Метформин + Эмпаглифлозин (Metforminum + Empagliflozinum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Фармакологическая группа вещества Метформин + Эмпаглифлозин
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Метформин + Эмпаглифлозин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Метформин + Эмпаглифлозин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Метформин + Эмпаглифлозин

Метформина гидрохлорид. Метформина гидрохлорид представляет собой белое или слегка беловатое кристаллическое соединение с молекулярной массой 165,63 г/моль. Метформина гидрохлорид хорошо растворим в воде и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Значение pKa метформина составляет 12,4. pH 1% водного раствора метформина гидрохлорида составляет 6,68.

Эмпаглифлозин. Молекулярная масса эмпаглифлозина составляет 450,91 г/моль.

Эмпаглифлозин представляет собой белый или желтоватый негигроскопичный порошок. Он очень слабо растворим в воде, малорастворим в метаноле, слаборастворим в этаноле и ацетонитриле; растворим в 50% растворе ацетонитрила в воде; и практически нерастворим в толуоле.

Механизм действия

Метформин

Метформин — это антигипергликемическое средство, улучшающее толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме крови. Он не связан химически или фармакологически ни с какими другими классами пероральных антигипергликемических препаратов. Метформин гидрохлорид снижает продукцию глюкозы в печени, уменьшает кишечное всасывание глюкозы и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от сульфонилмочевины, метформин гидрохлорид не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых добровольцев (за исключением особых случаев) (см. «Меры предосторожности») и не вызывает гиперинсулинемию. При терапии метформином гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и суточная реакция инсулина в плазме крови могут снижаться.

Эмпаглифлозин

Эмпаглифлозин является перорально активным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), основного транспортера, ответственного за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровообращение. Ингибируя SGLT2, эмпаглифлозин снижает почечную реабсорбцию фильтрованной глюкозы и понижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая экскрецию глюкозы почками.

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает поступление натрия в дистальный каналец. Это может влиять на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего, усиление тубулогломерулярной обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце и симпатической активности.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин

Выведение глюкозы через почки

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 выведение глюкозы через почки увеличивалось сразу после приема эмпаглифлозина и сохранялось в течение 4-недельного периода лечения, составляя в среднем приблизительно 64 г/сут при дозе 10 мг эмпаглифлозина и 78 г/сут при дозе 25 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут (см. Клинические исследования). Данные, полученные при однократном пероральном приеме эмпаглифлозина у здоровых добровольцев, показывают, что в среднем повышение выведения глюкозы через почки приближается к исходному уровню примерно через 3 дня при дозах 10 и 25 мг.

Объем мочи

В 5-дневном исследовании среднее увеличение объема мочи за 24 ч по сравнению с исходным уровнем составило 341 мл в 1-й день и 135 мл в 5-й день при лечении эмпаглифлозином в дозе 25 мг 1 раз/сут.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем 30 здоровым добровольцам была назначена однократная пероральная доза эмпаглифлозина 25 мг, эмпаглифлозина 200 мг (в 8 раз превышающая максимальную дозу), моксифлоксацина и плацебо. Увеличения интервала QTc не наблюдалось ни при дозе 25 мг, ни при дозе 200 мг эмпаглифлозина.

Фармакокинетика

Прием комбинации метформин + эмпаглифлозин (1000 + 12,5 мг) после приема пищи привел к снижению AUC на 9% и C_max на 28% для эмпаглифлозина по сравнению с приемом натощак. Для метформина AUC снизилась на 12%, а C_max — на 26% по сравнению с приемом натощак. Наблюдаемое влияние пищи на эмпаглифлозин и метформин не считается клинически значимым.

Метформин

Всасывание

Абсолютная биодоступность метформина в виде таблетки 500 мг, принимаемой натощак, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования с использованием однократных пероральных доз таблеток метформина от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают отсутствие дозовой пропорциональности при увеличении дозы, что обусловлено снижением всасывания, а не изменением выведения.

Прием пищи снижает степень всасывания метформина и незначительно замедляет его абсорбцию, что подтверждается примерно 40% снижением C_max, 25% снижением AUC и 35-минутным увеличением T_max после приема одной таблетки метформина 850 мг во время еды по сравнению с приемом той же таблетки натощак. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Метформин пролонгированного действия

После однократного приема внутрь 1000 мг (две таблетки по 500 мг) метформина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением после еды T_max метформина в плазме составляет примерно 7–8 ч. В исследованиях с однократным и многократным приемом препарата у здоровых добровольцев было показано, что прием 1000 мг (две таблетки по 500 мг) 1 раз/сут обеспечивает эквивалентную системную экспозицию (по показателю AUC) и более высокую (до 35%) C_max метформина по сравнению с приемом препарата с немедленным высвобождением в дозе 500 мг 2 раза/сут.

При однократном приеме внутрь метформина гидрохлорида (таблетки с пролонгированным высвобождением) в дозах от 500 до 2500 мг наблюдалось менее чем пропорциональное увеличение показателей AUC и C_max. Прием пищи с низким и высоким содержанием жира приводил к увеличению системной экспозиции (оцениваемой по показателю AUC) метформина (таблетки с пролонгированным высвобождением) примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с приемом натощак. В обоих случаях прием пищи увеличивал T_max метформина примерно на 3 ч, однако на величину C_max влияния не оказывал.

Распределение

Кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина гидрохлорида с немедленным высвобождением в дозе 850 мг в среднем составил (654±358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин проникает в эритроциты; этот процесс, по-видимому, зависит от времени.

Элиминация

T_1/2 метформина из плазмы составляет приблизительно 6,2 ч. T_1/2 из крови составляет около 17,6 ч, что указывает на то, что эритроцитарная масса может служить одним из компартментов распределения.

Метаболизм

Исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показали, что метформин не подвергается метаболизму в печени (у человека не было выявлено никаких метаболитов) и не выводится с желчью.

Выведение. После приема внутрь примерно 90% всосавшегося ДВ выводится почками в течение первых 24 ч. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает Cl креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина.

Эмпаглифлозин

Фармакокинетика эмпаглифлозина была изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2, и клинически значимых различий между двумя группами не наблюдалось. Средние значения AUC и C_max в плазме в равновесном состоянии составили 1870 нмоль·ч/л и 259 нмоль/л соответственно при однократном ежедневном приеме 10 мг эмпаглифлозина и 4740 нмоль·ч/л и 687 нмоль/л соответственно при однократном ежедневном приеме 25 мг эмпаглифлозина. Системная экспозиция эмпаглифлозина увеличивалась пропорционально дозе в терапевтическом диапазоне доз. Эмпаглифлозин, по-видимому, не обладает зависимыми от времени фармакокинетическими характеристиками. После однократного ежедневного приема в состоянии равновесия наблюдалось накопление до 22% по отношению к AUC в плазме.

Всасывание

После перорального приема пиковые концентрации эмпаглифлозина в плазме достигались через 1,5 ч после приема дозы. Прием 25 мг эмпаглифлозина после приема пищи с высоким содержанием жиров и калорий приводил к несколько меньшему воздействию; AUC снижалась примерно на 16%, а C_max — примерно на 37% по сравнению с состоянием натощак. Наблюдаемое влияние пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считалось клинически значимым, и эмпаглифлозин можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

Оценка кажущегося стационарного V_d составила 73,8 л на основе популяционного фармакокинетического анализа. После приема внутрь раствора ¹⁴C эмпаглифлозина здоровыми добровольцами распределение в эритроцитах составило приблизительно 36,8%, а связывание с белками плазмы — 86,2%.

Выведение

Предполагаемый T_1/2 эмпаглифлозина составил 12,4 ч, а предполагаемый пероральный клиренс — 10,6 л/ч, на основе популяционного фармакокинетического анализа.

Метаболизм. В плазме крови человека не было обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, а наиболее распространенными метаболитами были три глюкуронидных конъюгата (2-O-, 3-O- и 6-O-глюкурониды). Системная экспозиция каждого метаболита составляла менее 10% от общего количества вещества, связанного с ДВ. Исследования in vitro показали, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с помощью уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение. После приема внутрь раствора ¹⁴C эмпаглифлозина здоровыми добровольцами приблизительно 95,6% радиоактивности, связанной с ДВ, выводилось через ЖКТ (41,2%) или почки (54,4%). Бóльшая часть радиоактивности, связанной с препаратом, обнаруженной в кале, представляла собой неизмененное исходное ДВ, и приблизительно половина радиоактивности, связанной с ДВ и выведенной почками, представляла собой неизмененное исходное ДВ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Комбинация метформин + эмпаглифлозин. Исследования, характеризующие фармакокинетику эмпаглифлозина и метформина после применения комбинации метформин + эмпаглифлозин у пациентов пожилого возраста, не проводились (см. «Меры предосторожности»).

Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина гидрохлорида с участием здоровых добровольцев пожилого возраста свидетельствуют о том, что по сравнению со здоровыми молодыми людьми у пожилых лиц снижается общий плазменный клиренс метформина, увеличивается T_1/2 и повышается значение C_max. На основании этих данных можно сделать вывод, что изменения фармакокинетики метформина, наблюдаемые с возрастом, обусловлены прежде всего изменениями функции почек.

Эмпаглифлозин. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Метформин. После однократного приема внутрь во время еды таблетки метформина (500 мг) с немедленным высвобождением, различия в средних геометрических значениях C_max и AUC метформина между пациентами детского возраста (от 12 до 16 лет) с сахарным диабетом типа 2 и здоровыми взрослыми (в возрасте от 20 до 45 лет), сопоставимыми по полу и массе тела и имеющими нормальную функцию почек, составили менее 5%.

Эмпаглифлозин. Фармакокинетика и фармакодинамика эмпаглифлозина были изучены у пациентов детского возраста и подростков (от 10 до 17 лет) с сахарным диабетом типа 2. При приеме эмпаглифлозина внутрь в дозах 10 и 25 мг показатели экспозиции находились в пределах значений, наблюдаемых у взрослых пациентов.

Влияние возраста, ИМТ, пола и расовой принадлежности

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В контролируемых клинических исследованиях метформина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 антигипергликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной расы (n=249), негроидной расы (афроамериканцев) (n=51) и лиц латиноамериканского происхождения (n=24).

Эмпаглифлозин. Возраст, ИМТ, пол и расовая принадлежность (представители монголоидной расы по сравнению с представителями преимущественно европеоидной расы) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Пациенты с нарушением функции почек

Комбинация метформин + эмпаглифлозин. Исследования, характеризующие фармакокинетику эмпаглифлозина и метформина после применения препаратов комбинации метформин + эмпаглифлозин у пациентов с нарушением функции почек, не проводились.

