжении всего периода органогенеза, что соответствует I триместру беременности у женщин. У крыс дапаглифлозин не вызывал эмбриолетальности и не оказывал тератогенного действия при дозах до 75 мг/кг/сут (в 1441 раз превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC). Дозозависимое влияние на развитие плодов у крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) наблюдалось только при более высоких дозах, равных или превышающих 150 мг/кг (более чем в 2344 раза превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC), которые ассоциировались с токсическим действием на организм самок. У кроликов не наблюдалось какого-либо токсического действия на развитие при дозах до 180 мг/кг/сут (в 1191 раз превышающих терапевтическую дозу 10 мг, на основании показателей AUC).

Метформин. Метформин не вызывал неблагоприятных последствий для развития при введении беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в дозе до 600 мг/кг/сут в период органогенеза, что соответствует показателям экспозиции, примерно в 2 и 6 раз для крыс и кроликов соответственно превышающим таковые при терапевтической дозе в 2000 мг в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Определение показателей концентрации у плодов продемонстрировало частичное проникновение метформина через плацентарный барьер.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии комбинации дапаглифлозин + метформин или дапаглифлозина в женском грудном молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. О присутствии метформина в грудном молоке у человека сообщается в ограниченном количестве опубликованных исследований (см. Данные, полученные на животных). Однако информации о влиянии метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, недостаточно, а информация о влиянии метформина на выработку молока отсутствует. Дапаглифлозин присутствует в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). Однако, в связи с наличием видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных для человека неясна. Поскольку созревание почек у человека происходит внутриутробно и в течении первых 2 лет жизни, когда может происходить экспозиция через грудное молоко, может существовать риск для развивающихся почек у человека.

В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует проинформировать женщин, что применение комбинации дапаглифлозин + метформин в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Данные, полученные на животных

Дапаглифлозин. Дапаглифлозин обнаруживался в молоке у крыс с соотношением концентрации в молоке к концентрации в плазме крови, равным 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты проникают в молоко в концентрации, составляющей примерно 50% от концентрации в плазме крови самки. У ювенильных крыс, непосредственно подвергавшихся воздействию дапаглифлозина, наблюдался риск для развивающихся почек (расширение почечных лоханок и канальцев) в период созревания.

Метформин. Согласно опубликованным данным клинических исследований по применению метформина в период лактации, метформин присутствует в женском грудном молоке, и его дозы у младенцев составляют приблизительно от 0,11% до 1% от скорректированной по массе тела дозы матери; диапазон значений соотношения концентрации в молоке к концентрации в плазме крови составляет от 0,13 до 1. Однако дизайн исследований не был предназначен для однозначного установления риска применения метформина в период лактации по причине небольшого размера выборки и ограниченного объема данных о побочных эффектах, собранных у младенцев.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Следует обсудить с женщинами в пременопаузальном периоде возможность наступления незапланированной беременности, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией.

Перорально.

Режим дозирования

Начальную дозу комбинации дапаглифлозин + метформин следует подбирать индивидуально, в зависимости от текущего режима терапии пациента. Пациентам, получающим терапию метформином с пролонгированным высвобождением в режиме с вечерним приемом дозы, перед началом применения комбинации дапаглифлозин + метформин прием последней дозы следует пропустить.

Для улучшения контроля гликемии у взрослых пациентов и детей в возрасте 10 лет и старше, которые еще не получают:

- терапию дапаглифлозином — рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина в составе комбинации составляет 5 мг, перорально, 1 раз/сут;

- терапию метформином с пролонгированным высвобождением — рекомендуемая начальная доза метформина с пролонгированным высвобождением в составе комбинации составляет 500 мг, перорально, 1 раз/сут.

При применении комбинации дапаглифлозин + метформин у взрослых пациентов по показаниям, связанным с сердечной недостаточностью и ХПН, рекомендуемая доза дапаглифлозина в составе комбинации составляет 10 мг, принимаемая перорально 1 раз/сут.

При применении комбинации дапаглифлозин + метформин по всем показаниям доза может быть скорректирована на основании эффективности и переносимости. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет: 10 мг дапаглифлозина и 2000 мг метформина с пролонгированным высвобождением, с постепенным увеличением дозы для снижения частоты возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ при одновременном применении с метформином (см. «Побочные действия»).

Рекомендуемый режим дозирования у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуемая доза комбинации дапаглифлозин + метформин у пациентов с показателем расчетной СКФ ≥45 мл/мин/1,73 м² такая же, как и рекомендуемая доза у пациентов с нормальной функцией почек.

Начинать применение комбинации не рекомендуется у пациентов с показателем расчетной СКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². Следует оценить преимущества и риск продолжения терапии, если показатель расчетной СКФ постоянно снижается ниже этого уровня.

Применение дапаглифлозина для улучшения контроля гликемии у пациентов с показателем расчетной СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м², вероятно, будет неэффективным.

Начинать применение метформина не рекомендуется у пациентов с показателем расчетной СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м².

