Атезолизумаб (Atezolizumabum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Фармакологическая группа вещества Атезолизумаб
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Атезолизумаб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Атезолизумаб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Атезолизумаб

Атезолизумаб является антителом, блокирующим лиганд 1 рецептора программируемой гибели клеток (Programmed Cell Death Ligand 1, PD-L1). Атезолизумаб представляет собой гуманизированный негликозилированный IgG₁ каппа с модифицированным Fc-фрагментом.

Расчетная молекулярная масса: 145 кДа.

Механизм действия

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках (TC) и/или инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (IC) и способствовать ингибированию противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли. При связывании PD-L1 с рецепторами PD-1 (Programmed Cell Death 1 receptor, рецептор 1 программируемой гибели клеток) и B7.1, находящимися на Т-клетках и антигенпредставляющих клетках, происходит угнетение цитотоксической активности Т-клеток, ингибирование пролиферации Т-клеток и выработки цитокинов.

Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие как с рецептором PD-1, так и B7.1. Это способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 ингибирования иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа, не вызывая антителозависимой клеточной цитотоксичности. В моделях сингенных опухолей у мышей блокирование активности PD-L1 приводило к снижению роста опухоли.

В мышиных моделях рака двойное ингибирование путей PD-1/PD-L1 и MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase, митогенактивируемая протеинкиназа) подавляет рост опухоли и улучшает иммуногенность опухоли за счет повышения представления антигена, инфильтрации и активации Т-клеток по сравнению с применением только таргетной терапии.

Фармакодинамика

Взаимосвязь между экспозицией атезолизумаба и ответной реакцией, а также временная динамика фармакодинамического ответа для безопасности и эффективности применения атезолизумаба полностью не изучены.

Фармакокинетика

Показатели экспозиции атезолизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг (составляющих 0,07–1,33 от одобренных рекомендуемых доз), включая дозу 1200 мг, вводимую 1 раз/3 нед. Равновесное состояние достигалось через 6–9 нед после многократного введения. Коэффициент системного накопления при применении 1 раз/2 нед и 1 раз/3 нед составляет 3,3 и 1,9 раза соответственно.

Распределение

V_ss атезолизумаба составляет 6,9 л.

Элиминация

Клиренс (коэффициент вариации, %) составляет 0,2 л/сут (29%), а конечный T_1/2 — 27 дней. Было обнаружено, что клиренс атезолизумаба снижается с течением времени, при этом среднее максимальное снижение (коэффициент вариации, %) от исходного значения составило 17% (41%); однако снижение клиренса не было признано клинически значимым.

Особые группы пациентов

Возраст (от 2 до 89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, регион или расово-этническая принадлежность, почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (расчетная СКФ от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²), печеночная недостаточность легкой (уровень билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН или уровень билирубина >1–1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ) и средней (уровень билирубина >1,5–3×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или показатель общего состояния не оказывали клинически значимого влияния на показатели системной экспозиции атезолизумаба.

Дети. Показатели концентрации атезолизумаба в сыворотке крови при применении в рассчитанных в зависимости от массы тела дозах от 15 мг/кг до максимальной дозы 1200 мг, вводимых 1 раз/3 нед, у детей в возрасте от 2 до <17 лет с рецидивирующими или прогрессирующими сóлидными опухолями и лимфомами были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов, получавших терапию атезолизумабом в дозе 1200 мг 1 раз/3 нед. Хотя у детей в возрасте младше 12 лет показатели экспозиции имели тенденцию к снижению, это не было признано клинически значимым.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к атезолизумабу в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа исключают возможность получения значимых результатов при сравнении частоты образования антител к ЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к ЛС в других исследованиях, включая исследования других ЛС, содержащих атезолизумаб.

В течение 1-го года терапии атезолизумабом в рамках 8 клинических исследований у 13–36% пациентов наблюдалось образование антител к атезолизумабу. Медиана показателей клиренса атезолизумаба у пациентов с положительным результатом анализа на выявление антител к ЛС была на 19% (минимум 18%, максимум 49%) выше по сравнению с показателями клиренса атезолизумаба у пациентов с отрицательным результатом анализа на выявление антител к ЛС; не ожидается, что подобное изменение показателей клиренса будет клинически значимым.

В исследованиях OAK и IMbrave150 результаты предварительных анализов показали, что в подгруппе пациентов с положительным результатом анализа на выявление антител к ЛС наблюдались более низкие показатели эффективности (влияние на показатели общей выживаемости) по сравнению с таковыми у пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС (см. Клинические исследования). В исследовании IMpower150 влияние образования антител к ЛС на эффективность применения, по-видимому, не было клинически значимым (см. Клинические исследования). Недостаточно информации для оценки влияния образования антител к ЛС на эффективность применения в других исследованиях.

Наличие антител к ЛС не оказывало клинически значимого влияния на частоту возникновения или степень тяжести побочных эффектов.

В ходе клинических исследований от 4,3 до 27,5% пациентов, подходящих для выявления образования нейтрализующих антител, имели положительный статус нейтрализующих антител в любой временной точке после лечения. Влияние образования нейтрализующих антител на показатели экспозиции и профиль безопасности применения атезолизумаба, по-видимому, не было клинически значимым. Влияние образования нейтрализующих антител на показатели основных конечных точек эффективности не определено по причине небольшого размера выборки.

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

В исследованиях на животных моделях ингибирование сигнальных путей PD-L1/PD-1 приводило к увеличению степени тяжести некоторых инфекций и усилению воспалительного ответа. У мышей с нокаутом PD-1, инфицированных M. Tuberculosis, наблюдалось значительное снижение показателей выживаемости по сравнению с таковыми у животных дикого типа из контрольной группы, что коррелировало с усилением бактериальной пролиферации и воспалительного ответа у этих животных. У мышей с нокаутом PD-L1 и PD-1 и у мышей, получавших блокирующие PD-L1 антитела, также наблюдалось снижение показателей выживаемости после инфицирования вирусом лимфоцитарного хориоменингита.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного и генотоксического потенциала атезолизумаба не проводилось.

Исследований фертильности на животных с применением атезолизумаба не проводилось; однако оценка состояния репродуктивных органов самцов и самок была включена в 26-недельное исследование токсичности при применении многократных доз, проведенное на яванских макаках. Введение атезолизумаба 1 раз/нед самкам обезьян в самой высокой исследуемой дозе приводило к нарушению менструального цикла и отсутствию образования новых желтых тел в яичниках. Такой эффект наблюдался при найденных показателях AUC, приблизительно в 6 раз превышающих показатели AUC у пациентов, получавших рекомендуемую дозу, и был обратимым. Какого-либо влияния на репродуктивные органы самцов обезьян не наблюдалось.

Клинические исследования

Немелкоклеточный рак легких

Адъювантная терапия у пациентов с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии с уровнем экспрессии PD-L1 ≥1%

Эффективность применения атезолизумаба оценивали в ходе исследования IMpower010 (NCT02486718) — многоцентрового рандомизированного открытого исследования по применению атезолизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких, перенесших полную хирургическую резекцию опухоли, которые соответствовали критериям получения адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Требовалось, чтобы удовлетворяющие критериям участия пациенты имели немелкоклеточный рак легких IB (опухоли ≥4 см) и IIIA стадии в соответствии с системой стадирования Международного союза по борьбе с раком (Union for International Cancer Control, UICC)/Американского объединенного комитета по изучению рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC), 7-е изд. Из участия в исследовании исключались пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний, с анамнезом идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственноиндуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаками активного пневмонита, пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации, пациенты, получавшие терапию системными иммуностимулирующими ЛС в течение 4 нед или системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до рандомизации.

В общей сложности 1005 пациентов, перенесших полную хирургическую резекцию опухоли и получивших адъювантную химиотерапию на основе цисплатина, были рандомизированы (в соотношении 1:1) для терапии атезолизумабом в дозе 1200 мг, в виде в/в инфузии 1 раз/3 нед в течение 16 циклов, если не возникало рецидива заболевания или не наблюдалось развития признаков неприемлемой токсичности, или оптимальной поддерживающей терапии (Best Supportive Care, BSC). Рандомизация была стратифицирована по полу, стадии заболевания, гистологическому типу опухоли и уровню экспрессии PD-L1.

Оценку состояния опухоли проводили до начала рандомизации и 1 раз/4 мес в течение 1-го года терапии, начиная с 1-го дня 1-го цикла, затем — 1 раз/6 мес в течение со 2-го по 5-й год терапии, и в дальнейшем — 1 раз/год.

Медиана возраста пациентов составляла 62 года (диапазон: от 26 до 84 лет); 67% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов (73%) были представителями европеоидной расы и 24% — представителями монголоидной расы. Большинство пациентов (78%) являлись курящими в настоящее время или курили в прошлом; на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0 — у 55% или 1 — у 44% пациентов. В целом 12% пациентов имели IB стадию, 47% — II и 41% — IIIA стадию заболевания. Уровень экспрессии PD-L1, определяемый как процент опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, на основании результатов анализа VENTANA PD-L1 (SP263), составлял ≥1% у 53% пациентов, <1% — у 44% и был неизвестен у 2,6% пациентов.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без признаков заболевания (Disease-Free Survival, DFS) по оценке исследователя. В выборку для первичного анализа эффективности (n=476) вошли пациенты с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 на ≥1% опухолевых клеток. Выживаемость без признаков заболевания определялась как период времени от даты рандомизации до даты наступления любого из следующих событий: первого документально подтвержденного рецидива заболевания, нового первичного немелкоклеточного рака легких или наступления смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше. Ключевым вторичным показателем эффективности являлась общая выживаемость в выборке пациентов по назначенному лечению (Intent-To-Treat population, ITT-population).

На момент проведения промежуточного анализа показателей выживаемости без признаков заболевания результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение показателей выживаемости без признаков заболевания в популяции пациентов с заболеванием II и IIIA стадии с экспрессией PD-L1 на ≥1% опухолевых клеток.

Результаты по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMpower010 у пациентов с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 на ≥1% опухолевых клеток

NE — не поддается оценке; NR — не достигнуто.

¹Стратифицировано по стадии заболевания, полу пациентов и гистологическому типу опухоли.