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 метформина из плазмы и крови увеличивается, а почечный клиренс снижается (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Эмпаглифлозин. У взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, имеющих нарушения функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ): от 60 до 90 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ: от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (рСКФ: <30 мл/мин/1,73 м²) степени, а также у пациентов, находящихся на диализе вследствие почечной недостаточности, показатель AUC эмпаглифлозина увеличивался примерно на 18%, 20%, 66% и 48% соответственно по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Максимальные концентрации эмпаглифлозина в плазме крови у пациентов с нарушениями функции почек средней степени и у пациентов, находящихся на диализе вследствие почечной недостаточности, были сопоставимы с таковыми у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и тяжелой степени C_max эмпаглифлозина в плазме крови были примерно на 20% выше по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся клиренс эмпаглифлозина при приеме внутрь снижался по мере уменьшения рСКФ, что приводило к увеличению экспозиции ДВ. Однако доля эмпаглифлозина, выводимого почками в неизмененном виде, а также экскреция глюкозы через почки, уменьшались по мере снижения рСКФ.

Пациенты с нарушением функции печени

Комбинация метформин + эмпаглифлозин. Исследования, характеризующие фармакокинетику эмпаглифлозина и метформина после применения препаратов комбинации метформин + эмпаглифлозин у пациентов с нарушениями функции печени, не проводились (см. «Меры предосторожности»).

Метформин. Исследования фармакокинетики метформина у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Эмпаглифлозин. У взрослых пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью) показатель AUC эмпаглифлозина увеличивался примерно на 23, 47 и 75%, а показатель C_max — примерно на 4, 23 и 48% соответственно по сравнению с лицами, имеющими нормальную функцию печени.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования фармакокинетического взаимодействия компонентов комбинации метформин + эмпаглифлозин не проводились; однако такие исследования были выполнены для отдельных компонентов — эмпаглифлозина и метформина гидрохлорида.

Эмпаглифлозин

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы цитохрома P450 (CYP450). Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз (UGT) изоформ UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин не ингибирует ферменты UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. В связи с этим не ожидается влияния эмпаглифлозина на одновременно применяемые ЛС, являющиеся субстратами основных изоформ CYP450 или ферментов UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Влияние индукции ферментов UGT (например, индукции рифампицином или любым другим индуктором ферментов UGT) на экспозицию эмпаглифлозина не изучалось.

Эмпаглифлозин является субстратом P-gp и BCRP, однако в терапевтических дозах он не ингибирует эти транспортные белки, осуществляющие эффлюкс. На основании результатов исследований in vitro считается маловероятным, что эмпаглифлозин будет вступать во взаимодействие с ЛС, являющимися субстратами P-gp. Эмпаглифлозин является субстратом таких человеческих транспортных белков, обеспечивающих захват веществ, как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин не ингибирует ни один из этих транспортных белков при клинически значимых концентрациях в плазме крови; следовательно, не ожидается влияния эмпаглифлозина на одновременно применяемые препараты, являющиеся субстратами данных транспортных белков.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина при его совместном применении с метформином (в форме гидрохлорида), глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом и симвастатином у здоровых добровольцев, а также при совместном применении с гидрохлоротиазидом и торасемидом у пациентов с сахарным диабетом типа 2, были сопоставимы с таковыми при монотерапии эмпаглифлозином. У лиц с нормальной функцией почек совместное применение эмпаглифлозина и пробенецида приводило к снижению на 30% доли эмпаглифлозина, выводимого почками, однако не оказывало влияния на суточное выведение глюкозы через почки. Клиническая значимость этого наблюдения для пациентов с нарушением функции почек неизвестна.

Таблица 1

Влияние совместно применяемого ДВ на системную экспозицию метформина в плазме крови

¹Метформин и ДВ, применяемые одновременно, вводились в виде однократных доз.

²AUC = AUC_(INF).

³Метформин в виде таблеток пролонгированного действия, 500 мг.

⁴Отношение средних арифметических значений.

⁵В равновесном состоянии при приеме топирамата в дозе 100 мг каждые 12 ч и метформина в дозе 500 мг каждые 12 ч; AUC = AUC_{(0–12 ч)}.

Таблица 2

Влияние метформина на системную экспозицию совместно применяемых ДВ

¹Метформин и ДВ, применяемые одновременно, вводились в виде однократных доз.

²AUC = AUC (INF), если не указано иное.

³Отношение средних арифметических значений, p-значение для различий <0,05.

⁴Приведены данные для AUC_{(0–24 ч)}.

⁵Отношение средних арифметических значений.

Клинические исследования

Исследования по контролю гликемии у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

У взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 терапия комбинацией метформин + эмпаглифлозин приводила к клинически и статистически значимому снижению уровня HbA_1c по сравнению с плацебо и монотерапией метформином. Снижение уровня HbA_1c наблюдалось во всех подгруппах, включая разделение по возрасту, полу, расовой принадлежности и исходному ИМТ.

Комбинированная терапия эмпаглифлозином в дополнение к метформину у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

В общей сложности 637 пациентов с сахарным диабетом типа 2 приняли участие в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого была оценка эффективности эмпаглифлозина в комбинации с метформином.

Пациенты с сахарным диабетом типа 2, у которых не удавалось достичь адекватного контроля гликемии при приеме метформина в дозе не менее 1500 мг/сут, проходили 2-недельный открытый вводный период (прием плацебо). По окончании вводного периода пациенты, у которых сохранялся неадекватный контроль гликемии (уровень HbA_1c от 7% до 10%), были рандомизированы в группы приема плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 мг или эмпаглифлозина в дозе 25 мг.

На 24-й нед терапия эмпаглифлозином в дозе 10 или 25 мг/сут обеспечивала статистически значимое снижение уровня HbA_1c (p <0,0001), концентрации глюкозы в плазме натощак (ГПН) и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 3).

Таблица 3

Результаты плацебо-контролируемого исследования применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином (данные на 24-й нед)

¹Модифицированная выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению. Для восстановления пропущенных данных на 24-й нед использовался метод переноса последнего зарегистрированного значения (LOCF). На 24-й нед данные были восстановлены для 9,7%, 14,1% и 24,6% пациентов, рандомизированных в группы приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг, эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо соответственно.

²Значение p по модели ANCOVA <0,0001 (HbA_1c: модель ANCOVA включает исходный уровень HbA_1c, вид терапии, функцию почек и регион. Масса тела и ГПН: использовалась та же модель, что и для HbA_1c, но с дополнительным включением исходной массы тела или исходного уровня ГПН соответственно).

³ГПН, мг/дл; для эмпаглифлозина 10 мг n=216, для эмпаглифлозина 25 мг n=213, для плацебо n=207.

На 24-й нед сАД статистически значимо снизилось по сравнению с плацебо: на 4,1 мм рт. ст. (с поправкой на плацебо; p < 0,0001) в группе приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг и на 4,8 мм рт. ст. (с поправкой на плацебо; p <0,0001) в группе приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг.

Первичная терапия комбинацией метформин + эмпаглифлозин

В общей сложности 1364 пациента с сахарным диабетом типа 2 приняли участие в двойном слепом рандомизированном исследовании, контролируемом по ДВ, целью которого была оценка эффективности комбинации метформин + эмпаглифлозин в качестве первичной терапии по сравнению с применением этих ДВ по отдельности.

Пациенты с недостаточным контролем сахарного диабета типа 2, ранее не получавшие лечения, проходили 2-недельный вводный период (открытый прием плацебо). По завершении вводного периода пациенты, у которых сохранялся недостаточный контроль заболевания, а уровень HbA_1c находился в диапазоне от 7% до 10,5%, были рандомизированы в одну из 8 групп активной терапии: эмпаглифлозин 10 или 25 мг; метформин 1000 или 2000 мг; эмпаглифлозин 10 мг в комбинации с метформином 1000 или 2000 мг; либо эмпаглифлозин 25 мг в комбинации с метформином 1000 или 2000 мг.

На 24-й нед первичная терапия эмпаглифлозином в комбинации с метформином обеспечила статистически значимое снижение уровня HbA_1c (p <0,01) по сравнению с применением этих ДВ по отдельности (таблица 4).

Таблица 4

Показатели гликемического контроля на 24-й нед в исследовании по сравнению эффективности эмпаглифлозина и метформина (в комбинации и по отдельности) в качестве первичной терапии

¹Общая суточная доза метформина гидрохлорида, разделенная на 2 равных приема в день.

²p-значение ≤0,0062.

³p-значение ≤0,0056.

Комбинированная терапия: добавление эмпаглифлозина к метформину и производным сульфонилмочевины

В общей сложности 665 пациентов с сахарным диабетом типа 2 приняли участие в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, целью которого была оценка эффективности эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины.

Пациенты с сахарным диабетом типа 2, у которых не удавалось достичь адекватного контроля гликемии на фоне приема метформина (в дозе не менее 1500 мг/сут) и производного сульфонилмочевины, проходили 2-недельный открытый вводный период с приемом плацебо. По завершении вводного периода пациенты, у которых сохранялся неадекватный контроль гликемии (уровень HbA_1c от 7% до 10%), были рандомизированы в группы приема плацебо, эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг.

Применение эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг ежедневно обеспечивало статистически значимое снижение уровня HbA_1c (p <0,0001), концентрации ГПН и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 5).

Таблица 5

Результаты плацебо-контролируемого исследования применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины (на 24-й нед)

¹Модифицированная выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению. Для восстановления данных, отсутствовавших на 24-й нед, использовался метод переноса последнего зарегистрированного значения (LOCF). На 24-й нед данные были восстановлены для 17,8%, 16,7% и 25,3% пациентов, рандомизированных в группы приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг, эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо соответственно.

²Значение p по модели ANCOVA <0,0001 (HbA_1c: модель ANCOVA включает исходный уровень HbA_1c, вид терапии, функцию почек и регион. Масса тела и ГПН: использовалась та же модель, что и для HbA_1c, но с дополнительным включением исходной массы тела или исходного уровня ГПН соответственно).

³ГПН, мг/дл; для эмпаглифлозина 10 мг n=225, для эмпаглифлозина 25 мг n=215, для плацебо n=224.

Сравнительное исследование, контролируемое по активному ДВ: эмпаглифлозин в сравнении с глимепиридом в комбинации с метформином

Эффективность эмпаглифлозина оценивалась в ходе двойного слепого исследования, контролируемого по активному ДВ (ДВ сравнения — глимепирид) с участием 1545 пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых не удавалось достичь адекватного гликемического контроля на фоне терапии метформином.

Пациенты с недостаточным гликемическим контролем и уровнем HbA_1c от 7% до 10% после двухнедельного вводного периода были рандомизированы в группы приема глимепирида или эмпаглифлозина в дозе 25 мг.

К 52-й нед эмпаглифлозин (25 мг) и глимепирид обеспечили снижение уровней HbA_1c и ГПН (таблица 6). Разница в наблюдаемом эффекте между эмпаглифлозином (25 мг) и глимепиридом не превышала заранее установленный порог неменьшей эффективности, равный 0,3%. Средняя суточная доза глимепирида составила 2,7 мг (МРДЧ — 8 мг/сут).