Применение комбинации дапаглифлозин + метформин противопоказано у пациентов с показателем расчетной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² и терминальной стадией почечной недостаточности в связи с наличием в ее составе метформина (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Следующие важные побочные эффекты более подробно описаны ниже и в разделе «Меры предосторожности»:

- лактат-ацидоз;

- диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другие формы кетоацидоза;

- дефицит объема межклеточной жидкости;

- уросепсис и пиелонефрит;

- гипогликемия при одновременном применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина;

- некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье);

- концентрация витамина B₁₂;

- генитальные грибковые инфекции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Клинические исследования по применению метформина с пролонгированным высвобождением у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 

В ходе плацебо-контролируемых исследований по применению метформина с пролонгированным высвобождением в качестве монотерапии о диарее и тошноте/рвоте сообщалось у >5% пациентов, получавших терапию метформином и с более высокой частотой, чем у пациентов в группе плацебо (9,6% пациентов по сравнению с 2,6% для диареи и 6,5% пациентов по сравнению с 1,5% для тошноты/рвоты). Возникновение диареи привело к прекращению применения исследуемого вещества у 0,6% пациентов, получавших терапию метформином с пролонгированным высвобождением.

Клинические исследования по применению дапаглифлозина у взрослых пациентов

Применение дапаглифлозина оценивали в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов и детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2, взрослых пациентов с сердечной недостаточностью и взрослых пациентов с ХПН. Общий профиль безопасности дапаглифлозина был стабильным по всем изученным показаниям. Каких-либо новых побочных эффектов в ходе исследований DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD выявлено не было.

Объединенные данные плацебо-контролируемых клинических исследований по оценке контроля гликемии у взрослых пациентов

Объединенные данные 8 плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина и метформина для контроля гликемии у взрослых пациентов: для оценки безопасности были использованы данные взрослых пациентов из заранее определенной выборки из 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в комбинации с метформином с обычным или пролонгированным высвобождением. Эта выборка включала несколько дополнительных исследований (только с метформином и в комбинации с ингибитором ДПП-4 и метформином, или инсулином и метформином, 2 исследования начальной комбинированной терапии с метформином и 2 исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2, которые получали стандартную терапию (с применением метформина в качестве основной терапии). В исследованиях, в которых пациенты получали основную терапию с применением метформина и без него, в выборку из 8 плацебо-контролируемых исследований были включены только данные пациентов, получавших терапию метформином. В рамках этих 8 исследований 983 пациента получали терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг 1 раз/сут в комбинации с метформином, а 1185 пациентов — плацебо в комбинации с метформином. Средняя продолжительность экспозиции в этих 8 исследованиях составляла 23 нед. Средний возраст пациентов в этой популяции составлял 57 лет, 2% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 54% пациентов были мужского пола; 88% пациентов были европеоидами, 6% — азиатского происхождения и 3% — негроидами или афроамериканского происхождения. На исходном уровне продолжительность заболевания сахарным диабетом у пациентов в этой популяции составляла в среднем 8 лет, средний уровень HbA_1c составлял 8,4%; 90% пациентов имели нормальную функцию почек или почечную недостаточность легкой степени тяжести, а 10% пациентов — почечную недостаточность средней степени тяжести.

Для выборки из 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований общая частота возникновения побочных эффектов составляла 60,3% у взрослых пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином, по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо в комбинации с метформином. Частота прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов составляла 4% у пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином, по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо в комбинации с метформином. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии и наблюдавшимися по крайней мере у 3 пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином, были нарушение функции почек (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%), снижение почечного Cl креатинина (0,2%) и инфекция мочевыводящих путей (0,2%).

В таблице 15 приведены данные по часто возникавшим у взрослых пациентов побочным эффектам, ассоциированным с применением дапаглифлозина и метформина. Такие побочные эффекты отсутствовали на исходном уровне, возникали более часто при применении дапаглифлозина и метформина, чем при применении плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

Таблица 15

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% взрослых пациентов, получавших терапию дапаглифлозином и метформином в рамках плацебо-контролируемых исследований

¹Термин «генитальные грибковые инфекции у пациентов женского пола» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, генитальная инфекция, вульвовагинит, генитальная грибковая инфекция, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит (для пациентов женского пола: N=534 для плацебо + метформин, N=223 для дапаглифлозина в дозе 5 мг + метформин, N=430 для дапаглифлозина в дозе 10 мг + метформин).

²Термин «инфекции мочевыводящих путей» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

³Термин «генитальные грибковые инфекции у пациентов мужского пола» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: баланит, генитальная грибковая инфекция, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, генитальная инфекция, постит и баланопостит (для пациентов мужского пола: N=651 для плацебо + метформин, N=187 для дапаглифлозина в дозе 5 мг + метформин, N=553 для дапаглифлозина в дозе 10 мг + метформин).

⁴ Термин «учащенное мочеиспускание» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.

Объединенные данные 12 плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в дозе 5 и 10 мг для контроля гликемии у взрослых пациентов: приведенные в таблице 16 данные получены в ходе 12 плацебо-контролируемых исследований по оценке контроля гликемии у взрослых пациентов продолжительностью от 12 до 24 нед. В 4 исследованиях дапаглифлозин применяли в качестве монотерапии, а в 8 исследованиях — в качестве дополнения к основной гипогликемической терапии или в качестве комбинированной терапии с метформином (см. Клинические исследования).