По результатам предварительно предусмотренного вторичного анализа в подгруппах пациентов с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 на ≥50% опухолевых клеток (n=229), медиана показателей выживаемости без признаков заболевания не была достигнута (95% ДИ: 42,3 мес; NE) для пациентов в группе терапии атезолизумабом и составляла 35,7 мес (95%ДИ: 29,7; NE) для пациентов в группе оптимальной поддерживающей терапии; отношение рисков составляло 0,43 (95% ДИ: 0,27; 0,68). По результатам научного анализа в подгруппах пациентов с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 на 1–49% опухолевых клеток (n=247) медиана показателей выживаемости без признаков заболевания составляла 32,8 мес (95%ДИ: 29,4; NE) для пациентов в группе терапии атезолизумабом и 31,4 мес (95% ДИ: 24,0; NE) для пациентов в группе оптимальной поддерживающей терапии; отношение рисков составляло 0,87 (95% ДИ: 0,60; 1,26).

На момент проведения промежуточного анализа показателей выживаемости без признаков заболевания в популяции пациентов со II–IIIA стадией заболевания с экспрессией PD-L1 на ≥1% опухолевых клеток 19% пациентов умерли. По результатам разведочного анализа показателей общей выживаемости в этой популяции, показатель стратифицированного отношения рисков составлял 0,77 (95% ДИ: 0,51; 1,17).

Пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легких с высокой экспрессией PD-L1, ранее не получавшие химиотерапию

Эффективность применения атезолизумаба оценивали в ходе исследования IMpower110 (NCT02409342) — многоцентрового международного рандомизированного открытого исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких IV стадии, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток или наличие PD-L1 в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (IC), составляющих ≥1% площади опухоли), ранее не получавших химиотерапию для лечения метастатической формы заболевания. PD-L1 статус опухоли определялся на основании результатов иммуногистохимического исследования с использованием анализа VENTANA PD-L1 (SP142). Оценка эффективности проводилась на основании данных подгруппы пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток или наличие PD-L1 в ≥10% иммунных клеток), исключая пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, рецептор эпидермального фактора роста) или ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase, киназа анапластической лимфомы). Из исследования были исключены пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний; пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС; пациенты, получавшие терапию системными иммуностимулирующими ЛС в течение 4 нед или системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до рандомизации.

Рандомизация была стратифицирована по полу, показателю общего состояния по шкале ECOG, гистологическому типу опухоли (неплоскоклеточный по сравнению с плоскоклеточным) и уровню экспрессии PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток и любой % иммунных клеток с PD-L1 по сравнению с наличием PD-L1 в <1% опухолевых клеток и ≥1% иммунных клеток).

Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) в одну из следующих групп лечения:

- группа A: атезолизумаб (в дозе 1200 мг) 1 раз/3 нед, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности;

- группа B: химиотерапия препаратами платины.

В группе B режим химиотерапии препаратами платины для пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких включал цисплатин (в дозе 75 мг/м²) и пеметрексед (в дозе 500 мг/м²) или карбоплатин (целевое значение AUC 6 мг/мл/мин) и пеметрексед (в дозе 500 мг/м²) в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов с последующим введением пеметрекседа (в дозе 500 мг/м²), до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

В группе B режим химиотерапии препаратами платины для пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легких включал цисплатин (в дозе 75 мг/м²) в 1-й день и гемцитабин (в дозе 1250 мг/м²) в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или карбоплатин (целевое значение AUC 5 мг·мин/мл) в 1-й день и гемцитабин (в дозе 1000 мг/м²) в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов с последующим проведением оптимальной поддерживающей терапии, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Применение атезолизумаба разрешалось после прогрессирования заболевания, определяемого в соответствии с критериями оценки ответа сóлидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST). Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед в течение первых 48 нед терапии, начиная с 1-го дня 1-го цикла, а затем — 1 раз/9 нед. Образцы опухоли оценивали проспективно в центральной лаборатории с использованием анализа VENTANA PD-L1 (SP142), а результаты использовали для определения подгрупп при проведении предварительно определенных анализов.

Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость, последовательно проверенная в следующих подгруппах пациентов, исключая пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK: наличие PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток или ≥10% иммунных клеток, наличие PD-L1 в ≥5% опухолевых клеток или ≥5% иммунных клеток; наличие PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток или ≥1% иммунных клеток.

Среди ранее не получавших химиотерапию 205 пациентов с немелкоклеточным раком легких IV стадии с высокой экспрессией PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток или ≥10% иммунных клеток), исключая пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK, медиана возраста составляла 65 лет (от 33 до 87 лет); 70% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов (82%) были представителями европеоидной расы и 17% — представителями монголоидной расы. На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 36% или 1 — у 64% пациентов; 88% пациентов являлись курящими в настоящее время или курили в прошлом; 76% пациентов имели неплоскоклеточный, а 24% — плоскоклеточный тип опухоли.

На момент проведения промежуточного анализа показателей общей выживаемости результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение по показателям общей выживаемости у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток или ≥10% иммунных клеток). В двух других подгруппах с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥5% опухолевых клеток или ≥5% иммунных клеток; наличие PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток или ≥1% иммунных клеток) какой-либо статистически значимой разницы в показателях общей выживаемости не наблюдалось ни по результатам промежуточного, ни по результатам окончательного анализов.

Результаты по эффективности для пациентов с немелкоклеточным раком легких с высокой экспрессией PD-L1 приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMpower110 у пациентов с немелкоклеточным раком легких с высокой экспрессией PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток или ≥10% иммунных клеток) и при отсутствии геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK

NE — не поддается оценке.

¹На основании результатов промежуточного анализа показателей общей выживаемости. Медиана продолжительности периода последующего наблюдения для оценки выживаемости у пациентов составляла 15,7 мес.

²Стратифицировано по полу и показателю общего состояния по шкале ECOG.

³Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия по сравнению с группой A.

⁴По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,0413 (двусторонний критерий) для данного промежуточного анализа.

Отношение рисков для показателей выживаемости без прогрессирования заболевания, оцениваемой исследователем, составляло 0,63 (95% ДИ: 0,45; 0,88), медиана показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 8,1 мес (95% ДИ: 6,8; 11,0) в группе терапии атезолизумабом и 5 мес (95% ДИ: 4,2; 5,7) в группе химиотерапии препаратами платины. Подтвержденная общая частота ответа, оцениваемая исследователем, составляла 38% (95% ДИ: 29%; 48%) в группе терапии атезолизумабом и 29% (95% ДИ: 20%; 39%) в группе химиотерапии препаратами платины.

Пациенты с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, ранее не получавшие химиотерапию

Исследование IMpower150. Эффективность применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином оценивали в ходе исследования IMpower150 (NCT02366143) — многоцентрового международного открытого рандомизированного (в соотношении 1:1:1) исследования с участием пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких. К участию в исследовании были допущены пациенты с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких IV стадии, которые ранее не получали химиотерапию для лечения метастатической формы заболевания, но могли получать при необходимости предшествующую терапию ингибиторами киназы EGFR или ALK, независимо от статуса PD-L1 или гена T-эффекторных клеток (T-effector gene, tGE) и показателя общего состояния по шкале ECOG (0 или 1). Из исследования были исключены пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний; пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС; пациенты, получавшие терапию системными иммуностимулирующими ЛС в течение 4 нед или системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до рандомизации, а также пациенты с установленной инфильтрацией опухоли в магистральные сосуды грудной клетки или четкой кавитацией легочных очагов поражения, выявленными при проведении визуализации.

Рандомизация была стратифицирована по полу, наличию метастазов в печени и статусу экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках (TC) и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках (IC) следующим образом: TC3 и любые IC по сравнению с TC0/TC1/TC2 и IC2/ IC3 по сравнению с TC0/ TC1/TC2 и IC0/IC1.

Пациенты были рандомизированы в одну из следующих трех групп лечения:

- группа A: атезолизумаб (в дозе 1200 мг), паклитаксел (в дозе 175 мг/м² или 200 мг/м²) и карбоплатин (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл) в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов;

- группа B: атезолизумаб (в дозе 1200 мг), бевацизумаб (в дозе 15 мг/кг), паклитаксел (в дозе 175 мг/м² или 200 мг/м²) и карбоплатин (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл) в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов;

- группа C: бевацизумаб (в дозе 15 мг/кг), паклитаксел (в дозе 175 мг/м² или 200 мг/м²) и карбоплатин (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл) в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов.

Пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после завершения или прекращения химиотерапии препаратами платины, получали:

- группа A: атезолизумаб (в дозе 1200 мг), в/в, в 1-й день каждого 21-дневного цикла, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности;

- группа B: атезолизумаб (в дозе 1200 мг) и бевацизумаб (в дозе 15 мг/кг), в/в, в 1-й день каждого 21-дневного цикла, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности;

- группа C: бевацизумаб (в дозе 15 мг/кг), в/в, в 1-й день каждого 21-дневного цикла, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед в течение первых 48 нед терапии, начиная с 1-го дня 1-го цикла, а затем — 1 раз/9 нед. До рандомизации образцы опухоли оценивали в центральной лаборатории для определения экспрессии PD-L1 в опухоли с использованием анализа VENTANA PD-L1 (SP142). Образцы ткани опухолей получали на исходном уровне для определения экспрессии сигнатуры tGE, а оценку проводили с помощью клинического исследования в центральной лаборатории перед анализом показателей эффективности.

Основными показателями эффективности при сравнении режимов терапии в группах B и C являлись выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая в соответствии с критериями RECIST v1.1, в подгруппе tGE-WT (пациенты с высокой экспрессией сигнатуры гена Т-эффекторных клеток (tGE), исключая пациентов с EGFR- и ALK-положительным немелкоклеточным раком легких (WT), и выживаемость без прогрессирования заболевания и общая выживаемость в подгруппе ITT-WT (выборка пациентов по назначенному лечению (ITT), исключая пациентов с EGFR- и ALK-положительным немелкоклеточным раком легких (WT). Дополнительными показателями эффективности при сравнении режимов терапии в группах B и C или в группах A и C являлись выживаемость без прогрессирования заболевания и общая выживаемость в ITT- выборке, общая выживаемость в подгруппе tGE-WT, а также частота объективного ответа/продолжительность ответа в подгруппах tGE-WT и ITT-WT.