Таблица 6

Результаты на 52-й нед исследования, контролируемого по активному ДВ, в котором сравнивались эмпаглифлозин и глимепирид в качестве дополнительной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне приема метформина

¹Модифицированная выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению. Для восстановления данных, отсутствовавших на 52-й нед, использовался метод переноса последнего зарегистрированного значения (LOCF). На 52-й нед данные были восстановлены для 15,3% пациентов, рандомизированных в группу приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг, и для 21,9% пациентов группы приема глимепирида.

²Подтверждена неменьшая эффективность; значение p по модели ANCOVA <0,0001 (для HbA_1c: модель ANCOVA включает исходный уровень HbA_1c, вид терапии, функцию почек и регион).

³ГПН, мг/дл; для эмпаглифлозина 25 мг n=764, для глимепирида n=779.

⁴Значение p по модели ANCOVA <0,0001 (для массы тела и уровня ГПН: использовалась та же модель, что и для HbA_1c, но дополнительно включающая исходную массу тела или исходный уровень ГПН соответственно).

На 52-й нед скорректированное среднее изменение сАД по сравнению с исходным уровнем составило −3,6 мм рт. ст., тогда как в группе глимепирида этот показатель составил 2,2 мм рт. ст. Различие между группами лечения по показателю сАД было статистически значимым (p <0,0001).

На 104-й нед скорректированное среднее изменение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем составило −0,75% в группе эмпаглифлозина (25 мг) и −0,66% в группе глимепирида. Скорректированное среднее различие между группами лечения составило −0,09% (97,5% ДИ: от −0,32% до 0,15%), что не превышает заранее установленный порог неменьшей эффективности, равный 0,3%. Средняя суточная доза глимепирида составляла 2,7 мг, при этом МРДЧ составляет 8 мг/сут. Анализ данных на 104-й нед включал результаты как при применении, так и без применения сопутствующих препаратов для коррекции гликемии, а также данные, полученные после прекращения лечения. Для пациентов, не предоставивших информацию во время визита, недостающие данные восстанавливались (импутировались) на основе наблюдаемых данных, полученных после прекращения лечения. В ходе анализа с применением метода множественной импутации было восстановлено 13,9% данных для группы эмпаглифлозина в дозе 25 мг и 12,9% — для группы глимепирида.

На 104-й нед применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг/сут привело к статистически значимому различию в изменении массы тела по сравнению с исходным уровнем относительно группы глимепирида (−3,1 кг в группе эмпаглифлозина 25 мг в сравнении с +1,3 кг в группе глимепирида; метод ANCOVA-LOCF, p <0,0001).

Исследования гликемического контроля у детей и подростков с сахарным диабетом типа 2

Исследование гликемического контроля при применении эмпаглифлозина у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2

DINAMO (NCT03429543) — это 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, включавшее период продления (до 52 нед) для оценки безопасности и эффективности активной терапии в двойном слепом режиме. В исследование были включены дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2 и недостаточным гликемическим контролем (уровень HbA_1c от 6,5 до 10,5%). Участники получали метформин (в дозе не менее 1000 мг/сут или максимально переносимой дозе) с инсулинотерапией или без нее; также были включены пациенты с непереносимостью метформина в анамнезе. Пациенты были рандомизированы в 3 группы лечения (эмпаглифлозин 10 мг, ингибитор ДПП-4 или плацебо) сроком на 26 нед. Пациенты из группы приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг, у которых на 12-й нед уровень HbA_1c не снизился до <7,0%, проходили повторную рандомизацию на 14-й нед для продолжения приема ДВ в дозе 10 мг или перехода на дозу 25 мг. Пациенты, получавшие плацебо, на 26-й нед проходили повторную рандомизацию для перевода на одну из доз эмпаглифлозина (10 или 25 мг) или на ингибитор ДПП-4.

Всего лечение прошли 157 пациентов: в группе эмпаглифлозина (10 или 25 мг; N=52), ингибитора ДПП-4 (N=52) или плацебо (N=53). Базовая терапия (в дополнение к диете и физическим упражнениям) включала метформин (51%), комбинацию метформин + инсулин (40,1%), инсулин (3,2%) или отсутствие медикаментозной терапии (5,7%). Средний HbA_1c на исходном уровне составлял 8,0%, а средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом типа 2 — 2,1 года. Средний возраст составил 14,5 года (диапазон: 10–17 лет); 51,6% пациентов были в возрасте 15 лет и старше. Примерно 50% составляли представители европеоидной расы, 6% — монголоидной расы, 31% — негроидной расы, а 38% относились к латиноамериканской этнической группе. Средний ИМТ составил 36,0 кг/м², а среднее значение Z-показателя ИМТ — 3,0. Пациенты с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² в исследование не включались. Примерно у 25% участников исследования наблюдалась микроальбуминурия или макроальбуминурия.

На 26-й нед терапия эмпаглифлозином превосходила плацебо по показателю снижения уровня HbA_1c относительно исходного уровня (таблица 7).

Таблица 7

Результаты на 26-й нед плацебо-контролируемого исследования эмпаглифлозина в комбинации с метформином (в форме гидрохлорида) и/или инсулином либо в качестве монотерапии у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2¹

¹Модифицированная выборка всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

²Множественная импутация пропущенных данных с использованием периода вымывания для плацебо (500 итераций). Импутация выполнена для показателей HbA_1c (эмпаглифлозин: n=5 (9,6%), плацебо: n=3 (5,7%) и ГПН (эмпаглифлозин: n=4 (8,3%), плацебо: n=2 (3,8%).

³Среднее значение методом наименьших квадратов по результатам ковариационного анализа (ANCOVA) с поправкой на исходное значение и возрастную страту на исходном уровне (<15 лет и от 15 до 18 лет).

⁴Статистическая значимость не оценивалась; показатель не включен в процедуру последовательного тестирования.

⁵p-значение = 0,0116 (двусторонний тест).

Исследование гликемического контроля при применении метформина (в виде таблеток с немедленным высвобождением) у детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2

Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2 (средний уровень ГПН — 182,2 мг/дл); пациенты получали метформин в виде таблеток с немедленным высвобождением (в дозе до 2000 мг/сут) в течение периода до 16 нед (средняя продолжительность лечения — 11 нед). Результаты представлены в таблице 8.

Таблица 8

Среднее изменение уровня ГПН на 16-й нед: сравнение метформина и плацебо у детей и подростков¹ с сахарным диабетом типа 2

¹Пациенты детского возраста, средний возраст — 13,8 года (диапазон 10–16 лет).

Средняя исходная масса тела составляла 205 фунтов и 189 фунтов в группах метформина с немедленным высвобождением и плацебо соответственно. Среднее изменение массы тела от исходного уровня до 16-й нед составило −3,3 и −2,0 фунта в группах метформина и плацебо соответственно.

Исследование сердечно-сосудистых исходов при применении эмпаглифлозина у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием

EMPA-REG OUTCOME представляло собой многоцентровое многонациональное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах, в котором сравнивался риск развития серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) между эмпаглифлозином и плацебо, когда они были добавлены к стандартным методам лечения сахарного диабета и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. В течение первых 12 недель исследования дозировки сопутствующих сахароснижающих препаратов оставались неизменными. В дальнейшем схемы сахароснижающей и противоатеросклеротической терапии могли быть скорректированы по усмотрению исследователей для обеспечения лечения участников в соответствии со стандартами медицинской помощи при данных заболеваниях.

Всего лечение прошли 7020 пациентов (эмпаглифлозин 10 мг — 2345; эмпаглифлозин 25 мг — 2342; плацебо — 2333); медиана периода наблюдения составила 3,1 года. Около 72% участников исследования составляли представители европеоидной расы, 22% — представители монголоидной расы, 5% — представители негроидной расы. Средний возраст составил 63 года; около 72% участников были мужчинами.

На исходном уровне у всех пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдался сахарный диабет типа 2 с недостаточным контролем гликемии (уровень HbA_1c ≥7%). Средний показатель HbA_1c на исходном уровне составлял 8,1%, при этом 57% участников страдали сахарным диабетом более 10 лет. О наличии в анамнезе нейропатии, ретинопатии и нефропатии исследователям сообщили примерно 31%, 22% и 20% пациентов соответственно; средняя СКФ составляла 74 мл/мин/1,73 м². На исходном уровне пациенты получали один (~30%) или несколько (~70%) сахароснижающих препаратов, включая метформин (74%), инсулин (48%) и препараты сульфонилмочевины (43%).

На исходном уровне у всех пациентов имелось подтвержденное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, включавшее одно (82%) или несколько (18%) из следующих состояний: документально подтвержденная ишемическая болезнь сердца (76%), инсульт (23%) или заболевание периферических артерий (21%). Исходные средние показатели составляли: сАД — 136 мм рт. ст., дАД — 76 мм рт. ст., уровень Хс-ЛПНП — 86 мг/дл, уровень Хс-ЛПВП — 44 мг/дл, соотношение альбумин/креатинин в моче — 175 мг/г. На исходном уровне около 81% пациентов получали ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, 65% — бета-блокаторы, 43% — диуретики, 77% — статины и 86% — антиагреганты (преимущественно аспирин).

Первичной конечной точкой в исследовании EMPA-REG OUTCOME было время до первого случая развития MACE. Под MACE понималось развитие смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Планом статистического анализа было заранее предусмотрено объединение данных для доз 10 и 25 мг. Для проверки гипотезы о неменьшей эффективности (с использованием заранее установленного порога отношения рисков для MACE, равного 1,3) и гипотезы о превосходстве (в случае подтверждения неменьшей эффективности) применялась модель пропорциональных рисков Кокса. Контроль ошибки первого рода при проведении множественных проверок гипотез осуществлялся с использованием стратегии иерархического тестирования.

Эмпаглифлозин значимо снизил риск первого наступления событий, входящих в первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт; отношение рисков (ОР) 0,86; 95% ДИ: 0,74; 0,99). Эффект терапии был обусловлен значимым снижением риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов, рандомизированных в группу приема эмпаглифлозина (ОР 0,62; 95% ДИ: 0,49; 0,77), при отсутствии изменений риска нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта (таблица 9). Результаты, полученные при применении эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг, были сопоставимы с результатами, полученными для объединенных групп дозирования.

Таблица 9

Эффект лечения для первичной комбинированной конечной точки и ее компонентов¹

¹Группа пациентов, получивших лечение (пациенты, которым была введена как минимум одна доза исследуемого препарата).

²Значение p для оценки превосходства (двустороннее) — 0,04.

³Общее количество событий.

Эффективность эмпаглифлозина в отношении риска смерти от сердечно-сосудистых причин была в целом сопоставимой в основных демографических подгруппах и подгруппах пациентов с различными характеристиками заболевания.