Эти данные отражают экспозицию дапаглифлозина у 2338 взрослых пациентов при средней продолжительности экспозиции в 21 нед. Пациенты получали плацебо (N=1393), терапию дапаглифлозином в дозе 5 мг (N=1145) или в дозе 10 мг (N=1193) 1 раз/сут. Средний возраст пациентов в этой популяции составлял 55 лет, 2% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 50% пациентов были мужского пола; 81% пациентов были европеоидами, 14% — азиатского происхождения и 3% — негроидами или афроамериканского происхождения. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом у пациентов составляла 6 лет, средний уровень HbA_1c составлял 8,3%; у 21% пациентов были диагностированы микрососудистые осложнения сахарного диабета. На исходном уровне 92% пациентов имели нормальную функцию почек или почечную недостаточность легкой степени тяжести, а 8% пациентов — почечную недостаточность средней степени тяжести (средний показатель расчетной СКФ составлял 86 мл/мин/1,73 м²).

В таблице 16 приведены данные по часто возникавшим у взрослых пациентов побочным эффектам, ассоциированным с применением дапаглифлозина. Такие побочные эффекты отсутствовали на исходном уровне, возникали более часто при применении дапаглифлозина, чем при применении плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 5 или 10 мг.

Таблица 16

Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в рамках плацебо-контролируемых исследований по оценке контроля гликемии

¹Термин «генитальные грибковые инфекции у пациентов женского пола» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, генитальная инфекция, генитальный кандидоз, генитальная грибковая инфекция, вульвит, инфекция мочеполовых путей, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит (для пациентов женского пола: N=677 для плацебо, N=581 для дапаглифлозина в дозе 5 мг, N=598 для дапаглифлозина в дозе 10 мг).

²Термин «инфекции мочевыводящих путей» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia coli, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

³Термин «учащенное мочеиспускание» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: поллакиурия, полиурия и увеличение объема выделяемой мочи.

⁴Термин «генитальные грибковые инфекции у пациентов мужского пола» включает следующие побочные эффекты, перечисленные в порядке убывания частоты возникновения: баланит, генитальная грибковая инфекция, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, генитальная инфекция у пациентов мужского пола, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, генитальная инфекция и постит (для пациентов мужского пола: N=716 для плацебо, N=564 для дапаглифлозина в дозе 5 мг, N=595 для дапаглифлозина в дозе 10 мг).

Объединенные данные 13 плацебо-контролируемых исследований по применению дапаглифлозина в дозе 10 мг для контроля гликемии у взрослых пациентов: применение дапаглифлозина в дозе 10 мг также оценивали на основании данных более крупной выборки плацебо-контролируемых исследований по оценке контроля гликемии у взрослых пациентов. Эта выборка объединяла данные 13 плацебо-контролируемых исследований, включая 3 исследования по применению дапаглифлозина в качестве монотерапии, 9 исследований по применению дапаглифлозина в качестве добавления к основной противодиабетической терапии и 1 исследование начальной комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином. В рамках этих 13 исследований 2360 пациентов получали терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг 1 раз/сут при средней продолжительности экспозиции в 22 нед. Средний возраст пациентов в этой популяции составлял 59 лет, 4% пациентов были в возрасте старше 75 лет. 58% пациентов были мужского пола; 84% пациентов были европеоидами, 9% — азиатского происхождения и 3% — негроидами или афроамериканского происхождения. На исходном уровне средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом у пациентов в этой популяции составляла 9 лет, средний уровень HbA_1c составлял 8,2%; у 30% пациентов были диагностированы микрососудистые заболевания. На исходном уровне 88% пациентов имели нормальную функцию почек или почечную недостаточность легкой степени тяжести, а 11% пациентов — почечную недостаточность средней степени тяжести (средний показатель расчетной СКФ составлял 82 мл/мин/1,73 м²).

Другие побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Дефицит объема межклеточной жидкости. Применение дапаглифлозина вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Указанные в таблице 17 данные по показателям частоты возникновения побочных эффектов, связанных со снижением объема межклеточной жидкости (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической или артериальной гипотензии), приведены для выборок из 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований и для исследования DECLARE (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 17

Частота возникновения побочных эффектов, связанных со снижением объема межклеточной жидкости*, наблюдавшихся в ходе клинических исследований по применению дапаглифлозина у взрослых пациентов

*Снижение объема межклеточной жидкости включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической или артериальной гипотензии.

Гипогликемия. В таблице 18 приведены данные по показателям частоты возникновения гипогликемии у взрослых пациентов в зависимости от исследования (см. Клинические исследования). Гипогликемия возникала более часто, когда дапаглифлозин применяли в качестве дополнения к терапии сульфонилмочевиной или инсулином (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 18

Частота возникновения гипогликемии тяжелой степени* и гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл¹ у взрослых пациентов в ходе клинических исследований по оценке контроля гликемии

*Эпизоды гипогликемии тяжелой степени определялись как эпизоды серьезного нарушения сознания или поведения, требующие посторонней помощи (помощи третьих лиц), и с быстрым восстановлением после вмешательства независимо от уровня глюкозы.