В общей сложности в три группы исследования было включено 1202 пациента, из которых 1045 входили в подгруппу ITT-WT, а 447 — в подгруппу tGE-WT. Демографические данные ограничены 800 пациентами, включенными в группы B и C, в которых была продемонстрирована эффективность. Медиана возраста пациентов составляла 63 года (от 31 года до 90 лет); 60% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов (82%) были представителями европеоидной расы, 13% — представителями монголоидной расы, 10% — латиноамериканцами и 2% — представителями негроидной расы. Пациенты в клинических центрах на территории Азии (составляли 13% от популяции исследования) получали паклитаксел в дозе 175 мг/м², в то время как оставшиеся 87% пациентов — в дозе 200 мг/м². На исходном уровне примерно 14% пациентов имели метастазы в печени, и большинство пациентов (80%) являлись курящими в настоящее время или курили в прошлом. На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 43% или 1 — у 57% пациентов. По уровню экспрессии PD-L1 пациенты распределялись следующим образом: 12% имели уровень экспрессии PD-L1 ТС3 и любой уровень экспрессии PD-L1 IC, 13% — уровень экспрессии PD-L1 ТС0/ТС0,5 и IC2/IC3, и 75% — уровень экспрессии PD-L1 ТС0/ТС0,5 и иммунными клетками IC0/IC1. Демографические характеристики 696 пациентов в подгруппе ITT-WT были сопоставимы с таковыми в ITT-выборке, за исключением отсутствия пациентов с EGFR- или ALK-положительным немелкоклеточным раком легких.

Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое улучшение по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания между группами B и C как в подгруппе tGE-WT, так и в подгруппе ITT-WT, но по результатам окончательного анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания не было выявлено значимой разницы между группами A и C ни в одной из подгрупп. По результатам промежуточного анализа показателей общей выживаемости наблюдалось статистически значимое улучшение в группе B по сравнению с группой C, но не в группе A по сравнению с группой C.

Результаты по эффективности в подгруппе ITT-WT приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMpower150 в подгруппе ITT-WT

¹На основании результатов промежуточного анализа показателей общей выживаемости.

²Стратифицировано по полу, наличию метастазов в печени и статусу экспрессии PD-L1 опухолевыми и иммунными клетками.

³Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия по сравнению с группой C.

⁴По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,0174 (двусторонний критерий) для данного промежуточного анализа.

⁵По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,0128 (двусторонний критерий) для данного промежуточного анализа.

⁶По определению независимой наблюдательной организации (Independent Review Facility, IRF) в соответствии с критериями RECIST v1.1.

⁷По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,006 (двусторонний критерий) для окончательного анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания.

Результаты научных анализов показали, что выборка пациентов (30%) из группы, получавшей терапию в режиме, включавшем четыре ЛС, с положительным результатом анализа на выявление антител к ЛС на 4-й нед, по-видимому, имела сходные показатели эффективности (влияние на показатели общей выживаемости) по сравнению с таковыми у пациентов (70%) с отрицательным результатом анализа на выявление потенциально связанных с проводимым лечением антител к ЛС на 4-й нед (см. Иммуногенность). В рамках научного анализа методом сопоставления показателей склонности было проведено сравнение пациентов с положительным результатом анализа на антитела к ЛС в группе терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином с аналогичной выборкой пациентов в группе комбинированной терапии бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Аналогичным образом, пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС в группе терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином сравнивали с аналогичной выборкой пациентов в группе комбинированной терапии бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Факторами сопоставления показателей склонности являлись исходная сумма наибольших размеров опухоли, исходный показатель общего состояния по шкале ECOG, исходный уровень альбумина, исходный уровень активности ЛДГ, пол, анамнез курения, места метастазирования, уровень экспрессии PD-L1 опухолевыми и иммунными клетками. Отношение рисков при сравнении подгруппы пациентов с положительным результатом анализа на антитела к ЛС с соответствующей контрольной группой составляло 0,69 (95% ДИ: 0,44; 1,07). Отношение рисков при сравнении подгруппы пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС с соответствующей контрольной группой составляло 0,64 (95% ДИ: 0,46; 0,90).

Исследование IMpower130. Эффективность применения атезолизумаба в комбинации со связанным с белком паклитакселом и карбоплатином оценивали в ходе исследования IMpower130 (NCT02367781) — многоцентрового рандомизированного (в соотношении 2:1) открытого исследования с участием пациентов с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких IV стадии. К участию в исследовании были допущены пациенты с неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких IV стадии, которые ранее не получали химиотерапию для лечения метастатической формы заболевания, но могли получать при необходимости предшествующую терапию ингибиторами киназы EGFR или ALK. Из исследования были исключены пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний; пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты, получавшие терапию иммуностимулирующими ЛС в течение 4 нед или системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до рандомизации; а также пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС.

Рандомизация была стратифицирована по полу, наличию метастазов в печени и уровню экспрессии PD-L1 в опухоли на основании результатов анализа VENTANA PD-L1 (SP142) следующим образом: уровень экспрессии PD-L1 ТС3 и любой уровень экспрессии PD-L1 IC по сравнению с уровнем экспрессии PD-L1 ТC0/ТС0,5 и IC2/IC3 по сравнению с уровнем экспрессии PD-L1 ТС0/ТС0,5 и IC0/IC1.

Пациенты были рандомизированы в одну из следующих групп лечения:

- атезолизумаб (в дозе 1200 мг) в 1-й день, связанный с белком паклитаксел (в дозе 100 мг/м²) в 1-й, 8-й и 15-й день, и карбоплатин (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл) в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов с последующим введением атезолизумаба (в дозе 1200 мг) 1 раз/3 нед, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности;

- связанный с белком паклитаксел (в дозе 100 мг/м²) в 1-й, 8-й и 15-й день, и карбоплатин (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл) в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов с последующим проведением оптимальной поддерживающей терапией или терапии пеметрекседом.

Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед в течение первых 48 нед терапии, начиная с 1-го дня 1-го цикла, а затем — 1 раз/9 нед.

Основными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая в соответствии с критериями RECIST v1.1, и общая выживаемость в подгруппе пациентов, у которых не было выявлено и было документально подтверждено отсутствие геномных опухолевых аберраций EGFR и ALK (подгруппа ITT-WT).

В исследование было включено в общей сложности 724 пациента, из которых 681 (94%) входили в подгруппу ITT-WT. Медиана возраста пациентов составляла 64 года (диапазон: от 18 до 86 лет); 59% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов (90%) были представителями европеоидной расы, 2% — представителями монголоидной расы, 5% — латиноамериканцами и 4% — представителями негроидной расы. На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 41% или 1 — у 58% пациентов. Большинство пациентов (90%) являлись курящими в настоящее время или курили в прошлом. По уровню экспрессии PD-L1 пациенты распределялись следующим образом: 73% имели уровень экспрессии PD-L1 ТС0/ТС0,5 и IC0/IC1, 14% — уровень экспрессии PD-L1 ТС3 и любой уровень экспрессии PD-L1 иммунными клетками, и 13% — уровень экспрессии PD-L1 ТС0/ТС0,5 и IC2/IC3.

Результаты по эффективности в подгруппе ITT-WT приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMpower130

¹На основании результатов промежуточного анализа показателей общей выживаемости.

²Стратифицировано по полу и статусу экспрессии PD-L1 опухолевыми и иммунными клетками.

³Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

⁴По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,0428 (двусторонний критерий) для данного промежуточного анализа.

⁵По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,006 (двусторонний критерий) для окончательного анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания.

⁶По определению Независимой наблюдательной организации (IRF) в соответствии с критериями RECIST v1.1.

⁷Подтвержденные ответы.

Пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее получавшие лечение

Эффективность применения атезолизумаба оценивали в ходе многоцентрового международного открытого рандомизированного (в соотношении 1:1) исследования OAK (NCT02008227), проведенного с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после завершения терапии в режиме, включающем препараты платины. К участию в исследовании не допускались пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний, с симптоматическими или кортикостероидзависимыми метастазами в головном мозге или пациенты, которым требовалось проведение терапии системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до включения в исследование. Рандомизация была стратифицирована по уровню экспрессии PD-L1 инфильтрирующими опухоль иммунными клетками, количеству курсов предшествующей химиотерапии (1 по сравнению с 2) и гистологическому типу опухоли (неплоскоклеточный по сравнению с плоскоклеточным).

Пациенты были рандомизированы для терапии атезолизумабом (в дозе 1200 мг), в/в, 1 раз/3 нед до неприемлемой токсичности, радиографического или клинического прогрессирования заболевания, или терапии доцетакселом (в дозе 75 мг/м²), в/в, 1 раз/3 нед до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед в течение первых 36 нед терапии, в дальнейшем — 1 раз/9 нед.

Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость, оцениваемая у первых 850 рандомизированных пациентов, и общая выживаемость в подгруппе пациентов с экспрессирующими PD-L1 опухолями (определялись как уровень экспрессии PD-L1 на ≥1% опухолевых или иммунных клеток). Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость у всех рандомизированных пациентов (n=1225), общая выживаемость в подгруппах пациентов, определяемых по уровню экспрессии PD-L1, общая частота ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемая исследователем в соответствии с критериями RECIST v.1.1.

Среди первых 850 рандомизированных пациентов медиана возраста составляла 64 года (диапазон: от 33 до 85 лет), 47% — были в возрасте ≥65 лет; 61% пациентов были мужского пола; 70% пациентов были представителями европеоидной расы и 21% — представителями монголоидной расы; 15% пациентов являлись курящими в настоящее время и 67% — курили в прошлом; на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 37% и 1 — у 63% пациентов. Практически все пациенты (94%) имели метастатическую форму заболевания; 74% пациентов по результатам гистологического исследования имели неплоскоклеточный тип опухоли; 75% пациентов получили только 1 курс предшествующей химиотерапии препаратами платины; 55% пациентов имели экспрессирующие PD-L1 опухоли.

Результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования OAK

NE — не поддается оценке.

¹Стратифицировано по уровню экспрессии PD-L1 инфильтрирующими опухоль иммунными клетками, количеству курсов предшествующей химиотерапии и гистологическому типу опухоли.

²Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

³По сравнению с предварительно заданным уровнем значимости α=0,03 для данного анализа.

⁴В соответствии с критериями RECIST v1.1.

⁵По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,0177 для данного промежуточного анализа, основанного на 86% информации с использованием границы О'Брайена-Флеминга (O'Brien-Fleming).