Данные о витальном статусе были получены у 99,2% участников исследования. Всего в ходе исследования EMPA-REG OUTCOME было зарегистрировано 463 случая смерти. Большинство из них были классифицированы как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Случаи смерти несердечно-сосудистого генеза составили лишь небольшую долю от общего числа летальных исходов и были сопоставимы в группах лечения (2,1% среди пациентов, получавших эмпаглифлозин, и 2,4% среди пациентов, получавших плацебо).

Исследования эмпаглифлозина при сердечной недостаточности с участием взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Исследование EMPEROR-Reduced (хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка ≤40%)

EMPEROR-Reduced (NCT03057977) — это двойное слепое исследование, проведенное с участием взрослых пациентов с ХСН (функциональный класс II–IV по классификации NYHA и ФВЛЖ ≤40%, целью которого была оценка эффективности эмпаглифлозина в качестве дополнения к стандартной терапии сердечной недостаточности. Из 3730 пациентов 1863 были рандомизированы в группу приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз/сут, а 1867 — в группу приема плацебо 1 раз/сут; медиана периода наблюдения составила 16 мес.

Исходные характеристики заболевания и демографические данные. В исследование EMPEROR-Reduced были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 (n=1856) и пациенты без него (n=1874). Средний возраст участников исследования составил 67 лет (диапазон: от 25 до 94 лет); 76% составляли мужчины, 24% — женщины, 27% были в возрасте ≥75 лет. Около 71% участников исследования были представителями европеоидной расы, 18% — монголоидной расы, 7% — негроидной расы (афроамериканцы). На момент рандомизации 75% пациентов имели II функциональный класс по классификации NYHA, 24% — III класс и 0,5% — IV класс. Среднее значение ФВЛЖ составило 28%. На исходном уровне средняя величина рСКФ составляла 62 мл/мин/1,73 м², а медиана соотношения альбумин/креатинин в моче — 22 мг/г. Примерно у половины пациентов (52%) рСКФ составляла 60 мл/мин/1,73 м² или выше, у 24% — от 45 до 60 мл/мин/1,73 м², а у 19% — от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². На исходном уровне 88% пациентов получали ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) или ингибиторы рецепторов ангиотензина и неприлизина; 95% — бета-блокаторы; 71% — антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР); и 95% — диуретики.

В исследовании EMPEROR-Reduced сахарный диабет типа 2 в анамнезе имели 50% пациентов; из них 46% получали лечение метформином (444 пациента в группе эмпаглифлозина и 418 — в группе плацебо), а 25% — инсулином. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом типа 2 средний возраст составил 67 лет; 77% составляли мужчины; 69% — представители европеоидной расы, 19% — монголоидной расы, 7% — негроидной расы (афроамериканцы), 32% — латиноамериканцы. На исходном уровне в данной подгруппе 71% пациентов относились ко II функциональному классу по классификации NYHA, 28% — к III классу и 0,7% — к IV классу; средняя ФВЛЖ составляла 27%, а средняя рСКФ — 61 мл/мин/1,73 м². На исходном уровне 88% пациентов этой подгруппы получали ингибиторы АПФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина и неприлизина, 95% — бета-блокаторы, 70% — АМКР, а 96% — диуретики.

Результаты. В исследовании EMPEROR-Reduced эмпаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с плацебо снижал риск развития первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по причине сердечной недостаточности), преимущественно за счет снижения частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности (ОР 0,75; 95% ДИ: 0,65–0,86). Эмпаглифлозин снижал риск первой и повторных госпитализаций по причине сердечной недостаточности — ключевой вторичной конечной точки. Комбинация метформин + эмпаглифлозин не показана к применению у пациентов с сердечной недостаточностью, не страдающих сахарным диабетом типа 2 (см. «Применение»).

Эффект эмпаглифлозина в отношении снижения риска достижения первичной комбинированной конечной точки был сопоставимым у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ОР 0,73; 95% ДИ: 0,60–0,87) и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших метформин в качестве фоновой терапии (ОР 0,65; 95% ДИ: 0,49–0,86).

Исследование EMPEROR-Preserved (хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка >40%)

EMPEROR-Preserved (NCT03057951) — это двойное слепое исследование, проведенное с участием пациентов с ХСН (II–IV функциональный класс по классификации NYHA) и ФВЛЖ >40%, целью которого была оценка эффективности эмпаглифлозина в качестве дополнения к стандартной терапии. Из 5988 пациентов 2997 были рандомизированы в группу приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз/сут, а 2991 пациент — в группу приема плацебо 1 раз/сут; медиана периода наблюдения составила 26 мес.

Исходные характеристики заболевания и демографические данные. В исследование EMPEROR-Preserved были включены пациенты как с сахарным диабетом типа 2 (n=2928), так и без него (n=3060). Средний возраст участников составил 72 года (диапазон: от 22 до 100 лет); 55% составляли мужчины, 45% — женщины, а 43% были в возрасте ≥75 лет. Около 76% участников были представителями европеоидной расы, 14% — монголоидной, 4% — негроидной. На момент рандомизации 82% пациентов относились к функциональному классу II по классификации NYHA, 18% — к классу III и 0,3% — к классу IV. В исследование были включены пациенты с ФВЛЖ <50% (33,1%), с ФВЛЖ от 50% до <60% (34,4%) и с ФВЛЖ ≥60% (32,5%). На исходном уровне средняя рСКФ составляла 61 мл/мин/1,73 м², а медиана соотношения альбумин/креатинин в моче — 21 мг/г. Примерно у половины пациентов (50%) рСКФ составляла 60 мл/мин/1,73 м² или выше, у 26% — от 45 до 60 мл/мин/1,73 м², а у 19% — от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². На исходном уровне 81% пациентов получали ингибиторы АПФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина и неприлизина, 86% — бета-блокаторы, 38% — АМКР, а 86% — диуретики.

В исследовании EMPEROR-Preserved сахарный диабет типа 2 в анамнезе имели 49% пациентов; из них 54% получали метформин (773 пациента в группе эмпаглифлозина и 803 — в группе плацебо), а 29% — инсулин. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом типа 2 средний возраст составил 71 год; 57% составляли мужчины, 75% — представители европеоидной расы, 13% — монголоидной, 5% — негроидной расы. В данной подгруппе на исходном уровне 79% пациентов относились ко II классу по классификации NYHA, 20% — к III классу и 0,2% — к IV классу; в исследование также были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 и ФВЛЖ <50% (35%), от 50% до <60% (34%) и ≥60% (31%). Средняя исходная рСКФ в этой подгруппе составляла 60 мл/мин/1,73 м²; на исходном уровне 83% пациентов получали ингибиторы АПФ, БРА или ингибиторы рецепторов ангиотензина и неприлизина, 88% — бета-блокаторы, 39% — АМКР, а 89% — диуретики.

Результаты. В исследовании EMPEROR-Preserved применение эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо приводило к снижению риска наступления первичной комбинированной конечной точки (время до первого случая смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу сердечной недостаточности), преимущественно за счет снижения частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,69; 0,90). Эмпаглифлозин снижал риск первой и повторных госпитализаций по причине сердечной недостаточности — ключевой вторичной конечной точки. Комбинация метформин + эмпаглифлозин не показана к применению у пациентов с сердечной недостаточностью, не страдающих сахарным диабетом типа 2 (см. «Применение»).

Эффект эмпаглифлозина в отношении снижения риска наступления первичной комбинированной конечной точки был сопоставимым у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ОР 0,80; 95% ДИ: 0,67; 0,95) и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших метформин в качестве фоновой терапии (ОР 0,79; 95% ДИ: 0,61; 1,02).

Исследование применения эмпаглифлозина при хронической болезни почек (ХБП), включая взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2

Эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения риска устойчивого уменьшения рСКФ, развития терминальной стадии болезни почек, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации была установлена у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования на основании адекватного и хорошо контролируемого исследования эмпаглифлозина (EMPA-KIDNEY (NCT03594110). Целью данного исследования было определение терапевтического эффекта эмпаглифлозина по сравнению с плацебо у взрослых пациентов с ХБП (как с сахарным диабетом типа 2, так и без него). В исследовании, в котором изучался непосредственно эмпаглифлозин, принимали участие взрослые пациенты, получавшие метформин в качестве фоновой терапии. Результаты оценки эффективности в исследовании EMPA-KIDNEY представлены ниже.

EMPA-KIDNEY представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием взрослых пациентов с ХБП (рСКФ от ≥20 до <45 мл/мин/1,73 м² или рСКФ от ≥45 до <90 мл/мин/1,73 м² при соотношении альбумин/креатинин в моче (UACR) ≥200 мг/г). В исследование не включали пациентов с поликистозом почек, а также пациентов, получавших внутривенную иммуносупрессивную терапию в течение 3 мес, предшествовавших исследованию, или принимавших преднизон (или его эквивалент) в дозе >45 мг на момент скрининга. Основной задачей исследования была оценка влияния эмпаглифлозина, применяемого в дополнение к стандартной терапии (включая терапию ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы при наличии показаний), на время до прогрессирования болезни почек или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности 6609 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг внутрь 1 раз/сут или плацебо; медиана периода наблюдения составила 24 мес.

Исходные характеристики заболевания и демографические данные. В исследование EMPA-KIDNEY были включены пациенты с сахарным диабетом типа 2 (n=2936) и пациенты без него (n=3673). Средний возраст участников исследования составил 63 года (диапазон: от 18 до 94 лет); 67% составляли мужчины. Около 58% участников были представителями европеоидной расы, 36% — монголоидной расы, 4% — негроидной расы. На исходном уровне средняя рСКФ составляла 37 мл/мин/1,73 м²; у 21% пациентов рСКФ составляла 45 мл/мин/1,73 м² или выше, а у 44% — от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м². Медиана UACR составляла 329 мг/г: у 20% пациентов показатель UACR составлял <30 мг/г, у 28% — от 30 до ≤300 мг/г, а у 52% — >300 мг/г. Наиболее частыми причинами ХБП были диабетическая нефропатия/диабетическая болезнь почек (31%), заболевания клубочков почек (25%), гипертензивная/реноваскулярная нефропатия (22%) и прочие/неустановленные причины (22%). На исходном уровне 85% пациентов получали ингибиторы АПФ или БРА, 64% — статины, а 34% — антиагреганты.