¹Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы <54 мг/дл (3 ммоль/л) определялись как подтвержденные эпизоды гипогликемии, удовлетворяющие критериям по уровню глюкозы, но не попадающие под определение тяжелых эпизодов.

В ходе исследования DECLARE (см. Клинические исследования) об эпизодах гипогликемии тяжелой степени сообщалось у 58 (0,7%) из 8574 взрослых пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у 83 (1,0%) из 8569 взрослых пациентов, принимавших плацебо.

Генитальные грибковые инфекции. В ходе исследований по оценке контроля гликемии с участием взрослых пациентов генитальные грибковые инфекции более часто возникали при применении дапаглифлозина. Согласно объединенным данным 12 плацебо-контролируемых исследований, о развитии генитальных грибковых инфекций сообщалось у 0,9% пациентов, принимавших плацебо, у 5,7% и 4,8% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг соответственно. Исключение из участия в исследовании по причине развития генитальной инфекции произошло у 0% пациентов, принимавших плацебо, и у 0,2% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг. О развитии инфекции более часто сообщалось у пациентов женского, чем мужского пола (см. таблицу 16). Наиболее часто развивавшимися генитальными грибковыми инфекциями были вульвовагинальные грибковые инфекции у пациентов женского пола и баланит — у пациентов мужского пола. Пациенты с наличием в анамнезе генитальных грибковых инфекций, по-видимому, имели более высокую вероятность развития генитальных грибковых инфекций в ходе исследования, по сравнению с пациентами без такого анамнеза (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% при применении плацебо, дапаглифлозина в дозе 5 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг соответственно). В ходе исследования DECLARE (см. Клинические исследования) о случаях развития тяжелых генитальных грибковых инфекций сообщалось у <0,1% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг, и <0,1% пациентов, принимавших плацебо. Генитальные грибковые инфекции, развитие которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались у 0,9% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у <0,1% пациентов, принимавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности. При применении дапаглифлозина сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности (например, ангионевротического отека, крапивницы, повышенной чувствительности). В ходе исследований по оценке контроля гликемии с участием взрослых пациентов о тяжелых анафилактических реакциях, кожных реакциях тяжелой степени и ангионевротическом отеке сообщалось у 0,2% пациентов, получавших терапию веществом сравнения, и у 0,3% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином. В случае развития реакций гиперчувствительности терапию дапаглифлозином следует прекратить, проводить лечение в соответствии со стандартами медицинской практики и наблюдать пациентов до исчезновения признаков и симптомов.

Кетоацидоз. В ходе исследования DECLARE (см. Клинические исследования) о случаях развития диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 взрослых пациентов в группе терапии дапаглифлозином, и у 12 из 8569 взрослых пациентов в группе плацебо. Возникновение таких событий было равномерным в течение всего периода исследования.

Результаты лабораторных исследований у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию дапаглифлозином или метформином

Дапаглифлозин

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение показателя расчетной СКФ. В начале применения ингибиторов SGLT2, включая дапаглифлозин, наблюдается небольшое повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение показателя расчетной СКФ. Такие изменения уровня креатинина в сыворотке крови и показателя расчетной СКФ обычно происходят в течение 2 нед после начала терапии, а затем стабилизируются независимо от состояния функции почек на исходном уровне. Изменения, которые не соответствуют данной схеме, должны стать поводом для дальнейшего обследования, чтобы исключить возможность острого повреждения почек (см. «Меры предосторожности»). В ходе 2 исследований, включавших пациентов с сахарным диабетом типа 2 с почечной недостаточностью средней степени тяжести, резкое снижение показателя расчетной СКФ было обратимо после прекращения терапии, что позволяет предположить, что резкие изменения гемодинамических показателей могут играть роль в изменениях функции почек, наблюдаемых при применении дапаглифлозина.

Повышение уровня гематокрита. Согласно объединенным данным 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке контроля гликемии у взрослых пациентов, получавших терапию дапаглифлозином, наблюдалось увеличение по сравнению с исходным уровнем средних значений уровня гематокрита в период с 1-й и до 16-й нед, когда средняя разница по сравнению с исходным уровнем была максимальной. На 24-й нед средние изменения уровня гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляли 0,33% в группе плацебо и 2,30% в группе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг. К 24-й нед о значениях уровня гематокрита >55% сообщалось у 0,4% пациентов, принимавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Повышение уровня Хс-ЛПНП. Согласно объединенным данным 13 плацебо-контролируемых исследований по оценке контроля гликемии, наблюдались изменения по сравнению с исходным уровнем средних значений концентрации липидов у взрослых пациентов, получавших терапию дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. На 24-й нед среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем составляло 0,0% по сравнению с 2,5% для уровня общего Хс и −1,0% по сравнению с 2,9% для уровня Хс-ЛПНП в группах плацебо и терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно. В ходе исследования DECLARE (см. Клинические исследования) среднее изменение по сравнению с исходным уровнем после 4 лет терапии составляло 0,4 мг/дл по сравнению с −4,1 мг/дл для уровня общего Хс и −2,5 мг/дл по сравнению с −4,4 мг/дл для уровня Хс-ЛПНП в группах терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо соответственно.

Снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови. В ходе исследования с одновременным применением дапаглифлозин в дозе 10 мг и эксенатида в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением (на фоне основной терапии метформином) у 4 (1,7%) пациентов, получавших комбинированную терапию, показатель уровня бикарбоната в сыворотке крови был ≤13 мЭкв/л по сравнению с 1 (0,4%) пациентом в каждой из групп терапии дапаглифлозином и эксенатидом с пролонгированным высвобождением (см. «Меры предосторожности»).

Метформин

Концентрация витамина B₁₂. В ходе клинических исследований по применению метформина продолжительностью 29 нед приблизительно у 7% пациентов наблюдалось снижение до субнормальных значений ранее нормальных показателей концентрацией витамина B₁₂ в сыворотке крови.

Клинические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2

Дапаглифлозин

Профиль безопасности дапаглифлозина, наблюдаемый в ходе 26-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования с 26-недельным дополнительным периодом наблюдения с участием 157 детей в возрасте 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2, был сходен с таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов (см. Клинические исследования).

Метформин

В ходе клинических исследований по применению метформина в виде таблеток с обычным высвобождение с участием детей с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных эффектов был сходен с таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения фиксированной комбинации дапаглифлозин + метформин, дапаглифлозина или метформина были выявлены дополнительные побочные эффекты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, как правило, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией ДВ.

Дапаглифлозин

Инфекционные и паразитарные заболевания: некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), уросепсис и пиелонефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: кетоацидоз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь.

Метформин

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.

Таблица 19

Клинически значимые лекарственные взаимодействия с фиксированной комбинацией дапаглифлозин + метформин

Дапаглифлозин. В случае передозировки следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры или к врачу-токсикологу для получения дополнительных рекомендаций по оказанию помощи при передозировке.

Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформин. Случаи передозировки метформина имели место, в том числе при применении доз >50 г. О развитии лактат-ацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. «Меры предосторожности»). Метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики. Поэтому проведение гемодиализа может быть целесообразно у пациентов с подозрением на передозировку метформина для удаления накопленного вещества из организма.

Лактат-ацидоз

В ходе пострегистрационного периода сообщалось о случаях развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, включая случаи с летальным исходом. Такие случаи имели неявное начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как чувство общего недомогания, миалгия, абдоминальная боль, респираторный дистресс-синдром или повышенная сонливость; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентные брадиаритмии.

Лактат-ацидоз, ассоциированный с применением метформина, характеризовался повышенной концентрацией лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (при отсутствии признаков кетонурии или кетонемии) и повышенным соотношением лактат/пируват; показатели концентрации метформина в плазме крови, как правило, превышали 5 мкг/мл. Метформин снижает поглощение лактата печенью, повышая концентрацию лактата в крови, что может увеличить риск развития лактат-ацидоза, особенно у пациентов, находящихся в группе риска.

При подозрении на развитие лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, следует как можно быстрее начать проведение общих поддерживающих мер в условиях стационара и незамедлительно прекратить применение комбинации дапаглифлозин + метформин.

У пациентов, получающих терапию комбинаций дапаглифлозин + метформин, с подтвержденным диагнозом или при наличии серьезных подозрений на развитие лактат-ацидоза, рекомендуется незамедлительное проведение гемодиализа для коррекции ацидоза и выведения из организма кумулированного метформина (метформин выводится при диализе с клиренсом до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики). Гемодиализ часто приводит к разрешению симптомов и выздоровлению.

Следует проинформировать пациентов и членов их семей о симптомах лактат-ацидоза, и рекомендовать в случае появлении таких симптомов прекратить применение комбинации дапаглифлозин + метформин и сообщить о них лечащему врачу.

Для каждого из известных и возможных факторов риска развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, ниже приведены рекомендации по снижению риска развития и лечению лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина.

Почечная недостаточность

В ходе пострегистрационного периода случаи развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, в основном наблюдались у пациентов со значительным нарушением функции почек. Риск кумуляции метформина и развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, возрастает с увеличением степени тяжести почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на состоянии функции почек пациента, включают следующие (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакология»):

- перед началом применения комбинации дапаглифлозин + метформин необходимо определить показатель расчетной СКФ;

- применение комбинации дапаглифлозин + метформин противопоказано у пациентов с показателем расчетной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² (см. «Противопоказания»);

- у всех пациентов, получающих терапию комбинацией дапаглифлозин + метформин, показатель расчетной СКФ необходимо определять по крайней мере 1 раз/год. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например, пациентов пожилого возраста) оценку состояния функции почек следует проводить более часто.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение комбинации с определенными ЛС может увеличить риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина: с ЛС, которые оказывают влияние на функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, вызывают изменения кислотно-щелочного баланса или способствуют кумуляции метформина (например, катионные препараты) (см. «Взаимодействие»). Поэтому следует рассмотреть возможность проведения более частого контроля состояния пациентов.