Образцы ткани опухолей оценивали проспективно в центральной лаборатории с использованием анализа VENTANA PD-L1 (SP142), а результаты использовали для определения подгрупп на основании уровня экспрессии PD-L1 при проведении предварительно определенных анализов. Из 850 пациентов 16% были отнесены к группе с высокой экспрессией PD-L1, определяемой как экспрессия PD-L1 на ≥50% опухолевых клеток или ≥10% иммунных клеток. По результатам научного анализа показателей общей выживаемости для оценки эффективности в подгруппах, определяемых на основании уровня экспрессии PD-L1, отношение рисков составляло 0,41 (95% ДИ: 0,27; 0,64) в подгруппе с высокой экспрессией PD-L1 и 0,82 (95% ДИ: 0,68; 0,98) у пациентов, не имевших высокой экспрессии PD-L1.

Результаты научных анализов показали, что выборка пациентов (31%) с положительным результатом анализа на выявление антител к ЛС на 4-й нед, имела белее низкие показатели эффективности (влияние на показатели общей выживаемости) по сравнению с таковыми у пациентов (79%) с отрицательным результатом анализа на выявление потенциально связанных с проводимым лечением антител к ЛС на 4-й нед (см. Иммуногенность). Пациенты с положительным результатом анализа на антитела к ЛС на 4-й нед лечения, по-видимому, имели показатели общей выживаемости сходные с таковыми у пациентов, получавших терапию доцетакселом. В рамках научного анализа методом сопоставления показателей склонности было проведено сравнение пациентов с положительным результатом анализа на антитела к ЛС в группе терапии атезолизумабом с аналогичной выборкой пациентов в группе терапии доцетакселом, и пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС в группе терапии атезолизумабом с аналогичной выборкой пациентов в группе терапии доцетакселом. Факторами сопоставления показателей склонности являлись исходная сумма наибольших размеров опухоли, исходный показатель общего состояния по шкале ECOG, гистологический тип опухоли (плоскоклеточный и неплоскоклеточный), исходный уровень альбумина, исходный уровень активности ЛДГ, пол, анамнез курения, статус метастазов (распространенные или местные), места метастазирования, уровень экспрессии PD-L1 опухолевыми и иммунными клетками. Отношение рисков при сравнении подгруппы пациентов с положительным результатом анализа на антитела к ЛС с соответствующей контрольной группой составляло 0,89 (95% ДИ: 0,61; 1,3). Отношение рисков при сравнении подгруппы пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС с соответствующей контрольной группой составляло 0,68 (95% ДИ: 0,55; 0,83).

Мелкоклеточный рак легких

Эффективность применения атезолизумаба в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучали в ходе исследования IMpower133 (NCT02763579) — рандомизированного (в соотношении 1:1) многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 403 пациентов с прогрессирующим мелкоклеточным раком легких. В исследование IMpower133 были включены пациенты с прогрессирующим мелкоклеточным раком легких, ранее не получавшие химиотерапию для лечения прогрессирующей стадии заболевания, с показателем общего состояния по шкале ECOG 0 или 1. Из исследования были исключены пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС; пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний; пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 4 нед до рандомизации; или пациенты, которые получали терапию системными иммуносупрессивными ЛС в течение 1 нед до рандомизации. Рандомизация была стратифицирована по полу, показателю общего состояния по шкале ECOG и наличию метастазов в головном мозге.

Пациенты были рандомизированы в одну из следующих двух групп лечения:

- атезолизумаб (в дозе 1200 мг), карбоплатин (целевое значение AUC 5 мг·мин/мл) в 1-й день и этопозид (в дозе 100 мг/м²), в/в, в 1, 2 и 3-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов, с последующим введением атезолизумаба (в дозе 1200 мг) 1 раз/3 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности;

- плацебо, карбоплатин (целевое значение AUC 5 мг·мин/мл) в 1-й день и этопозид (в дозе 100 мг/м²), в/в, в 1, 2 и 3-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением плацебо 1 раз/3 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Применение атезолизумаба разрешалось после прогрессирования заболевания, определяемого в соответствии с критериями RECIST. Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед в течение первых 48 нед терапии, начиная с 1-го дня 1-го цикла, затем — 1 раз/9 нед. У пациентов, получавших лечение после прогрессирования заболевания, оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед до прекращения терапии.

Основными показателями эффективности являлись общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемые исследователем в соответствии с критериями RECIST v1.1, в ITT-выборке. Дополнительные показатели эффективности включали частоту объективного ответа и продолжительность ответа, оцениваемые исследователем в соответствии с критериями RECIST v1.1.

В общей сложности было рандомизировано 403 пациента, из них 201 — в группу терапии атезолизумабом и 202 — в группу только химиотерапии. Медиана возраста пациентов составляла 64 года (диапазон: от 26 до 90 лет); 65% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов (80%) были представителями европеоидной расы, 17% — монголоидной расы, 4% — латиноамериканцами и 1% — представителями негроидной расы. На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 35% или 1 — у 65% пациентов; 9% пациентов имели в анамнезе метастазы в головном мозге; 97% пациентов являлись курящими в настоящее время или курили в прошлом.

Результаты по эффективности приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMpower133

¹Определялась на основании оценки исследователя.

²В соответствии с критериями RECIST v1.1.

³Стратифицировано по полу и показателю общего состояния по шкале ECOG.

⁴Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

⁵По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,0193 для данного промежуточного анализа, основанного на 78% информации с использованием границы О'Брайена-Флеминга.

⁶По сравнению с заданным уровнем значимости α=0,05 для данного анализа.

⁷Подтвержденные ответы.

Гепатоцеллюлярный рак

Эффективность применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом изучали в ходе исследования IMbrave150 (NCT03434379) — многоцентрового международного открытого рандомизированного исследования с участием пациентов с местнораспространенным неоперабельным и/или метастатическим гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системную терапию. Рандомизация была стратифицирована по географическому региону (страны Азии, исключая Японию, по сравнению с остальными странами мира), макрососудистой инвазии и/или внепеченочному распространению (наличие по сравнению с отсутствием), исходному уровню альфа-фетопротеина (Alpha-FetoProtein, AFP) (<400 по сравнению с ≥400 нг/мл), а также показателю общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1).

В общей сложности 501 пациент был рандомизирован (в соотношении 2:1) в отношении либо терапии атезолизумабом (в дозе 1200 мг) в виде в/в инфузии, с последующим введением в тот же день бевацизумаба (в дозе 15 мг/кг) 1 раз/3 нед, либо терапии сорафенибом (в дозе 400 мг), перорально, 2 раза/сут, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты могли прекратить применение атезолизумаба или бевацизумаба (например, по причине возникновения побочных эффектов) и продолжить терапию одним из них до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, ассоциированной с монотерапией.

В исследование были включены пациенты с показателем общего состояния по шкале ECOG 0 или 1, ранее не получавшие системную терапию. Требовалось, чтобы пациенты прошли обследование на наличие варикозного расширения вен в течение 6 мес до начала лечения в рамках исследования, и исключались из исследования при наличии кровотечения из варикозно расширенных вен в течение 6 мес до начала лечения в рамках исследования, нелеченого или не полностью пролеченного кровотечения из варикозно расширенных вен, или при наличии высокого риска кровотечения. Из исследования были исключены пациенты с циррозом печени класса B или C по классификации Чайлд-Пью, асцитом средней или тяжелой степени, печеночной энцефалопатией в анамнезе, наличием аутоиммунных заболеваний в анамнезе; пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 4 нед до рандомизации; пациенты, получавшие терапию системными иммуностимулирующими ЛС в течение 4 нед или системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до рандомизации; а также пациенты с нелечеными или кортикостероидзависимыми метастазами в головном мозге. Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/6 нед в течение первых 54 нед терапии и 1 раз/9 нед — в дальнейшем.

Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания в исследуемой популяции были сбалансированы между группами лечения. Медиана возраста пациентов составляла 65 лет (диапазон: от 26 до 88 лет); 83% пациентов были мужского пола. Большинство пациентов были представителями монголоидной (57%) или европеоидной (35%) расы; 40% пациентов были представителями монголоидной расы (за исключением Японии). Примерно 75% пациентов имели макрососудистую инвазию и/или внепеченочное распространение, у 37% пациентов исходный уровень альфа-фетопротеина составлял ≥400 нг/мл. На исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 62% или 1 — у 38% пациентов. Факторами риска развития гепатоцеллюлярного рака были гепатит B у 48%, гепатит С — у 22% и заболевания печени невирусной этиологии — у 31% пациентов. У большинства пациентов (82%) на исходном уровне в соответствии с Барселонской системой стадирования рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) была выявлена стадия C, у 16% — стадия B и у 3% — стадия A.

Основными показателями эффективности являлись общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемая IRF в соответствии с критериями RECIST v1.1. Дополнительным показателем эффективности являлась общая частота ответа, оцениваемая IRF в соответствии с критериями RECIST и модифицированными критериями RECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST).

Результаты по эффективности приведены в таблице 7.

Таблица 7

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMbrave150

NE — не поддается оценке.

¹Стратифицировано по географическому региону (страны Азии, за исключением Японии, по сравнению с остальными странами мира), макрососудистой инвазии и/или внепеченочному распространению (наличие по сравнению с отсутствием), исходному уровню альфа-фетопротеина (<400 по сравнению с ≥400 нг/мл).

²Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия; по сравнению с уровнем значимости 0,004 (двусторонний критерий), основанном на 161/312=52% информации с использованием метода О'Брайена-Флеминга.

³Оценивалась независимым радиологическим наблюдательным комитетом.

⁴Рассчитано с использованием двустороннего критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля (Cochran-Mantel-Haesnszel).

⁵Подтвержденные ответы.

+Обозначает цензурированное значение.

Результаты научных анализов показали, что выборка пациентов (20%) с положительным результатом анализа на выявление антител к ЛС на 6-й нед, имела, по-видимому, сниженные показатели эффективности (влияние на показатели общей выживаемости) по сравнению с таковыми у пациентов (80%) с отрицательным результатом анализа на выявление потенциально связанных с проводимым лечением антител к ЛС на 6-й нед (см. Иммуногенность). Пациенты с положительным результатом анализа на антитела к ЛС на 6-й нед лечения, по-видимому, имели показатели общей выживаемости сходные с таковыми у пациентов, получавших терапию сорафенибом. В рамках научного анализа методом оценки обратной вероятности лечения (Inverse Probability of treatment Weighting, IPW) было проведено сравнение пациентов с положительным и отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС в группе терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом с пациентами в группе терапии сорафенибом. Факторами взвешивания обратной вероятности лечения являлись исходная сумма наибольших размеров опухоли, исходный показатель общего состояния по шкале ECOG, исходный уровень альбумина, исходный уровень активности ЛДГ, пол, возраст, расовая принадлежность, географический регион, масса тела, соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, уровень альфа-фетопротеина (<400 нг/мл по сравнению с ≥400 нг/мл), количество метастатических очагов, наличие макрососудистой инвазии и/или внепеченочного распространения на момент включения в исследование, этиология (вирус гепатита B по сравнению с вирусом гепатита C по сравнению с невирусной этиологией) и балл по классификации Чайлд-Пью (A5 по сравнению с A6). Для показателей общей выживаемости отношение рисков при сравнении выборки пациентов с положительным результатом анализа на антитела к ЛС в группе терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом с пациентами в группе терапии сорафенибом составляло 0,93 (95% ДИ: 0,57; 1,53). Для показателей общей выживаемости отношение рисков при сравнении выборки пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к ЛС с пациентами в группе терапии сорафенибом составляло 0,39 (95% ДИ: 0,26; 0,60).