В исследовании EMPA-KIDNEY сахарный диабет типа 2 в анамнезе был выявлен у 44% пациентов; 23% из них получали метформин (329 пациентов в группе эмпаглифлозина и 334 — в группе плацебо). В подгруппе пациентов с сахарным диабетом типа 2 средний возраст составил 68 лет; 67% составляли мужчины, 59% — представители европеоидной расы, 33% — монголоидной расы, 6% — негроидной расы. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом типа 2 исходная средняя величина рСКФ составляла 36 мл/мин/1,73 м²; у 17% пациентов рСКФ составляла 45 мл/мин/1,73 м² или выше, а у 45% — от 30 до 45 мл/мин/1,73 м². Медиана UACR составляла 256 мг/г: у 22% пациентов показатель составлял был <30 мг/г, у 31% — от 30 до ≤300 мг/г, а у 47% — >300 мг/г. Наиболее частыми причинами развития ХБП в данной подгруппе на исходном уровне были диабетическая нефропатия/диабетическая болезнь почек (67%), заболевания клубочков почек (6%), гипертензивная/реноваскулярная нефропатия (14%) и прочие/неустановленные причины (13%). В этой подгруппе на исходном уровне 85% пациентов получали ингибиторы АПФ или БРА, 79% — статины, а 48% — антиагреганты.

Результаты. В исследовании EMPA-KIDNEY применение эмпаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо снижало риск развития первичной комбинированной конечной точки, включавшей стойкое снижение рСКФ на ≥40%, стойкое снижение рСКФ до уровня <10 мл/мин/1,73 м², прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности, а также смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или вследствие заболевания почек. Терапевтический эффект был обусловлен снижением частоты стойкого снижения рСКФ на ≥40%, стойкого снижения рСКФ до уровня <10 мл/мин/1,73 м², прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе исследования было зарегистрировано небольшое число летальных исходов вследствие заболевания почек. Эмпаглифлозин также снижал риск первой и повторных госпитализаций; данных о причинах госпитализации было недостаточно для более детальной характеристики этого преимущества. Комбинация метформин + эмпаглифлозин не показана к применению у пациентов с ХБП без сахарного диабета типа 2 (см. «Применение»).

Эффект эмпаглифлозина в отношении снижения риска развития первичной комбинированной конечной точки был сопоставимым у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (ОР 0,65 (95% ДИ: 0,54; 0,78) и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших метформин в качестве фоновой терапии (ОР 0,72 (95% ДИ: 0,48; 1,09).

Комбинация метформина гидрохлорид + эмпаглифлозин показана в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых и детей в возрасте ≥10 лет с сахарным диабетом типа 2.

Эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин, используемый в составе комбинации метформина гидрохлорид + эмпаглифлозин, показан взрослым с сахарным диабетом типа 2 для снижения риска:

- сердечно-сосудистой смерти у взрослых с установленным сердечно-сосудистым заболеванием;

- сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине сердечной недостаточности у взрослых с сердечной недостаточностью;

- устойчивого снижения СКФ, терминальной стадии почечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации у взрослых с хронической болезнью почек, подверженных риску прогрессирования.

Комбинация метформин + эмпаглифлозин противопоказана пациентам со следующими состояниями.

- Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) (см. «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).

- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (см. «Меры предосторожности»).

- Гиперчувствительность к эмпаглифлозину и метформину; наблюдались такие побочные реакции, как ангиоэдема (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Сводные данные о рисках

На основании данных, полученных в исследованиях на животных и указывающих на неблагоприятное воздействие эмпаглифлозина на почки, применение комбинации метформин + эмпаглифлозин во II и III триместрах беременности не рекомендуется.

Имеющиеся ограниченные данные о применении комбинации метформин + эмпаглифлозин или эмпаглифлозина отдельно у беременных женщин недостаточны для определения риска развития серьезных врожденных пороков и самопроизвольного аборта, связанного с приемом данных ДВ. В опубликованных исследованиях применения метформина во время беременности не было выявлено четкой связи между приемом ДВ и риском серьезных врожденных пороков или самопроизвольного аборта. Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности сопряжен с рисками для матери и плода.

В исследованиях на животных эмпаглифлозин вызывал неблагоприятные изменения почек у крыс при введении в период развития почек, соответствующий позднему II и III триместрам беременности у человека. Дозы, превышающие максимальную клиническую дозу примерно в 13 раз, вызывали расширение почечных лоханок и канальцев, которое носило обратимый характер. При введении метформина беременным крысам или кроликам неблагоприятного влияния на развитие плода не наблюдалось.

Оценочный фоновый риск серьезных врожденных пороков составляет от 6% до 10% у женщин с сахарным диабетом, существовавшим до беременности (прегестационным диабетом), при уровне HbA_1c >7%; по имеющимся данным, у женщин с уровнем HbA_1c >10% этот риск может достигать 20–25%. Фоновый риск самопроизвольного аборта для данной группы пациенток неизвестен.

Клинические аспекты

Риски для матери и эмбриона/плода, связанные с заболеванием

Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности повышает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольного аборта, преждевременных родов и осложнений в родах. Недостаточно контролируемый сахарный диабет повышает риск серьезных врожденных пороков развития, мертворождения и осложнений, связанных с макросомией, у плода.

Данные клинического применения у людей

Опубликованные данные пострегистрационных исследований не выявили четкой связи между применением метформина гидрохлорида во время беременности и серьезными врожденными пороками развития, выкидышами или неблагоприятными исходами для матери или плода. Однако эти исследования не позволяют однозначно исключить наличие риска, связанного с приемом метформина, из-за методологических ограничений, включая малый размер выборки и неоднородность групп сравнения.

Данные исследований на животных

Эмпаглифлозин. Прямое введение эмпаглифлозина молодым крысам в возрасте от 21-го до 90-го дня жизни (постнатальный период) в дозах 1, 10, 30 и 100 мг/кг/сут приводило к увеличению массы почек, а также к расширению почечных канальцев и лоханок при дозе 100 мг/кг/сут (что примерно в 13 раз превышает максимальную клиническую дозу 25 мг, исходя из показателя AUC). Данные изменения не наблюдались после 13-недельного периода восстановления без приема ДВ. Эти эффекты возникали при воздействии ДВ в периоды развития почек у крыс, соответствующие позднему II и III триместрам развития почек у человека.

В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов эмпаглифлозин вводили в периоды, соответствующие I триместру (периоду органогенеза) у человека. Дозы до 300 мг/кг/сут (что примерно в 48 раз для крыс и в 128 раз для кроликов превышает максимальную клиническую дозу 25 мг, исходя из AUC) не приводили к неблагоприятным эффектам развития. У крыс при применении более высоких доз эмпаглифлозина, вызывающих токсическое действие на организм матери, отмечалось увеличение частоты пороков развития костей конечностей у плодов при дозе 700 мг/кг/сут (что в 154 раза превышает максимальную клиническую дозу 25 мг). У крыс эмпаглифлозин проникает через плаценту и достигает тканей плода. У кроликов применение более высоких доз эмпаглифлозина (700 мг/кг/сут, что в 139 раз превышает максимальную клиническую дозу 25 мг) приводило к токсическому воздействию на организм матери и плода.

В исследованиях пре- и постнатального развития у беременных крыс эмпаглифлозин вводили в дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 16 раз выше максимальной клинической дозы 25 мг) в период с 6-го дня беременности по 20-й день лактации (отлучение от груди); при этом токсического воздействия на организм матери не наблюдалось. Снижение массы тела у потомства отмечалось при применении ДВ в дозах, равных или превышающих 30 мг/кг/сут (примерно в 4 раза выше максимальной клинической дозы 25 мг).

Метформин. Метформина гидрохлорид не вызывал неблагоприятных эффектов в отношении развития при введении беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в дозах до 600 мг/кг/сут в период органогенеза. Уровень системного воздействия при этом примерно в 2 и 6 раз превышал таковой при клинической дозе 2000 мг (в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) для крыс и кроликов соответственно.

Комбинация метформин + эмпаглифлозин. При совместном применении эмпаглифлозина и метформина гидрохлорида у беременных крыс в период органогенеза не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода. Уровни системного воздействия (AUC) превышали клинические показатели: для эмпаглифлозина — примерно в 35 и 14 раз (при дозах 10 и 25 мг соответственно), а для метформина гидрохлорида — в 4 раза (при дозе 2000 мг).

Кормление грудью

Сводные данные о рисках

Имеются ограниченные данные о проникновении комбинации метформин + эмпаглифлозин или ее компонентов в женское молоко, а также об их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока. В опубликованных исследованиях сообщается о содержании метформина в грудном молоке. Эмпаглифлозин обнаруживается в молоке лактирующих крыс. Поскольку созревание почек у человека происходит внутриутробно и в течение первых двух лет жизни (период, когда возможно воздействие ДВ через грудное молоко), существует потенциальный риск для развития почек у ребенка.

В связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании (в том числе из-за потенциального влияния эмпаглифлозина на постнатальное развитие почек), пациенткам следует рекомендовать воздержаться от применения комбинации метформин + эмпаглифлозин в период грудного вскармливания.

Данные исследований

В опубликованных клинических исследованиях сообщается, что метформин проникает в грудное молоко; при этом доза, получаемая младенцем, составляет примерно 0,11–1% от дозы, принятой матерью (с поправкой на массу тела), а соотношение концентраций в молоке и плазме варьирует от 0,13 до 1. Однако дизайн этих исследований не позволял однозначно оценить риск применения метформина в период лактации из-за малого размера выборки и ограниченности данных о нежелательных реакциях у младенцев.

Эмпаглифлозин в низких концентрациях обнаруживался в тканях плода крыс после однократного перорального введения ДВ самкам на 18-й день беременности. В молоке крыс среднее соотношение концентраций в молоке и плазме варьировало от 0,634 до 5 и превышало единицу в интервале от 2 до 24 ч после введения дозы. Максимальное среднее соотношение концентраций в молоке и плазме (равное 5) наблюдалось через 8 ч после введения, что указывает на накопление эмпаглифлозина в молоке. У молодых крыс, подвергавшихся непосредственному воздействию эмпаглифлозина, в процессе созревания был выявлен риск повреждения развивающихся почек (расширение почечных лоханок и канальцев).

Перорально.

Рекомендуемая дозировка и способ применения комбинации метформин + эмпаглифлозин у взрослых

Рекомендуемая общая суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг.

Для дополнительного контроля уровня глюкозы в крови максимальная общая суточная доза эмпаглифлозина может быть увеличена до 25 мг у пациентов, переносящих 10 мг/сут, а доза метформина может быть увеличена до 2000 мг с постепенным увеличением для снижения частоты побочных реакций со стороны ЖКТ (см. «Побочные действия»).

Рекомендуемая дозировка и способ применения комбинации метформин + эмпаглифлозин у детей в возрасте ≥10 лет

Дозировку комбинации следует подбирать индивидуально в зависимости от текущего режима лечения пациента.

Необходимо контролировать эффективность и переносимость, а также корректировать дозировку по мере необходимости, не превышая максимальную суточную дозу эмпаглифлозина 25 мг и метформина 2000 мг.

Принимать комбинацию показано 2 раза/сут во время еды. Дозу следует постепенно увеличивать для снижения риска побочных реакций со стороны ЖКТ (см. «Побочные действия»).

Рекомендации по дозировке у пациентов с почечной недостаточностью

Применение комбинации метформин + эмпаглифлозин не рекомендуется у пациентов с расчетной СКФ <45 мл/мин/1,73 м² из-за наличия в составе метформина гидрохлорида.