Возраст 65 лет и старше

Риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, увеличивается с возрастом пациента, поскольку вероятность развития нарушений функции печени, почек или сердца у пациентов пожилого возраста выше по сравнению с таковой у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста следует более часто проводить оценку состояния функции почек (см. Особые группы пациентов).

Радиологические исследования с введением контрастных средств

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств пациентам, получающим терапию метформином, приводило к резкому снижению функции почек и развитию лактат-ацидоза. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин следует прекратить во время или до начала проведения визуализационного обследования с введением йодсодержащих контрастных средств у пациентов с анамнезом печеночной недостаточности, алкоголизма или сердечной недостаточности, или у пациентов, которым йодсодержащие контрастные средства будут вводиться внутриартериально. Через 48 ч после визуализационного обследования следует повторно оценить показатель расчетной СКФ и только после подтверждения стабильности функции почек возобновить применение комбинации.

Хирургические вмешательства и другие процедуры

Ограничение потребления пищи и жидкости во время проведения хирургического вмешательства или других процедур может повысить риск снижения объема межклеточной жидкости, артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У пациентов в условиях ограничения потребления пищи и жидкости применение комбинации дапаглифлозин + метформин следует временно прекратить.

Гипоксические состояния

В ходе пострегистрационного периода на фоне острой застойной сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксией) наблюдалось несколько случаев развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина. Сердечно-сосудистый коллапс, острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, характеризующиеся гипоксией, ассоциированы с лактат-ацидозом и также могут способствовать развитию преренальной азотемии. При возникновении подобных состояний применение комбинации дапаглифлозин + метформин следует прекратить.

Чрезмерное употребление алкоголя

Применение алкоголя усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может увеличить риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина. Следует предупредить пациентов о недопустимости чрезмерного употребления алкоголя во время терапии комбинацией дапаглифлозин + метформин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдались случаи развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, приводящим к повышению его концентрации в крови. Поэтому следует избегать применения комбинации дапаглифлозин + метформин у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другие формы кетоацидоза

У пациентов с сахарным диабетом типа 1 применение дапаглифлозина, входящего в состав фиксированной комбинации дапаглифлозин + метформин, значительно повышает риск развития диабетического кетоацидоза, представляющего угрозу для жизни явления, если его величина выходит за пределы фонового показателя. В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 риск развития кетоацидоза был заметно выше у пациентов, получающих терапию ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (SGLT2), по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин не показано для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Сахарный диабет типа 2 и заболевания поджелудочной железы (например, панкреатит или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе в анамнезе) также являются факторами риска развития кетоацидоза. В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях летального исхода при развитии кетоацидоза у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию ингибиторами SGLT2, включая дапаглифлозин.

Условия, предрасполагающие к развитию диабетического кетоацидоза или других форм кетоацидоза, включают недостаточную инсулинотерапию вследствие снижения дозы инсулина или пропуска дозы инсулина, заболевания с резким повышением температуры тела, снижение потребления калорий, кетогенную диету, хирургическое вмешательство, снижение объема межклеточной жидкости и злоупотребление алкоголем.

Признаки и симптомы соответствуют обезвоживанию и тяжелому метаболическому ацидозу и включают тошноту, рвоту, абдоминальную боль, чувство общего недомогания и одышку. Уровень глюкозы в крови при первичном обследовании (на момент постановки диагноза) может быть ниже того, который обычно наблюдается при диабетическом кетоацидозе (например, менее 250 мг/дл). Кетоацидоз и глюкозурия могут сохраняться дольше, чем обычно ожидается. Выведение глюкозы с мочой сохраняется в течение 3 дней после прекращения применения комбинации дапаглифлозин + метформин (см. «Фармакология»); тем не менее имеются сообщения, полученные в ходе пострегистрационного периода применения, о случаях кетоацидоза и/или глюкозурии, продолжавшихся более 6 дней, а в некоторых случаях до 2 нед после прекращения применения ингибиторов SGLT2.

Следует рассмотреть возможность мониторинга уровня кетонов у пациентов с риском развития кетоацидоза, если на это указывает клиническая ситуация. Оценку на наличие кетоацидоза следует проводить независимо от уровня глюкозы в крови у пациентов с признаками и симптомами, соответствующими тяжелому метаболическому ацидозу. При подозрении на кетоацидоз применение комбинации дапаглифлозин + метформин следует прекратить, незамедлительно провести обследование и, в случае подтверждения диагноза, начать лечение кетоацидоза. Перед возобновлением применения комбинации следует наблюдать пациентов на предмет разрешения кетоацидоза.

По возможности следует приостановить применение комбинации дапаглифлозин + метформин во временных клинических ситуациях, которые могут предрасполагать к развитию кетоацидоза у пациентов. Возобновление применения комбинации возможно после стабилизации состояния пациента и восстановления у него способности к пероральному приему ЛС.

Следует проинформировать всех пациентов о признаках и симптомах кетоацидоза и о необходимости прекращения применения комбинации дапаглифлозин + метформин и незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае их появления.