Меланома

Эффективность применения атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного (в соотношении 1:1) плацебо-контролируемого многоцентрового исследования IMspire150 (NCT02908672), проведенного с участием 514 пациентов. Рандомизация была стратифицирована по географическому региону (страны Северной Америки по сравнению со странами Европы, Австралией, Новой Зеландией и другими странами) и исходному уровню активности ЛДГ (≤ВГН по сравнению с >ВГН). Требовалось, чтобы удовлетворяющие критериям участия в исследовании пациенты имели ранее нелеченную неоперабельную или метастатическую меланому, положительную по наличию мутации BRAF V600, выявленную с помощью доступного в местной лаборатории теста и централизованно подтвержденную с помощью теста FoundationOne™. Из исследования исключались пациенты с наличием в анамнезе аутоиммунных заболеваний; пациенты, которым вводили живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до рандомизации; пациенты, которые получали терапию системными иммуностимулирующими ЛС в течение 4 нед или системными иммуносупрессивными ЛС в течение 2 нед до рандомизации; пациенты с активными или нелечеными метастазами в ЦНС.

Терапию атезолизумабом начинали после проведения 28-дневного цикла терапии кобиметинибом в дозе 60 мг, перорально, 1 раз/сут (по схеме 21 день приема/7 дней перерыв) и вемурафенибом в дозе 960 мг, перорально, 2 раза/сут с 1-го по 21-й день и в дозе 720 мг, перорально, 2 раза/сут с 22-го по 28-й день. Пациенты получали терапию атезолизумабом в дозе 840 мг в виде в/в инфузии продолжительностью 60 мин 1 раз/2 нед в комбинации с кобиметинибом в дозе 60 мг, перорально, 1 раз/сут и вемурафенибом в дозе 720 мг, перорально, 2 раза/сут, или плацебо в комбинации с кобиметинибом в дозе 60 мг, перорально, 1 раз/сут и вемурафенибом в дозе 960 мг, перорально, 2 раза/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В момент выявления прогрессирования заболевания перекрестный переход не проводился. Оценку состояния опухоли проводили 1 раз/8 нед (±1 нед) в течение первых 24 мес терапии и 1 раз/12 нед (±1 нед) — в последующем.

Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемая исследователем в соответствии с критериями RECIST v1.1. Дополнительные показатели эффективности включали выживаемость без прогрессирования заболевания, оцениваемую на основании данных независимой централизованной оценки, общую частоту ответа, общую выживаемость и продолжительность ответа, оцениваемые исследователем.

Медиана возраста пациентов в исследуемой популяции составляла 54 года (диапазон: от 22 до 88 лет); 58% пациентов были мужского пола; 95% пациентов были представителями европеоидной расы; на исходном уровне показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 77% или 1 — у 23% пациентов; 33% пациентов имели повышенный уровень активности ЛДГ; 94% пациентов имели метастатическую форму заболевания, 60% — IV стадию (M1c); 56% пациентов имели <3 метастатических очагов на исходном уровне; 3% пациентов ранее получали лечение по поводу метастазов в головном мозге; 30% пациентов имели метастазы в печени на исходном уровне; 14% пациентов ранее получали адъювантную системную терапию. По результатам центрального тестирования у 74% пациентов была выявлена мутация V600E, у 11% — мутация V600K и у 1% — мутации V600D или V600R.

Результаты по эффективности приведены в таблице 8.

Медиана периода последующего наблюдения для оценки выживаемости пациентов составляла 18,9 мес.

Таблица 8

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования IMspire150

NE — не поддается оценке.

¹Определялась на основании оценки исследователя в соответствии с критериями RECIST v1.1.

²Стратифицировано по исходному уровню активности ЛДГ.

³Рассчитано с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.

⁴Подтвержденные ответы.

При проведении предварительного анализа первичной оценки показателей выживаемости без прогрессирования заболевания данные по общей выживаемости были не полными. Медиана показателей общей выживаемости составляла 28,8 мес при 93 (36%) случаях наступления смерти в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом и 25,1 мес при 112 (43%) случаях наступления смерти в группе применения плацебо в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Отношение рисков для показателей общей выживаемости составляло 0,85 (95% ДИ: 0,64; 1,11), а значение р — 0,2310.

Альвеолярная саркома мягких тканей

Эффективность применения атезолизумаба оценивали в ходе исследования ML39345 (NCT03141684) — открытого несравнительного (с одной группой) исследования, в котором приняли участие 49 пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше) с неоперабельной или метастатической альвеолярной саркомой мягких тканей. Требовалось, чтобы удовлетворяющие критериям участия в исследовании пациенты имели подтвержденную результатами гистологических или цитологических исследований альвеолярную саркому мягких тканей, не поддающуюся хирургическому лечению, и показатель общего состояния по шкале ECOG ≤2.

Из исследования были исключены пациенты при наличии у них диагностированного первичного злокачественного новообразования ЦНС или симптоматических метастазов в ЦНС, диагностированного клинически значимого заболевания печени, или при наличии в анамнезе идиопатического легочного фиброза, пневмонита, организующейся пневмонии, или признаков активного пневмонита, выявленных при проведении скрининговой КТ грудной клетки.

Взрослые пациенты получали терапию атезолизумабом в дозе 1200 мг, в/в, а дети — в дозе 15 мг/кг (максимальная доза 1200 мг), в/в, 1 раз/21 день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Основными показателями эффективности являлись общая частота ответа и продолжительность ответа, определяемые независимым комитетом по оценке данных в соответствии с критериями RECIST v1.1.

В общей сложности в исследование было включено 49 пациентов. Медиана возраста пациентов составляла 31 год (диапазон: от 12 до 70 лет); среди взрослых пациентов (n=47) 2% были в возрасте ≥65 лет, а дети (n=2) — в возрасте ≥12 лет; 51% пациентов были женского пола; 55% пациентов были представителями европеоидной расы, 29% — представителями негроидной расы, 10% — представителями монголоидной расы; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 53% и 1 — у 45% пациентов. Все пациенты ранее перенесли хирургическое вмешательство по поводу альвеолярной саркомы мягких тканей; 55% пациентов получили по крайней мере 1 курс предшествующей терапии для лечения альвеолярной саркомы мягких тканей; 55% пациентов получили лучевую терапию и 53% — химиотерапию. Из всех пациентов, сообщивших о стадии заболевания при проведении первичной диагностики, все имели IV стадию заболевания.

Обобщенные результаты по эффективности, полученные в ходе данного исследования, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования ML39345

NE — не поддается оценке.

¹Расчет 95% ДИ проводился с использованием точного метода Клоппера-Пирсона (Clopper-Pearson).

+Обозначает цензурированное значение.

Немелкоклеточный рак легких

Атезолизумаб в качестве монотерапии показан для проведения адъювантной терапии после резекции и химиотерапии препаратами платины у взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легких II–IIIA стадии (см. Клинические исследования) с экспрессией PD-L1 на ≥1% опухолевых клеток, определяемой с помощью одобренного FDA теста.

Атезолизумаб в качестве монотерапии показан для проведения терапии 1-й линии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (наличие PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток или наличие PD-L1 в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, составляющих ≥10% площади опухоли), определяемым с помощью одобренного FDA теста, при отсутствии геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином показан для проведения терапии 1-й линии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких при отсутствии геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Атезолизумаб в комбинации со связанным с белком паклитакселом и карбоплатином показан для проведения терапии 1-й линии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких при отсутствии геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Атезолизумаб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время или после завершения химиотерапии в режиме, включающем препараты платины. До начала терапии атезолизумабом у пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK должно быть подтверждено прогрессирование заболевания на фоне проведения одобренной FDA терапии немелкоклеточного рака легких с такими аберрациями.

Мелкоклеточный рак легких

Атезолизумаб в комбинации с карбоплатином и этопозидом показан для проведения терапии 1-й линии у взрослых пациентов с прогрессирующим мелкоклеточным раком легких.

Гепатоцеллюлярный рак

Атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системную терапию.

Меланома

Атезолизумаб в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, положительной по наличию мутации BRAF V600.

Альвеолярная саркома мягких тканей

Атезолизумаб в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте 2 лет и старше с неоперабельной или метастатической альвеолярной саркомой мягких тканей.

Нет.

Беременность

Обзор рисков. Исходя из механизма действия (см. «Фармакология»), атезолизумаб может оказывать негативное действие на плод при применении в период беременности. Доступные данные о применении атезолизумаба у беременных женщин отсутствуют.

Результаты исследований на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода, и в результате — к гибели плода (см. Данные, полученные на животных). Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Исследований репродуктивной функции на животных с применением атезолизумаба для оценки его влияния на репродуктивную функцию и развитие плода не проводилось. Результаты оценки влияния на репродуктивную функцию, проведенной на основании опубликованных литературных данных, показали, что одной из основных функций пути PD-L1/PD-1 является сохранение беременности путем поддержания иммунной толерантности матери к плоду. На мышиных моделях беременности было продемонстрировано, что блокирование пути передачи сигнала PD-L1 нарушает толерантность к плоду и приводит к увеличению количества случаев гибели плода; поэтому потенциальные риски применения атезолизумаба в период беременности включают повышение частоты выкидышей или мертворождений. На основании данных опубликованных отчетов, у потомства таких животных не наблюдалось каких-либо пороков развития, связанных с блокадой пути передачи сигнала PD-L1/PD-1; однако у мышей с нокаутом PD-1 и PD-L1 наблюдались иммуноопосредованные нарушения. Исходя из механизма действия, воздействие атезолизумаба на плод может привести к повышению риска развития иммуноопосредованных заболеваний или изменению нормального иммунного ответа.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии атезолизумаба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком, однако потенциал всасывания и вреда для грудного ребенка неизвестен. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения атезолизумаба, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии атезолизумабом и в течение по крайней мере 5 мес после введения последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. До начала терапии атезолизумабом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Исходя из механизма действия, применение атезолизумаба в период беременности может оказывать негативное влияние на плод (см. Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии атезолизумабом и в течение по крайней мере 5 мес после введения последней дозы.