Комбинация метформин + эмпаглифлозин противопоказана пациентам с расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Ниже и в разделе «Меры предосторожности» описаны следующие важные побочные реакции:

- лактат-ацидоз;

- диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другими формами кетоацидоза;

- дефицит объема жидкости;

- уросепсис и пиелонефрит;

- гипогликемия;

- некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье);

- микотические инфекции половых органов;

- ампутация нижней конечности;

- реакции гиперчувствительности;

- дефицит витамина B₁₂.

Опыт клинических исследований

Безопасность одновременного применения эмпаглифлозина (суточная доза 10 или 25 мг) и метформина (средняя суточная доза приблизительно 1800 мг) была оценена у 3456 взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших лечение в течение 16–24 нед, из которых 926 пациентов получали плацебо, 1271 пациент — суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг, а 1259 пациентов — суточную дозу эмпаглифлозина 25 мг. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений в группах лечения составило 3,0%, 2,8% и 2,9% для плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.

Эмпаглифлозин

Побочные реакции в клиническом исследовании эмпаглифлозина (дополнительная комбинированная терапия с метформином и сульфонилмочевиной) для контроля гликемии у взрослых с сахарным диабетом типа 2

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании применения эмпаглифлозина в дозе 10 или 25 мг 1 раз/сут в дополнение к метформину и сульфонилмочевине, побочные реакции, зарегистрированные у ≥5% пациентов, получавших эмпаглифлозин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, представлены в таблице 10.

Таблица 10

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥5% взрослых с сахарным диабетом типа 2, получавших эмпаглифлозин в дополнение к метформину и сульфонилмочевине, и чаще, чем при применении плацебо в 24-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании

Клинические испытания у взрослых с сахарным диабетом типа 2

Данные в таблице 11 получены на основе результатов четырех 24-недельных плацебо-контролируемых исследований и 18-недельных данных плацебо-контролируемого исследования с применением базального инсулина у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2. Эмпаглифлозин применялся в качестве монотерапии в одном исследовании и в качестве дополнительной терапии в четырех других исследованиях.

Эти данные отражают воздействие эмпаглифлозина на 1976 взрослых пациентов со средней продолжительностью воздействия приблизительно 23 нед. Пациенты получали плацебо (N=995), эмпаглифлозин в дозе 10 мг (N=999) или 25 мг (N=977) 1 раз/сут. Средний возраст пациентов составлял 56 лет, и 3% были старше 75 лет. Более половины (55%) пациентов составляли мужчины; 46% составляли представители европеоидной, 50% — монголоидной и 3% — негроидной расы. На исходном этапе у 57% пациентов был сахарный диабет на протяжении >5 лет, а средний уровень HbA_1c составлял 8%. К установленным микрососудистым осложнениям сахарного диабета на исходном этапе относились диабетическая нефропатия (7%), ретинопатия (8%) или нейропатия (16%). Исходная функция почек была нормальной или слегка нарушенной у 91% пациентов и умеренно нарушенной у 9% пациентов (средняя расчетная СКФ 86,8 мл/мин/1,73 м²).

В таблице 11 представлены побочные реакции (за исключением гипогликемии), которые отсутствовали на исходном уровне, чаще встречались у пациентов, получавших эмпаглифлозин, чем у пациентов, получавших плацебо, и наблюдались у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин.

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥2% взрослых с сахарным диабетом типа 2, получавших лечение эмпаглифлозином, и чаще, чем при применении плацебо в объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии или комбинированной терапии эмпаглифлозином

^aЗаранее определенная группа нежелательных реакций, включая, помимо прочего, инфекции мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит.

^bК микотическим инфекциям женских половых органов относятся следующие нежелательные реакции: микотическая инфекция вульвы и влагалища, вагинальная инфекция, вульвит, кандидоз вульвы и влагалища, инфекция половых органов, кандидоз половых органов, грибковая инфекция половых органов, инфекция мочеполового тракта, вульвовагинит, цервицит, грибковая инфекция мочеполовой системы, бактериальный вагинит. Проценты рассчитаны исходя из числа женщин в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=481), эмпаглифлозин 10 мг (N=443), эмпаглифлозин 25 мг (N=420).

^cПредварительно определенная группа нежелательных реакций, включая, помимо прочего, полиурию, поллакиурию и никтурию.

^dК микотическим инфекциям мужских половых органов относятся следующие нежелательные реакции: баланопостит, баланит, грибковые инфекции половых органов, инфекции мочеполового тракта, кандидозный баланит, абсцесс мошонки, инфекция полового члена. Проценты рассчитаны исходя из числа мужчин в каждой группе в качестве знаменателя: плацебо (N=514), эмпаглифлозин 10 мг (N=556), эмпаглифлозин 25 мг (N=557).

Повышенная жажда (включая полидипсию) наблюдалась у 0%, 1,7% и 1,5% пациентов, принимавших плацебо, эмпаглифлозин в дозе 10 и 25 мг соответственно.

Дефицит объема жидкости

Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к уменьшению внутрисосудистого объема и побочным реакциям, связанным с дефицитом объема жидкости. В пяти плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых побочные реакции, связанные с дефицитом объема жидкости (например, снижение АД (при амбулаторном мониторинге), снижение сАД, обезвоживание, гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок), были зарегистрированы у 0,3%, 0,5% и 0,3% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин в дозах 10 и 25 мг соответственно. Эмпаглифлозин может повышать риск гипотензии у пациентов, подверженных риску уменьшения объема жидкости.

Учащенное мочеиспускание

В пяти плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов побочные реакции в виде учащенного мочеиспускания (например, полиурия, поллакиурия и ноктурия) чаще встречались при применении эмпаглифлозина, чем при применении плацебо (таблица 11). В частности, о ноктурии сообщили 0,4%, 0,3% и 0,8% пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин в дозах 10 и 25 мг соответственно.

Гипогликемия в клинических исследованиях эмпаглифлозина для контроля гликемии у взрослых с сахарным диабетом типа 2

Частота возникновения гипогликемии у взрослых по результатам исследований показана в таблице 12. Частота увеличивалась при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином или сульфонилмочевиной.

Таблица 12

Частота возникновения любых^a и тяжелых^b гипогликемических эпизодов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом типа 2^c

^aЛюбые гипогликемические эпизоды: уровень глюкозы в плазме или капиллярной крови ≤70 мг/дл.

^bТяжелые гипогликемические эпизоды: требующие медицинской помощи независимо от уровня глюкозы в крови.

^cГруппа пациентов, получавших лечение (пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого ДВ или комбинации).

^dДозировка инсулина не могла быть скорректирована в течение начального 18-недельного периода лечения.

Другие побочные реакции в клинических исследованиях эмпаглифлозина у взрослых

Микотические инфекции половых органов. В пяти плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота микотических инфекций половых органов (например, вагинальная микотическая инфекция, вагинальная инфекция, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз и вульвит) была выше у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с плацебо, составляя 0,9%, 4,1% и 3,7% пациентов, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг соответственно. Прекращение участия в исследовании из-за генитальной инфекции произошло у 0,2% пациентов, получавших эмпаглифлозин в дозах 10 или 25 мг.

Микотические инфекции половых органов чаще встречались у женщин, чем у мужчин (таблица 11).

Фимоз чаще встречался у пациентов мужского пола, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (<0,1%) и 25 мг (0,1%), чем у пациентов, получавших плацебо (0%).

Инфекции мочевыводящих путей. В пяти плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота инфекций мочевыводящих путей (например, инфекции мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия и цистит) была выше у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо (таблица 11). У пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе вероятность развития инфекции мочевыводящих путей была выше. Частота прекращения лечения из-за инфекций мочевыводящих путей составила 0,1%, 0,2% и 0,1% для групп плацебо, эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг соответственно.

Инфекции мочевыводящих путей чаще встречались у пациентов женского пола. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациентов женского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг, составила 16,6%, 18,4% и 17,0% соответственно. Частота инфекций мочевыводящих путей у пациентов мужского пола, рандомизированных в группы плацебо, эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг, составила 3,2%, 3,6% и 4,1% соответственно.

Ампутации нижних конечностей. В четырех исследованиях эффективности эмпаглифлозина частота ампутаций нижних конечностей составила 4,3 и 5,0 случая на 1000 пациенто-лет в группе плацебо и в группе, получавшей эмпаглифлозин в дозах 10 или 25 мг соответственно, с отношением рисков 1,05 (95% ДИ) (0,81, 1,36). В долгосрочном кардиоренальном исследовании эффективности эмпаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек частота ампутаций нижних конечностей составила 2,9 и 4,3 случая на 1000 пациенто-лет в группах плацебо и эмпаглифлозина в дозе 10 мг соответственно.

Клиническое исследование эмпаглифлозина у детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2

Эмпаглифлозин был назначен 52 пациентам в исследовании с участием 157 детей в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2, при этом средняя продолжительность приема эмпаглифлозина составила 23,8 нед. В качестве дополнительной терапии к диете и физическим упражнениям применялись метформин (51%), комбинация метформин + инсулин (40,1%), инсулин (3,2%) или отсутствие терапии (5,7%). Средний уровень HbA_1c на исходном уровне составлял 8,0%, а средняя продолжительность сахарного диабета типа 2 — 2,1 года. Средний возраст составлял 14,5 года (диапазон: 10–17 лет), и 51,6% пациентов были в возрасте ≥15 лет. Примерно 50% составляли представители европеоидной, 6% — монголоидной, 31% — негроидной расы, и 38% — латиноамериканцы. Средний ИМТ составлял 36,0 кг/м², а средний Z-балл ИМТ — 3,0.

Примерно у 25% участников исследования была микроальбуминурия или макроальбуминурия. Риск гипогликемии был выше у детей, получавших эмпаглифлозин, независимо от сопутствующего применения инсулина. Гипогликемия, определяемая как уровень глюкозы в крови <54 мг/дл, наблюдалась у 10 (19,2%) пациентов, получавших эмпаглифлозин, и у 4 (7,5%) пациентов, получавших плацебо. Тяжелых гипогликемических эпизодов не наблюдалось (тяжелая гипогликемия определялась как эпизод, требующий помощи другого человека для активного введения углеводов, глюкагона или принятия других корректирующих мер).

Побочные реакции при клинических испытаниях метформина гидрохлорида

Наиболее распространенными (>5%) установленными побочными реакциями, возникающими в результате начала терапии метформином, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, расстройство пищеварения, астения и головная боль.

В 24-недельном клиническом исследовании, в котором к терапии глибуридом добавляли метформин пролонгированного действия или плацебо, наиболее распространенными (>5% и выше, чем в группе плацебо) побочными реакциями в группе комбинированного лечения были гипогликемия (13,7% против 4,9%), диарея (12,5% против 5,6%) и тошнота (6,7% против 4,2%).