Дефицит объема межклеточной жидкости

Применение дапаглифлозина может вызывать дефицит внутрисосудистого объема жидкости, который иногда может проявляться в виде симптоматической гипотензии или острых транзиторных изменений уровня креатинина. В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях острого повреждения почек, некоторые из которых требовали госпитализации и проведения диализа, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих терапию ингибиторами SGLT2, включая дапаглифлозин. Пациенты с нарушениями функции почек (показатель расчетной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), пациенты пожилого возраста или пациенты, получающие терапию петлевыми диуретиками, могут подвергаться повышенному риску снижения объема межклеточной жидкости или развития артериальной гипотензии. Перед началом применения комбинации дапаглифлозин + метформин у пациентов с одним или несколькими из этих факторов риска следует оценить волемический статус и состояние функции почек. После начала терапии следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов артериальной гипотензии, а также контролировать функцию почек.

Уросепсис и пиелонефрит

У пациентов, получающих терапию ингибиторами SGLT2, включая дапаглифлозин, сообщалось о развитии тяжелых инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации. Применение ингибиторов SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует провести обследование пациентов на предмет наличия признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний незамедлительно начать лечение (см. «Побочные действия»).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина

Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина могут вызывать гипогликемию. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин может повышать риск развития гипогликемии при одновременном применении с инсулином и/или стимуляторами секреции инсулина (см. «Побочные действия»). Снизить риск развития гипогликемии можно путем уменьшения дозы сульфонилмочевины (или других одновременно применяемых стимуляторов секреции инсулина) или инсулина. Пациентов, одновременно получающих терапию такими ЛС, следует проинформировать о риске развития гипогликемии и обучить их распознавать признаки и симптомы гипогликемии.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В ходе пострегистрационного периода наблюдения пациентов с сахарным диабетом, получающих терапию ингибиторами SGLT2, включая дапаглифлозин, сообщалось о случаях развития некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье) — редкой, но тяжелой и опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства. О таких случаях сообщалось у пациентов обоего пола. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и летальный исход.

Пациентов, получающих терапию комбинацией, сообщающих о появлении у них боли или болезненности (при надавливании), эритемы или отечности в области гениталий или промежности, а также повышенной температуры тела или чувства общего недомогания, необходимо обследовать на предмет некротизирующего фасциита. При подозрении на некротизирующий фасциит следует незамедлительно начать терапию антибиотиками широкого спектра действия и при необходимости провести хирургическую обработку. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин следует прекратить, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и проводить соответствующую альтернативную терапию для контроля гликемии.

Концентрация витамина B₁₂

В ходе клинических исследований по применению метформина продолжительностью 29 нед приблизительно у 7% пациентов наблюдалось снижение ранее нормальных показателей концентрацией витамина B₁₂ в сыворотке крови до субнормальных значений при отсутствии клинических проявлений. Такое снижение, возможно, обусловленное нарушением всасывания витамина B₁₂ из комплекса «витамин B₁₂–внутренний фактор (Касла)», может быть ассоциировано с развитием анемии, но, по-видимому, быстро обратимо при прекращении применения метформина или дополнительном применении витамина B₁₂. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушением всасывания витамина B₁₂ или кальция), по-видимому, существует предрасположенность к снижению концентрации витамина B₁₂ до субнормальных значений. У пациентов, получающих терапию комбинацией дапаглифлозин + метформин, оценку гематологических параметров следует проводить 1 раз/год, а показателей концентрации витамина B₁₂ — 1 раз/2–3 года, и проводить лечение в случае появления каких-либо отклонений от нормы (см. «Побочные действия»).

Генитальные грибковые инфекции

Применение дапаглифлозина повышает риск развития генитальных грибковых инфекций. Пациенты с наличием в анамнезе генитальных грибковых инфекций были более подвержены риску развития генитальных грибковых инфекций (см. «Побочные действия»). Следует проводить мониторинг состояния пациентов и соответствующее лечение.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации дапаглифлозин + метформин в качестве дополнения к диетотерапии и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии при сахарном диабете типа 2 были установлены у детей в возрасте 10 лет и старше.

Применение комбинации дапаглифлозин + метформин по данному показанию подтверждается результатами 26-недельного плацебо-контролируемого исследования по применению дапаглифлозина с 26-недельным дополнительным периодом наблюдения с участием 157 детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2, фармакокинетическими данными у детей и результатами исследований у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 (см. «Фармакология» и Клинические исследования). Профиль безопасности, наблюдаемый в плацебо-контролируемом исследовании по применению дапаглифлозина у детей с сахарным диабетом типа 2 был сходен с таковым, наблюдаемым у взрослых пациентов (см. «Побочные действия»).

Применение комбинации дапаглифлозин + метформин по данному показанию также подтверждается результатами адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению метформина в виде таблеток с обычным высвобождением у взрослых пациентов, а также дополнительными данными контролируемого клинического исследования по применению метформина в виде таблеток с обычным высвобождением у детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2 и фармакокинетическими данными, полученными при применении метформина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением у взрослых пациентов (см. «Фармакология» и Клинические исследования). В клиническом исследовании с участием детей, получавших терапию метформином в виде таблеток с обычным высвобождением, побочные эффекты были аналогичны тем, что были описаны у взрослых пациентов (см. «Побочные действия»).