Бесплодие (женщины). На основании результатов исследований на животных, у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом во время терапии атезолизумабом могут наблюдаться нарушения фертильности (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- серьезные и приводящие к летальному исходу иммуноопосредованные побочные эффекты;

- инфузионные реакции;

- осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT) после применения ингибиторов PD-1/PD-L1.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие атезолизумаба, применяемого в качестве монотерапии, у 2616 пациентов (1636 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких и 980 пациентов с другими типами опухолей), которые принимали участие в 2 рандомизированных, контролируемых по ДВ, исследованиях (POPLAR, OAK) и 3 открытых несравнительных (с одной группой) исследованиях (PCD4989g, BIRCH, FIR). Во всех исследованиях, кроме PCD4989g, атезолизумаб вводили в дозе 1200 мг, в/в, 1 раз/3 нед. Из 2616 пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, 36% подвергались воздействию в течение более 6 мес, а 20% — в течение более 12 мес. По результатам анализа набора данных пациентов, получавших атезолизумаб в качестве монотерапии, наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥20% пациентов, были повышенная утомляемость/астения (48%), снижение аппетита (25%), тошнота (24%), кашель (22%) и одышка (22%).

Кроме того, данные отражают воздействие атезолизумаба, применяемого в качестве монопрепарата для проведения адъювантной терапии, у 495 пациентов с ранней стадией немелкоклеточного рака легких, принимавших участие в рандомизированном исследовании IMpower010.

Кроме того, данные отражают воздействие атезолизумаба, применяемого в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС, у 2421 пациента (2223 пациента с немелкоклеточным раком легких и 198 пациентов с мелкоклеточным раком легких), принимавшего участие в 5 рандомизированных, контролируемых по ДВ, исследованиях, включая исследования IMpower150, IMpower130 и IMpower133. Из 2421 пациента 53% подвергались воздействию атезолизумаба в течение более 6 мес, а 29% — в течение более 12 мес. Среди 2421 пациента с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легких, получавшего терапию атезолизумабом в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС, наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥20% пациентов, были повышенная утомляемость/астения (49%), тошнота (38%), алопеция (35%), запор (29%), диарея (28%) и снижение аппетита (27%).

Данные также отражают воздействие атезолизумаба, применяемого в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, у 230 пациентов, принимавших участие в исследовании IMspire150. Из 230 пациентов 62% подвергались воздействию атезолизумаба в течение более 6 мес, а 42% — в течение более 12 мес.

Немелкоклеточный рак легких

Адъювантная терапия у пациентов с ранней стадией немелкоклеточного рака легких

Исследование IMpower010. Безопасность применения атезолизумаба оценивали в ходе исследования IMpower010 — многоцентрового открытого рандомизированного исследования по применению атезолизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких стадии IB (опухоли ≥4 см)–IIIA, перенесших полную хирургическую резекцию опухоли и получивших до 4 циклов адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Пациенты получали терапию атезолизумабом в дозе 1200 мг 1 раз/3 нед (n=495) в течение до 1 года (16 циклов), если не наблюдалось прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, или оптимальную поддерживающую терапию (см. Клинические исследования). Медиана количества полученных пациентами циклов терапии составляла 16 (диапазон: 1–16 циклов).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 1,8% пациентов, получавших терапию атезолизумабом; побочные эффекты включали синдром полиорганной недостаточности, пневмоторакс, интерстициальную болезнь легких, аритмию, острую сердечную недостаточность, миокардит, нарушение мозгового кровообращения, наступление смерти по неизвестной причине и острый миелоидный лейкоз (по 1 пациенту для каждого побочного эффекта).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 18% пациентов, получавших терапию атезолизумабом. Наиболее часто возникавшими (>1% пациентов) серьезными побочными эффектами были пневмония (1,8%), пневмонит (1,6%) и пирексия (1,2%).

Прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 18% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (≥1% пациентов), приводившими к прекращению терапии атезолизумабом, были пневмонит (2,2%), гипотиреоз (1,6%), повышение активности АСТ (1,4%), артралгия (1,0%) и повышение активности АЛТ (1,0%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 29% пациентов; наиболее часто возникавшими побочными эффектами (>1% пациентов) были кожная сыпь (3,0%), гипертиреоз (2,8%), гипотиреоз (1,6%), повышение активности АСТ (1,6%), пирексия (1,6%), повышение активности АЛТ (1,4%), инфекции верхних дыхательных путей (1,4%), головная боль (1,2%), периферическая невропатия (1,2%) и пневмония (1,2%).

В таблицах 10 и 11 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower010.

Таблица 10

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов с ранней стадией немелкоклеточного рака легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower010

*Степень тяжести оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версии 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.0; NCI CTCAE, v 4.0).

¹Термин включает кожную сыпь, дерматит, генитальную сыпь, шелушение кожи, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, красный плоский лишай, астеатотическую экзему, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дисгидротическую экзему, экзему, лекарственный дерматит, зудящую сыпь, токсические проявления со стороны кожи, акнеподобный дерматит.

²Термин включает гипотиреоз, аутоиммунный гипотиреоз, первичный гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови.

³Термин включает продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей, кашель.

⁴Термин включает пирексию, повышение температуры тела, гипертермию.

⁵Термин включает повышенную утомляемость, астению.

⁶Термин включает парестезию, периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, гипестезию, полиневропатию, дизестезию, невралгию, аксональную невропатию.

⁷Термин включает миалгию, боль в костях, боль в спине, боль в позвоночнике, костно-мышечную боль в области грудной клетки, боль в конечностях, боль в шее, некардиальную боль в грудной клетке, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль.

⁸Термин включает артралгию, артрит.

Таблица 11

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с ранней стадией немелкоклеточного рака легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower010

¹Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0, за исключением повышения уровня креатинина, которое включало только пациентов с повышенным уровнем креатинина на основании определения ВГН для событий 1-й степени тяжести (NCI CTCAE, v 5.0).

²Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 78 до 480 в группе оптимальной поддерживающей терапии и до 483 в группе терапии атезолизумабом для всех определяемых показателей, в зависимости от количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением после завершения терапии.

Пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее не получавшие химиотерапию

Исследование IMpower110. Безопасность применения атезолизумаба оценивали в ходе исследования IMpower110 — многоцентрового международного рандомизированного открытого исследования с участием 549 пациентов с немелкоклеточным раком легких IV стадии, ранее не получавших химиотерапию, включая пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK. Пациенты получали терапию атезолизумабом в дозе 1200 мг 1 раз/3 нед (n=286) или режим химиотерапии препаратами платины, включавший карбоплатина или цисплатина в комбинации либо с пеметрекседом, либо с гемцитабином (n=263), лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. Клинические исследования). В исследование IMpower110 были включены пациенты с экспрессирующими PD-L1 опухолями (наличие PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток или наличие PD-L1 в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках, составляющих ≥1% площади опухоли). Медиана продолжительности экспозиции атезолизумаба составляла 5,3 мес (диапазон: от 0 до 33 мес).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 3,8% пациентов, получавших терапию атезолизумабом; побочные эффекты включали наступление смерти (о которой сообщалось как о необъяснимой смерти и смерти по неизвестной причине), аспирацию, ХОБЛ, легочную эмболию, острый инфаркт миокарда, остановку сердца, механический илеус, сепсис, инфаркт головного мозга и окклюзию имплантированного устройства (по случаю для каждого побочного эффекта).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 28% пациентов, получавших терапию атезолизумабом. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами (>2% пациентов) были пневмония (2,8%), ХОБЛ (2,1%) и пневмонит (2,1%).

Прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 6% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (≥2 пациентов), приводившими к прекращению терапии атезолизумабом, были периферическая невропатия и пневмонит.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 26% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (>1% пациентов) были повышение активности АЛТ (2,1%), повышение активности АСТ (2,1%), пневмонит (2,1%), пирексия (1,4%), пневмония (1,4%) и инфекции верхних дыхательных путей (1,4%).

В таблицах 12 и 13 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower110.

Таблица 12

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower110

Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Таблица 13

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower110

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 278–281 для атезолизумаба; диапазон: 256–260 для химиотерапии препаратами платины.

Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Повышенный уровень креатинина в крови включал только пациентов с показателями, превышающими диапазон нормальных значений.

Исследование IMpower150. Безопасность применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином оценивали в ходе исследования IMpower150 — многоцентрового международного рандомизированного открытого исследования, в котором 393 пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию, получали терапию атезолизумабом (в дозе 1200 мг) в комбинации с бевацизумабом (в дозе 15 мг/кг), паклитакселом (в дозе 175 мг/м² или 200 мг/м²) и карбоплатином (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл), в/в, 1 раз/3 нед в течение максимум 4 или 6 циклов, с последующим введением атезолизумаба (в дозе 1200 мг) в комбинации с бевацизумабом (в дозе 15 мг/кг), в/в, 1 раз/3 нед; лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. Клинические исследования). Медиана продолжительности экспозиции атезолизумаба составляла 8,3 мес у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 6% пациентов, получавших терапию атезолизумабом; побочные эффекты включали кровохарканье, фебрильную нейтропению, легочную эмболию, легочное кровотечение, наступление смерти, остановку сердца, нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, аспирационную пневмонию, хроническую обструктивную болезнь легких, внутричерепное кровоизлияние, ангину кишечника, ишемию кишечника, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 44% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами (>2% пациентов) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 15% пациентов; наиболее частым побочным эффектом, приводившим к прекращению терапии, был пневмонит (1,8%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 48%пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (>1% пациентов) были нейтропения, тромбоцитопения, повышенная утомляемость/астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, пирексия, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышение активности АЛТ, одышка, обезвоживание и протеинурия.

В таблицах 14 и 15 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в рамках исследования IMpower150.

Таблица 14

Побочные эффекты, возникавшие у ≥15% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower150

Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

¹Термин включает периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полиневропатию.

²Термин включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, лекарственный дерматит, экзему, астеатотическую экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, псориазиформный дерматит.