Пациенты детского возраста

В клинических исследованиях таблеток метформина немедленного высвобождения у детей с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен наблюдаемому у взрослых.

Отклонения в результатах лабораторных анализов в клинических испытаниях эмпаглифлозина или метформина

Эмпаглифлозин

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ. Начало приема эмпаглифлозина вызывает повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ в течение нескольких недель после начала терапии, после чего эти изменения стабилизируются. В исследовании с участием взрослых пациентов с умеренным нарушением функции почек наблюдались более значительные средние изменения. В долгосрочном исследовании сердечно-сосудистых исходов повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ, как правило, не превышали 0,1 мг/дл и −9,0 мл/мин/1,73 м² соответственно на 4-й нед и возвращались к исходным значениям после прекращения лечения, что предполагает, что острые гемодинамические изменения могут играть роль в изменениях функции почек, наблюдаемых при применении эмпаглифлозина.

Повышение уровня Хс-ЛПНП. У взрослых, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня Хс-ЛПНП. Уровень ЛПНП увеличился на 2,3%, 4,6% и 6,5% у пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин в дозах 10 и 25 мг соответственно. Диапазон средних исходных уровней ЛПНП составлял от 90,3 до 90,6 мг/дл в разных группах лечения.

Повышение гематокрита. В объединенном исследовании четырех плацебо-контролируемых исследований у пациентов медианный гематокрит снизился на 1,3% в группе плацебо и увеличился на 2,8% у пациентов, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг, и на 2,8% у пациентов, получавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг. В конце лечения у 0,6%, 2,7% и 3,5% пациентов с исходным гематокритом в пределах референтного диапазона значения превышали верхнюю границу референтного диапазона при применении плацебо, эмпаглифлозина в дозах 10 и 25 мг соответственно.

Метформин

Снижение уровня витамина B₁₂. В клинических исследованиях метформина, длившихся 29 нед, снижение ранее нормального уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови до субнормального уровня наблюдалось примерно у 7% пациентов.

Пострегистрационное применение

В ходе пострегистрационного применения были выявлены дополнительные побочные реакции.

Эмпаглифлозин

Нарушения со стороны ЖКТ: запор.

Инфекции: некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье), уросепсис и пиелонефрит.

Нарушения обмена веществ и питания: кетоацидоз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангиоэдема, кожные реакции (например, сыпь, крапивница).

Метформин

Гепатобилиарные расстройства: холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.

Клинически значимые взаимодействия с комбинацией метформин + эмпаглифлозин приведены в таблице 13.

Таблица 13

Клинически значимые взаимодействия с комбинацией метформин + эмпаглифлозин

Случаи передозировки метформина имели место, в том числе при приеме доз более 50 граммов. Лактат-ацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина (см. «Меры предосторожности»). Метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопившегося ДВ у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.

Методика удаления эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалась.

Лактат-ацидоз

Были зарегистрированы пострегистрационные случаи лактат-ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные исходы. Эти случаи имели незаметное начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, боли в животе, респираторный дистресс или повышенная сонливость; однако гипотермия, гипотензия и стойкие брадиаритмии наблюдались на фоне тяжелого ацидоза. Ассоциированный с метформином лактат-ацидоз характеризовался повышением концентрации лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом анионного разрыва (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенным соотношением лактат:пируват; наблюдались уровни метформина в плазме крови >5 мкг/мл. Метформин снижает усвоение лактата печенью, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск развития лактат-ацидоза, особенно у пациентов из группы риска.

При подозрении на молочнокислый ацидоз, связанный с приемом метформина, следует незамедлительно назначить общие поддерживающие меры в условиях стационара наряду с немедленным прекращением применения комбинации метформин + эмпаглифлозин. Пациентам, получающим терапию комбинацией метформин + эмпаглифлозин, с диагнозом или сильным подозрением на лактат-ацидоз, рекомендуется срочный гемодиализ для коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению.

Для каждого из известных и возможных факторов риска развития метформинассоциированного лактат-ацидоза ниже представлены рекомендации по снижению риска развития метформинассоциированного лактат-ацидоза и его лечению.

Нарушение функции почек

Случаи пострегистрационного лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом метформина, в основном наблюдались у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и связанного с метформином лактат-ацидоза возрастает с увеличением степени нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на функции почек пациента, включают следующие (см. «Фармакология»):

- перед началом применения комбинации метформин + эмпаглифлозин необходимо оценить СКФ;

- не применять комбинацию метформин + эмпаглифлозин у пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² (см. «Противопоказания»);

- необходимо измерять рСКФ не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например, пожилого возраста) функцию почек следует оценивать чаще.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение комбинации метформин + эмпаглифлозин с ЛС, которые ухудшают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, нарушают кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина, может увеличить риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина (см. «Взаимодействие»).

Возраст ≥65 лет

Риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, увеличивается с возрастом пациента, поскольку у пожилых пациентов вероятность развития печеночной, почечной или сердечной недостаточности выше, чем у молодых пациентов. Рекомендуется чаще оценивать функцию почек у пожилых пациентов.

Рентгенологические исследования с контрастированием

Введение внутрисосудистых йодсодержащих контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводит к резкому снижению функции почек и возникновению лактат-ацидоза. Следует отменить комбинацию метформин + эмпаглифлозин во время или до процедуры визуализации с использованием йодсодержащего контраста у пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодсодержащий контраст. После повторной оценки рСКФ через 48 ч после процедуры визуализации можно возобновить применение комбинации метформин + эмпаглифлозин, если функция почек стабильна.

Хирургия и другие процедуры

Отказ от пищи и воды во время хирургических или других процедур может увеличить риск уменьшения объема жидкости, артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение комбинации метформин + эмпаглифлозин следует временно прекратить, пока пациенты ограничивают прием пищи и воды.

Гипоксические состояния

Некоторые из пострегистрационных случаев лактат-ацидоза, ассоциированного с применением метформина, наблюдались на фоне острой застойной сердечной недостаточности (особенно в сочетании с гипоперфузией и гипоксией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксией, ассоциируются с лактат-ацидозом и могут также вызывать преренальную азотемию. При возникновении таких состояний следует прекратить применение комбинации метформин + эмпаглифлозин.

Чрезмерное употребление алкоголя

Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом метформина. Следует предостерегать пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время применения комбинации метформин + эмпаглифлозин.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью развились случаи лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом метформина. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, приводящим к повышению уровня лактата в крови. Поэтому следует избегать применения комбинации метформин + эмпаглифлозин у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Диабетический кетоацидоз у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и другими формами кетоацидоза

У пациентов с сахарным диабетом типа 1 эмпаглифлозин, компонент комбинации метформин + эмпаглифлозин, значительно повышает риск диабетического кетоацидоза — опасного для жизни состояния — сверх фонового уровня. В плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с сахарным диабетом типа 1 риск кетоацидоза был значительно повышен у пациентов, получавших ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и при применении эмпаглифлозина наблюдались случаи фатального кетоацидоза. Комбинация метформин + эмпаглифлозин не показана для контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Сахарный диабет типа 2 и заболевания поджелудочной железы (например, панкреатит или хирургическое вмешательство на поджелудочной железе в анамнезе) также являются факторами риска кетоацидоза. В пострегистрационных отчетах отмечались случаи летального исхода, связанные с кетоацидозом, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших ингибиторы SGLT2, включая комбинацию метформин + эмпаглифлозин.

К провоцирующим факторам диабетического кетоацидоза или других форм кетоацидоза относятся недостаточная инсулинотерапия вследствие снижения дозы инсулина или пропуска доз инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение калорийности рациона, кетогенная диета, хирургическое вмешательство, обезвоживание и злоупотребление алкоголем.

Признаки и симптомы соответствуют обезвоживанию и тяжелому метаболическому ацидозу и включают тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. Уровень глюкозы в крови при поступлении может быть ниже, чем обычно ожидается при диабетическом кетоацидозе (например, <250 мг/дл). Кетоацидоз и глюкозурия могут сохраняться дольше, чем обычно. Выведение глюкозы почками сохраняется в течение 3 дней после прекращения применения комбинации метформин + эмпаглифлозин (см. «Фармакология»); однако в пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи кетоацидоза и/или глюкозурии, продолжавшиеся более 6 дней, а в некоторых случаях до 2 нед после прекращения приема ингибиторов SGLT2.

Следует рассмотреть возможность мониторинга кетонов у пациентов с риском развития кетоацидоза, если это показано клинической ситуацией. Необходимо оценивать наличие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови у пациентов с признаками и симптомами, соответствующими тяжелому метаболическому ацидозу. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение комбинации метформин + эмпаглифлозин, незамедлительно провести обследование и лечение кетоацидоза, если он подтвердится. Перед возобновлением приема комбинации метформин + эмпаглифлозин следует наблюдать пациентов на предмет разрешения кетоацидоза.

По возможности следует приостанавливать прием комбинации метформин + эмпаглифлозин в случаях, когда это может предрасполагать пациентов к кетоацидозу. Возобновить прием комбинации метформин + эмпаглифлозин следует, когда состояние пациента стабилизируется и он возобновит пероральный прием пищи.

Всех пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах кетоацидоза и дать указание прекратить применение комбинации метформин + эмпаглифлозин и немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов.

Уменьшение объема жидкости

Эмпаглифлозин может вызывать уменьшение внутрисосудистого объема, что иногда может проявляться в виде симптоматической гипотензии или острых преходящих изменений уровня креатинина (см. «Побочные действия»). В пострегистрационных отчетах сообщалось об остром повреждении почек, в некоторых случаях потребовавшем госпитализации и диализа, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. Пациенты с нарушенной функцией почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²), пожилые пациенты или пациенты, принимающие петлевые диуретики, могут подвергаться повышенному риску дефицита объема жидкости или гипотензии. Перед началом приема комбинации метформин + эмпаглифлозин у пациентов с одним или несколькими из этих признаков необходимо измерить объем жидкости в организме и оценить функцию почек. У пациентов с дефицитом объема жидкости необходимо скорректировать это состояние до начала приема комбинации метформин + эмпаглифлозин. После начала терапии следует контролировать признаки и симптомы дефицита объема жидкости, а также функцию почек.

Уросепсис и пиелонефрит

Сообщалось о случаях серьезных инфекций мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, при которых требовалась госпитализация, у пациентов, получающих эмпаглифлозин. Лечение эмпаглифлозином повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Необходимо обследовать пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и незамедлительно начать лечение при необходимости (см. «Побочные реакции»).

Гипогликемия

Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина вызывают гипогликемию. У взрослых пациентов риск гипогликемии может повышаться при применении комбинации метформин + эмпаглифлозин одновременно со стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной) или инсулином. У детей в возрасте 10 лет и старше риск гипогликемии был выше при применении эмпаглифлозина независимо от использования инсулина (см. «Побочные реакции»).