Безопасность и эффективность применения комбинации дапаглифлозин + метформин для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не установлены у детей в возрасте младше 10 лет.

Безопасность и эффективность применения комбинации дапаглифлозин + метформин не установлены у детей с целью снижения риска (см. «Показания»):

- устойчивого снижения показателя расчетной СКФ (прогрессирования заболевания до) терминальной стадии почечной недостаточности, наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов с ХПН, подверженных риску прогрессирования заболевания;

- наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и неотложных обращений за медицинской помощью в связи с сердечной недостаточностью у пациентов с сердечной недостаточностью;

- госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и либо с подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием, либо имеющих множественные факторы риска развития сердечно-сосудистого заболевания.

Пожилой возраст

Фиксированная комбинация дапаглифлозин + метформин. Какая-либо коррекция дозы комбинации в зависимости от возраста не рекомендуется. У пациентов пожилого возраста рекомендуется более частое проведение оценки функции почек.

Дапаглифлозин. На основании объединенных данных 21 двойного слепого контролируемого клинического исследования по оценке эффективности применения дапаглифлозина для улучшении контроля гликемии из 5936 пациентов, получавших терапию дапаглифлозином, в общей сложности 1424 (24%) были в возрасте 65 лет и старше, а 207 (3,5%) — в возрасте 75 лет и старше. После контроля состояния функции почек (по показателю расчетной СКФ) эффективность была сопоставима у пациентов в возрасте моложе 65 лет и у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет у более высокого процента пациентов, получавших терапию дапаглифлозином для контроля гликемии, наблюдался побочный эффект в виде артериальной гипотензии (см. «Побочные действия»).

В исследованиях DAPA-HF, DELIVER и DAPA-CKD профили безопасности и эффективности были сходны у пациентов в возрасте ≤65 лет и пациентов в возрасте >65 лет как в общей популяции, так и среди пациентов с сахарным диабетом типа 2. В исследовании DAPA-HF из 4744 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF) 2714 (57%) были в возрасте старше 65 лет. Из 2139 пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и сахарным диабетом типа 2 в возрасте старше 65 лет были 1211 (57%). В исследовании DELIVER из 6263 пациентов с сердечной недостаточностью (показатель ФВЛЖ>40%) 4759 (76%) были в возрасте старше 65 лет. Из 2806 пациентов с показателем ФВЛЖ>40% и сахарным диабетом типа 2 в возрасте старше 65 лет были 2072 (74%). В исследовании DAPA-CKD из 4304 пациентов с ХПН 1818 (42%) были в возрасте старше 65 лет. Из 2906 пациентов с ХПН и сахарным диабетом типа 2 в возрасте старше 65 лет были 1399 (48%).

Метформин. Контролируемые клинические исследования по применению метформина не включали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли их ответная реакции на терапию от таковой у более молодых пациентов. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС и более высокий риск развития лактат-ацидоза. У пациентов пожилого возраста следует более часто проводить оценку функции почек.

Почечная недостаточность

Начинать терапию комбинацией дапаглифлозин + метформин не рекомендуется у пациентов с показателем расчетной СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² и противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (показатель расчетной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Дапаглифлозин. Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг оценивали у 4304 взрослых пациентов с ХПН (показатель расчетной СКФ от 25 до 75 мл/мин/1,73 м²) в ходе исследования DAPA-CKD. Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг также оценивали у 1926 взрослых пациентов с показателем расчетной СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² в ходе исследования DAPA-HF. Профиль безопасности применения дапаглифлозина в различных подгруппах в зависимости от показателя расчетной СКФ соответствовал известному профилю безопасности (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг оценивали в ходе 2 исследований по оценке контроля гликемии, которые включали взрослых пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (показатель расчетной СКФ от 45 до менее 60 мл/мин/1,73 м² и от 30 до менее 60 мл/мин/1,73 м²) (см. Клинические исследования). У пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек, получающих терапию дапаглифлозином в дозе 10 мг, артериальная гипотензия может наблюдаться более часто, и они могут подвергаться более высокому риску острого повреждения почек вследствие дефицита объема межклеточной жидкости. В ходе исследования с участием взрослых пациентов с показателем расчетной СКФ от 30 до менее 60 мл/мин/1,73 м² переломы костей наблюдались у 13 пациентов, получавших терапию дапаглифлозином, по сравнению с отсутствием пациентов с переломами костей в группе плацебо. Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг для контроля гликемии у пациентов без подтвержденного сердечно-сосудистого заболевания или факторов риска развития сердечно-сосудистого заболевания не рекомендуется, если показатель расчетной СКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м².

Метформин. Метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и развития лактат-ацидоза возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин противопоказано при почечной недостаточности тяжелой степени, у пациентов с показателем расчетной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² (см. «Противопоказания», «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Применение метформина у пациентов с печеночной недостаточностью в некоторых случаях ассоциировалось с развитием лактат-ацидоза. Применение комбинации дапаглифлозин + метформин не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью.

rxlist.com, 2026.