³Термин включает боль в конечностях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее, боль в спине, миалгию и боль в костях.

⁴Термин включает диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

⁵Данные основаны на предпочтительных терминах, поскольку лабораторные данные по протеинурии систематически не собирались.

Таблица 15

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower150

NA — не применимо.

¹NCI CTCAE не предоставляет определения 3–4-й степени для отклонений от нормы этих лабораторных показателей.

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов как с измерением на исходном уровне, так и по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 337–380 для атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином; диапазон: 337–382 для бевацизумаба с паклитакселом и карбоплатином.

Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Исследование IMpower130. Безопасность применения атезолизумаба в комбинации со связанным с белком паклитакселом и карбоплатином оценивали в ходе исследования IMpower130 — многоцентрового международного рандомизированного открытого исследования, в котором 473 пациента с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких, ранее не получавшие химиотерапию, получали терапию атезолизумабом (в дозе 1200 мг) в комбинации с карбоплатином (целевое значение AUC 6 мг·мин/мл), в/в, в 1-й день, и связанным с белком паклитакселом (в дозе 100 мг/м²), в/в, в 1, 8 и 15-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов, с последующим введением атезолизумаба (в дозе 1200 мг), в/в, 1 раз/3 нед; лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. Клинические исследования). Среди пациентов, получавших терапию атезолизумабом, 55% подвергались воздействию в течение 6 мес или дольше, а 3,5% — в течение более 1 года.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 5,3% пациентов, получавших терапию атезолизумабом; побочные эффекты включали пневмонию (1,1%), легочную эмболию (0,8%), инфаркт миокарда (0,6%), остановку сердца (0,4%), пневмонит (0,4%); сепсис, септический шок, сепсис, развившийся на фоне стафилококковой инфекции, аспирацию, респираторный дистресс-синдром, остановку сердца и дыхания, желудочковую тахикардию, наступление смерти (неуточненной этиологии) и цирроз печени (по 0,2% пациентов для каждого побочного эффекта).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 51% пациентов, получавших терапию атезолизумабом. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами (≥2% пациентов) были пневмония (6%), диарея (3%), легочная инфекция (3%), легочная эмболия (3%), обострение хронической обструктивной болезни легких (2,5%), одышка (2,3%) и фебрильная нейтропения (1,9%).

Прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 13% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии, были пневмония (0,8%), легочная эмболия (0,8%), повышенная утомляемость (0,6%), одышка (0,6%), пневмонит (0,6%), нейтропения (0,4%), тошнота (0,4%), почечная недостаточность (0,4%), остановка сердца (0,4%) и септический шок (0,4%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 62% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (>1% пациентов) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, повышенная утомляемость/астения, пневмония, одышка, пневмонит, пирексия, тошнота, острое поражение почек, рвота, легочная эмболия, артралгия, инфузионные реакции, абдоминальная боль, обострение ХОБЛ, обезвоживание и гипокалиемия.

В таблицах 16 и 17 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации со связанным с белком паклитакселом и карбоплатином в рамках исследования IMpower130.

Таблица 16

Побочные эффекты, возникавшие у ≥20% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower130

Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

¹Термин включает диарею, колит и гастроэнтерит.

²Термин включает боль в спине, боль в конечностях, миалгию, костно-мышечную боль в области грудной клетки, боль в костях, боль в шее и костно-мышечный дискомфорт.

³Термин включает периферическую невропатию, периферическую сенсорную невропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полиневропатию.

⁴Термин включает одышку, одышку при физической нагрузке и свистящее дыхание.

⁵Термин включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, экзему, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, дерматит, контактный дерматит, лекарственный дерматит, себорейный дерматит и макулярную сыпь.

Таблица 17

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower130

NA — не применимо.

¹NCI CTCAE не предоставляет определения 3–4-й степени тяжести для отклонений от нормы этих лабораторных показателей.

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов как с измерением на исходном уровне, так и по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 423–467 для атезолизумаба в комбинации со связанным с белком паклитакселом и карбоплатином; диапазон: 218–229 для связанного с белком паклитаксела и карбоплатина.

Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее получавшие лечение

Безопасность применения атезолизумаба оценивали в ходе исследования OAK — многоцентрового международного рандомизированного открытого исследования с участием пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время проведения или после завершения химиотерапии в режимах, включающих препараты платины, независимо от уровня экспрессии PD-L1 (см. Клинические исследования). В общей сложности 609 пациентов получали терапию атезолизумабом в дозе 1200 мг, в/в, 1 раз/3 нед, до неприемлемой токсичности, радиографического или клинического прогрессирования заболевания, или терапию доцетакселом (n=578) в дозе 75 мг/м², в/в, 1 раз/3 нед до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Из исследования были исключены пациенты с активными или предшествующими аутоиммунными заболеваниями, а также пациенты, которым по медицинским показаниям, требовалось проведение терапии системными кортикостероидами. Медиана продолжительности экспозиции составляла 3,4 мес (диапазон: от 0 до 26 мес) у пациентов, получавших терапию атезолизумабом, и 2,1 мес (диапазон: от 0 до 23 мес) у пациентов, получавших терапию доцетакселом.

Характеристики исследуемой популяции: медиана возраста пациентов составляла 63 года (диапазон: от 25 до 85 лет), 46% были в возрасте 65 лет или старше; 62% пациентов были мужского пола; 71% пациентов были европеоидами, 20% — азиатского происхождения; 68% пациентов курили в прошлом, 16% — являлись курящими в настоящее время; 63% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG — 1.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 1,6% пациентов; побочные эффекты включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечную недостаточность.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 33,5% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами (>1% пациентов) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, пирексия и инфекции дыхательных путей.

Прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 8% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии атезолизумабом, были повышенная утомляемость, инфекции и одышка.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 25% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (>1% пациентов) были пневмония, отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени, одышка, повышенная утомляемость, пирексия и боль в спине.

В таблицах 18 и 19 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов в ходе исследования OAK.

Таблица 18

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования OAK

Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

¹Термин включает повышенную утомляемость и астению.

²Термин включает кашель и кашель при физической нагрузке.

³Термин включает костно-мышечную боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в области грудной клетки, миалгию.

⁴Термин включает кожную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, пемфигоид.

Таблица 19

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования OAK

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов как с измерением на исходном уровне, так и по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 546–585 для атезолизумаба; диапазон: 532–560 для доцетаксела.

Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Мелкоклеточный рак легких

Безопасность применения атезолизумаба в комбинации с карбоплатином и этопозидом оценивали в ходе исследования IMpower133 — рандомизированного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором 198 пациентов с прогрессирующим мелкоклеточным раком легких получали терапию атезолизумабом (в дозе 1200 мг) в комбинации с карбоплатином (целевое значение AUC 5 мг·мин/мл) в 1-й день и этопозидом (в дозе 100 мг/м²), в/в, в 1, 2 и 3-й день каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов, с последующим введением атезолизумаба (в дозе 1200 мг) 1 раз/3 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. Клинические исследования). Из 198 пациентов, получавших терапию атезолизумабом, 32% подвергались воздействию в течение 6 мес или дольше, а 12% — в течение 12 мес или дольше.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 2% пациентов, получавших терапию атезолизумабом. Побочные эффекты включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропению и наступление смерти (по 1 пациенту для каждого побочного эффекта).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 37% пациентов, получавших терапию атезолизумабом. Серьезными побочными эффектами, возникавшими у >2% пациентов, были пневмония (4,5%), нейтропения (3,5%), фебрильная нейтропения (2,5%) и тромбоцитопения (2,5%).

Прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 11% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами, потребовавшими окончательного прекращения терапии у >2% пациентов, были инфузионные реакции (2,5%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 59% пациентов; наиболее частыми побочными эффектами (>1% пациентов) были нейтропения (22%), анемия (9%), лейкопения (7%), тромбоцитопения (5%), повышенная утомляемость (4,0%), инфузионные реакции (3,5%), пневмония (2,0%), фебрильная нейтропения (1,5%), повышение активности АЛТ (1,5%) и тошнота (1,5%).

В таблицах 20 и 21 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с карбоплатином и этопозидом в рамках исследования IMpower133.

Таблица 20

Побочные эффекты, возникавшие у ≥20% пациентов с мелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower133

Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Таблица 21

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с мелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMpower133

NA — не применимо.

¹NCI CTCAE v 4.0 не включает данные лабораторные показатели.

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов как с измерением на исходном уровне, так и по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 181–193 для атезолизумаба; диапазон: 181–196 для плацебо.

Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Гепатоцеллюлярный рак

Безопасность применения атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом оценивали в ходе исследования IMbrave150 — многоцентрового международного рандомизированного открытого исследования с участием пациентов с местнораспространенным или метастатическим, или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системную терапию (см. Клинические исследования). Пациенты получали терапию атезолизумабом (в дозе 1200 мг), в/в, с последующим введением бевацизумаба (n=329) (в дозе 15 мг/кг) 1 раз/3 нед или терапию сорафенибом (n=156) (в дозе 400 мг), перорально, 2 раза/сут; лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности экспозиции атезолизумаба составляла 7,4 мес (диапазон: от 0 до 16 мес), а бевацизумаба — 6,9 мес (диапазон: от 0 до 16 мес).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 4,6% пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к летальному исходу, были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (1,2%) и инфекции (1,2%).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами (≥2% пациентов) были желудочно-кишечные кровотечения (7%), инфекции (6%) и пирексия (2,1%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 9% пациентов в группе терапии атезолизумабом и бевацизумабом. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии атезолизумабом, были кровотечения/кровоизлияния (1,2%), включая желудочно-кишечные, субарахноидальные и легочные кровотечения; повышение активности трансаминаз или уровня билирубина (1,2%); инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов (0,9%) и аутоиммунный гепатит (0,6%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 41% пациентов в группе терапии атезолизумабом и бевацизумабом; наиболее частыми побочными эффектами (≥2% пациентов) были отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, включая повышение активности трансаминаз, уровня билирубина или активности ЩФ (8%); инфекции (6%); желудочно-кишечные кровотечения (3,6%); тромбоцитопения/снижение количества тромбоцитов (3,6%); гипертиреоз (2,7%) и пирексия (2,1%).

Иммуноопосредованные побочные эффекты, потребовавшие проведения системной терапии кортикостероидами, наблюдались у 12% пациентов в группе терапии атезолизумабом и бевацизумабом.

В таблицах 22 и 23 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в рамках исследования IMbrave150.