Риск развития гипогликемии может быть снижен за счет уменьшения дозы сульфонилмочевины (или других одновременно вводимых препаратов, стимулирующих секрецию инсулина) или инсулина.

Некротический фасциит в промежности (гангрена Фурнье)

У пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин, были выявлены случаи некротизирующего фасциита промежности (гангрены Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства. О случаях сообщалось как у женщин, так и у мужчин. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные операции и летальный исход.

Пациентов, получающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин, у которых отмечаются боль или болезненность, эритема или припухлость в области гениталий или промежности, наряду с лихорадкой или недомоганием, следует обследовать на предмет некротизирующего фасциита. При подозрении на некротический фасциит следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости хирургическую обработку раны. Следует прекратить прием комбинации метформин + эмпаглифлозин, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и назначить соответствующую альтернативную терапию для гликемического контроля.

Генитальные микотические инфекции

Эмпаглифлозин увеличивает риск возникновения генитальных микотических инфекций (см. «Побочные реакции»). Пациенты с хроническими или рецидивирующими генитальными микотическими инфекциями в анамнезе были более склонны к развитию генитальных микотических инфекций.

Ампутация нижней конечности

В некоторых клинических исследованиях ингибиторов SGLT2 наблюдался дисбаланс в частоте ампутаций нижних конечностей. В четырех исследованиях исходов применения эмпаглифлозина частота ампутаций нижних конечностей составила 4,3 и 5,0 случая на 1000 пациенто-лет в группе плацебо и в группе, получавшей эмпаглифлозин в дозах 10 или 25 мг соответственно, с отношением рисков 1,05 (95% ДИ) (0,81, 1,36).

В долгосрочном кардиоренальном исследовании исходов применения эмпаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек частота ампутаций нижних конечностей составила 2,9 и 4,3 случая на 1000 пациенто-лет в группах плацебо и эмпаглифлозина в дозе 10 мг соответственно. Наиболее частыми были ампутации пальцев и средней части стопы (21 из 28 пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг, у которых были ампутированы нижние конечности), а также ампутации выше и ниже колена. У некоторых пациентов было несколько ампутаций.

Наиболее распространенными медицинскими событиями, приводящими к необходимости ампутации, были заболевания периферических артерий и диабетическая стопа (включая остеомиелит). Риск ампутации был самым высоким у пациентов с анамнезом диабетической стопы, заболевания периферических артерий (включая предыдущие ампутации) или диабета.

Следует информировать пациентов о важности регулярного профилактического ухода за стопами. Необходимо наблюдать пациентов, получающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин, на предмет признаков и симптомов диабетической стопы (включая остеомиелит), появления новых болей или болезненности, язв или эрозий на нижних конечностях и назначать соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационных отчетах сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности (например, ангиоэдеме) у пациентов, получавших эмпаглифлозин. В случае возникновения реакции гиперчувствительности следует прекратить прием комбинации метформин + эмпаглифлозин; незамедлительно начать лечение в соответствии со стандартными рекомендациями и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения признаков и симптомов. Комбинация метформин + эмпаглифлозин противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к ее компонентам (см. «Противопоказания»).

Дефицит витамина В₁₂

В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед примерно у 7% пациентов, получавших метформин, наблюдалось снижение ранее нормального уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови до субнормальных значений. Такое снижение, возможно, обусловленное нарушением абсорбции B₁₂ из комплекса B₁₂-внутренний фактор, может быть связано с анемией, но, по-видимому, быстро обратимо при прекращении приема метформина или добавок витамина B₁₂. Некоторые пациенты (с недостаточным потреблением или усвоением витамина B₁₂ или кальция) предрасположены к развитию субнормального уровня витамина B₁₂. У пациентов, принимающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин, следует ежегодно измерять гематологические параметры, а уровень витамина B₁₂ — каждые 2–3 года, и контролировать любые отклонения (см. «Побочные действия»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Комбинация метформин + эмпаглифлозин. Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность при применении комбинации эмпаглифлозина и метформина не проводились. Были выполнены исследования общей токсичности при применении комбинации этих ДВ на крысах (длительностью до 13 нед). Результаты исследований показали, что комбинация метформин + эмпаглифлозин не вызывает аддитивной токсичности.

Эмпаглифлозин. Канцерогенный потенциал оценивали в ходе двухлетних исследований на мышах линии CD-1 и крысах линии Wistar. Эмпаглифлозин не повышал частоту возникновения опухолей у самок крыс при применении в дозах 100, 300 или 700 мг/кг/сут (многократное превышение клинической дозы). У самцов крыс наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения гемангиом брыжеечных лимфатических узлов при дозе 700 мг/кг/сут (многократное превышение клинической дозы). Эмпаглифлозин не повышал частоту возникновения опухолей у самок мышей при применении в дозах 100, 300 или 1000 мг/кг/сут (многократное превышение клинической дозы). У самцов мышей при дозе 1000 мг/кг/сут (многократное превышение клинической дозы) наблюдались аденомы и карциномы почечных канальцев. Эти опухоли могут быть связаны с метаболическим путем, характерным преимущественно для почек самцов мышей.

Эмпаглифлозин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств (как при наличии, так и при отсутствии метаболической активации) в тесте Эймса (in vitro), тесте на клетках лимфомы мышей L5178Y tk+/- (in vitro) и тесте на микроядра у крыс (in vivo).

Эмпаглифлозин не влиял на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у самцов и самок крыс при применении доз вплоть до 700 мг/кг/сут (многократное превышение клинической дозы).

Метформин. Были проведены долгосрочные исследования канцерогенности на крысах (длительность введения препарата — 104 нед) и мышах (91 нед) при использовании доз до 900 и 1500 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают МРДЧ (2000 мг/кг/сут) при пересчете на площадь поверхности тела. Признаков канцерогенного действия метформина у мышей (как самцов, так и самок) выявлено не было. Аналогичным образом, у самцов крыс не было отмечено опухолеродного потенциала метформина. Однако у самок крыс, получавших ДВ в дозе 900 мг/кг/сут, наблюдалось увеличение частоты возникновения доброкачественных стромальных полипов матки.

Не было выявлено признаков мутагенного потенциала метформина в следующих тестах in vitro: тесте Эймса (Salmonella typhimurium), тесте на генные мутации (клетки лимфомы мышей) и тесте на хромосомные аберрации (лимфоциты человека). Результаты теста на микроядра у мышей in vivo также были отрицательными.

Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс при введении в дозах до 600 мг/кг/сут, что примерно в 2 раза превышает МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Терапия метформином (в форме гидрохлорида) может привести к восстановлению овуляции у женщин с ановуляцией.

Дети

Комбинация метформин + эмпаглифлозин. Безопасность и эффективность комбинации метформин + эмпаглифлозин в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля при сахарном диабете типа 2 были установлены у детей в возрасте 10 лет и старше. Применение комбинации метформин + эмпаглифлозин по данному показанию обосновано данными 26-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования эмпаглифлозина (включавшего период продленного двойного слепого лечения активным ДВ для оценки безопасности продолжительностью до 52 нед) с участием 157 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2, а также данными исследования фармакокинетики у детей (см. «Фармакология»).

Профиль безопасности у детей, получавших эмпаглифлозин, был сходен с таковым у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, за исключением риска гипогликемии: он был выше у детей, получавших эмпаглифлозин, независимо от сопутствующего применения инсулина (см. «Побочные действия»).

Применение комбинации метформин + эмпаглифлозин по данному показанию также подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований таблеток метформина (гидрохлорида) с немедленным высвобождением у взрослых, а также дополнительными данными контролируемого клинического исследования с участием детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет с сахарным диабетом типа 2, получавших таблетки метформина с немедленным высвобождением. В ходе этого исследования наблюдались нежелательные реакции, сходные с описанными у взрослых пациентов.

Безопасность и эффективность комбинации метформин + эмпаглифлозин у детей младше 10 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста, получающих комбинацию метформин + эмпаглифлозин, следует чаще оценивать функцию почек, поскольку у данной категории пациентов повышен риск уменьшения объема внутрисосудистой жидкости и развития симптоматической артериальной гипотензии, ассоциированных с приемом эмпаглифлозина, а также повышен риск развития лактат-ацидоза, ассоциированного с приемом метформина.

Рекомендуемую дозу метформина в составе комбинации метформин + эмпаглифлозин для пациентов пожилого возраста обычно следует начинать с нижней границы диапазона дозирования.

Эмпаглифлозин. В клинических исследованиях эмпаглифлозина при сахарном диабете типа 2 2721 пациент, получавший эмпаглифлозин, был в возрасте 65 лет и старше, а 491 пациент — в возрасте 75 лет и старше. В этих исследованиях нежелательные реакции, связанные с уменьшением объема жидкости в организме, наблюдались у 2,1%, 2,3% и 4,4% пациентов в возрасте 75 лет и старше в группах плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг (1 раз/сут) соответственно; инфекции мочевыводящих путей отмечались у 10,5%, 15,7% и 15,1% пациентов в возрасте 75 лет и старше в группах плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг (1 раз/сут) соответственно.

В исследованиях EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved и EMPA-KIDNEY не было выявлено общих различий в профиле безопасности и эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми взрослыми пациентами. В исследование EMPEROR-Reduced было включено 1188 (64%) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 503 (27%) пациента в возрасте 75 лет и старше, получавших эмпаглифлозин. В исследование EMPEROR-Preserved было включено 2403 (80%) пациента в возрасте 65 лет и старше и 1281 (43%) пациент в возрасте 75 лет и старше, получавших эмпаглифлозин. В исследование EMPA-KIDNEY было включено 1803 (55%) пациента в возрасте 65 лет и старше, получавших эмпаглифлозин, и 758 (23%) пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Метформин. В клинические исследования метформина не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция на ДВ от реакции более молодых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение комбинации метформин + эмпаглифлозин не следует начинать у пациентов с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² (из-за наличия в составе метформина); препараты комбинации противопоказаны пациентам с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²).

Эмпаглифлозин. Эффективность эмпаглифлозина в дозе 25 мг в отношении снижения уровня глюкозы у взрослых пациентов снижалась по мере ухудшения функции почек. Риск нарушения функции почек, а также нежелательных реакций, связанных с уменьшением ОЦК (гиповолемией) и инфекциями мочевыводящих путей, возрастал по мере ухудшения функции почек. В клиническое исследование с участием детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом типа 2 не включались пациенты с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м².

Метформин. Метформин в значительной степени выводится почками; риск кумуляции метформина и развития лактат-ацидоза возрастает по мере усугубления нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени сопровождалось отдельными случаями развития лактат-ацидоза. Применение комбинации метформин + эмпаглифлозин у пациентов с нарушением функции печени не рекомендуется.

rxlist.com, 2026.