Таблица 22

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов с гепатоцеллюлярным раком, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMbrave150

¹Термин включает повышенную утомляемость и астению.

²Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Таблица 23

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с гепатоцеллюлярным раком, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования IMbrave150

¹Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов как с измерением на исходном уровне, так и по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 222–323 для атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом; диапазон: 90–153 для сорафениба.

Меланома

Безопасность применения атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом оценивали в ходе исследования IMspire150 — двойного слепого рандомизированного (в соотношении 1:1) плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием пациентов с ранее нелеченой метастатической или неоперабельной меланомой, положительной по наличию мутации BRAF V600 (см. Клинические исследования). Пациенты получали терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом (N=230) или плацебо в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом (n=281).

У 230 пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, медиана продолжительности экспозиции атезолизумаба составила 9,2 мес (диапазон: от 0 до 30 мес), кобиметиниба — 10,0 мес (диапазон: от 1 до 31 мес) и вемурафениба — 9,8 мес (диапазон: от 1 до 31 мес).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к летальному исходу, наблюдались у 3% пациентов в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Побочными эффектами, приводившими к летальному исходу, были печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, сепсис, септический шок, пневмония и остановка сердца.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 45% пациентов в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Наиболее частыми (≥2% пациентов) серьезными побочными эффектами были гепатотоксичность (7%), пирексия (6%), пневмония (4,3%), злокачественные новообразования (2,2%) и острое поражение почек (2,2%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 21% пациентов в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Наиболее частыми (≥2% пациентов) побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии атезолизумабом, были повышение активности АЛТ (2,2%) и пневмонит (2,6%).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии атезолизумабом, наблюдались у 68% пациентов в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Наиболее частыми (≥2% пациентов) побочными эффектами, приводившими к временному прекращению терапии атезолизумабом, были пирексия (14%), повышение активности АЛТ (13%), гипертиреоз (10%), повышение активности АСТ (10%), повышение активности липазы (9%), повышение активности амилазы (7%), пневмонит (5%), повышение активности КФК (4,3%), диарея (3.5%), пневмония (3,5%), астения (3%), кожная сыпь (3%), грипп (3%), артралгия (2,6%), повышенная утомляемость (2,2%), одышка (2,2%), кашель (2,2%), периферические отеки (2,2%), увеит (2,2%), бронхит (2,2%), гипотиреоз (2,2%) и инфекции дыхательных путей (2,2%).

В таблицах 24 и 25 приведены обобщенные данные по частоте возникновения побочных эффектов и отклонений от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе исследовании IMspire150.

Таблица 24

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом или плацебо в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, с самой высокой частотой (разница между группами лечения при применении атезолизумаба ≥5% — для любой степени тяжести или ≥2% — для 3–4-й степени тяжести) в ходе исследования IMspire150

¹Термин включает кожную сыпь, макулопапулезную сыпь, акнеподобный дерматит, макулярную сыпь, эритематозную сыпь, экзему, шелушение кожи, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит, контактный дерматит, многоформную эритему, зудящую сыпь, лекарственный дерматит, узловатую эритему, аллергический дерматит, эксфолиативную сыпь, генерализованный эксфолиативный дерматит и кореподобную сыпь.

²Термин включает повышенную утомляемость, астению и чувство общего недомогания.

³Термин включает пирексию и гиперпирексию.

⁴Термин включает периферические отеки, лимфедему, отеки, отек лица, отек век, периорбитальный отек, отек губ и генерализованный отек.

⁵Термин включает повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение уровня билирубина в крови, повышение активности трансаминаз, гепатит, повышение активности печеночных ферментов, гепатотоксичность, гипертрансаминаземию, повышение уровня связанного билирубина, гепатоцеллюлярное повреждение, гипербилирубинемию, повышение биохимических показателей функции печени, печеночную недостаточность, фульминантный гепатит и отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени.

⁶Термин включает стоматит, воспаление слизистой оболочки, афтозные язвы, изъязвление слизистой оболочки полости рта, хейлит и глоссит.

⁷Термин включает артралгию, миалгию, боль в конечностях, боль в спине, костно-мышечную боль, артрит, боль в шее, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечную скованность, боль в костях, боль в позвоночнике, иммуноопосредованный артрит, скованность в суставах и некардиальную боль в грудной клетке.

⁸Термин включает гипотиреоз и повышение уровня ТТГ в крови.

⁹Термин включает инфузионные реакции и гиперчувствительность.

¹⁰Термин включает пневмонит и интерстициальную болезнь легких.

¹¹Термин включает АГ, повышение показателей АД, гипертонический криз.

Клинически значимые побочные эффекты наблюдались у <10% пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом.

Со стороны сердца: аритмии, снижение фракции выброса, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны органа зрения: увеит.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, дисгевзия, обмороки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:одышка, орофарингеальная боль.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: витилиго.

Таблица 25

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов в группе терапии атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом или плацебо в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, с самой высокой частотой (разница между группами лечения ≥5% — для любой степени тяжести или ≥2% — для 3–4-й степени тяжести) в ходе исследования IMspire150

NA — не применимо.

¹NCI CTCAE v 4.0 не включает данные лабораторные показатели.

²Разница между группами лечения для повышения уровня ТТГ составляет <5% (для любой степени тяжести); данный показатель включен для полноты клинической картины.

Значение частоты для каждого лабораторного показателя рассчитывали в зависимости количества пациентов как с измерением на исходном уровне, так и по крайней мере с одним измерением, полученным в ходе исследования — диапазон: 28–277 для атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом; диапазон: 25–230 для плацебо в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом.

Градация в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

Неоперабельная или метастатическая альвеолярная саркома мягких тканей

Безопасность применения атезолизумаба оценивали у 47 взрослых пациентов и 2 детей, включенных в исследование ML39345 (см. Клинические исследования). Взрослые пациенты получали терапию атезолизумабом в дозе 1200 мг 1 раз/3 нед, а дети — в дозе 15 мг/кг (до максимальной дозы 1200 мг) 1 раз/3 нед; лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности экспозиции атезолизумаба составляла 8,9 мес (диапазон: от 1 до 40 мес).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 41% пациентов, получавших терапию атезолизумабом. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами (>2% пациентов) были повышенная утомляемость, боль в конечностях, легочное кровотечение и пневмония (по 4,1% для каждого побочного эффекта).

Временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 35% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (≥3% пациентов), приводившими к временному прекращению терапии, были пневмонит и боль в конечностях (по 4,1% для каждого побочного эффекта).

В таблицах 26 и 27 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе исследования ML39345.

Таблица 26

Побочные эффекты, возникавшие у ≥15% пациентов с альвеолярной саркомой мягких тканей, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования ML39345

Степень тяжести оценивали в соответствии с NCI CTCAE, v 4.0.

¹Термин включает абдоминальную боль и боль в верхних отделах живота.

²Термин включает кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей и продуктивный кашель.

³Термин включает артралгию, боль в конечностях, миалгию, некардиальную боль в грудной клетке, боль в шее, костно-мышечную боль в области грудной клетки и боль в спине.

⁴Термин включает макулопапулезную сыпь, кожную сыпь, акнеподобный дерматит, экзему, шелушение кожи и лекарственный дерматит.

⁵Термин включает вертиго и головокружение.

⁶Термин включает легочное кровотечение, кровохарканье, кровоизлияние под конъюнктиву, носовое кровотечение, гематурию, ректальное кровотечение и кровотечение из гортани.

⁷Термин включает фибрилляцию предсердий, синусовую брадикардию, желудочковую тахикардию и синусовую тахикардию.

⁸Термин включает гипотиреоз и повышение уровня ТТГ в крови.

Таблица 27

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов с альвеолярной саркомой мягких тканей, получавших терапию атезолизумабом в рамках исследования ML39345

¹Лабораторные показатели, для которых отсутствуют критерии градации по степени тяжести по NCI CTCAE, также включены в оценку «любая степень», которая проводилась путем сравнения с соответствующими нормальными диапазонами значений лабораторных показателей.

²Знаменатель, который использовали для расчета показателя, варьировал от 4 до 49 для всех определяемых показателей, в зависимости количества пациентов с измерением на исходном уровне и по крайней мере одним измерением, полученным в ходе исследования.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения атезолизумаба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием атезолизумаба.

Со стороны сердца: перикардит, выпот в полость перикарда, тампонада сердца.

Информация отсутствует.

Информация отсутствует.

В/в.

Режим дозирования

Атезолизумаб вводится в виде в/в инфузии продолжительностью 60 мин. При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.

При применении атезолизумаба в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС его следует вводить до химиотерапии или бевацизумаба, если их введение проводят в один и тот же день.

Информацию по дозированию одновременно применяемых с атезолизумабом противоопухолевых ЛС, см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению к каждому ЛС.

Рекомендуемая доза атезолизумаба, применяемого в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС, для лечения взрослых пациентов, по всем показаниям (метастатический немелкоклеточный рак легких, адъювантная терапия немелкоклеточного рака легких, альвеолярная саркома мягких тканей, немелкоклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, гепатоцеллюлярный рак, меланома) составляет 840 мг 1 раз/2 нед или 1200 мг 1 раз/3 нед, или 1680 мг 1 раз/4 нед.

Рекомендуемая доза атезолизумаба, применяемого в качестве монотерапии, для лечения детей в возрасте от 2 лет и старше с альвеолярной саркомой мягких тканей, составляет 15 мг/кг (до максимальной дозы 1200 мг) 1 раз/3 нед.

Лечение проводят до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности; при применении атезолизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких лечение проводят в течение до 1 года, если не произойдет рецидива заболевания или не появятся признаки неприемлемой токсичности.

Серьезные и приводящие к летальному исходу иммуноопосредованные побочные эффекты

Атезолизумаб представляет собой моноклональное антитело, относящееся к классу ЛС, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1, блокируя путь PD-1/PD-L1, тем самым устраняя ингибирование иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммуноопосредованные побочные эффекты. Значимые иммуноопосредованные побочные эффекты, перечисленные в данном разделе, могут не включать все возможные серьезные и приводящие к летальному исходу иммуноопосредованные реакции.

Иммуноопосредованные побочные эффекты, которые могут быть серьезными или приводить к летальному исходу, возникать в любой системе органов или ткани. Иммуноопосредованные побочные эффекты могут возникать в любой момент времени после начала применения блокирующих PD-1/PD-L1 антител. Хотя иммуноопосредованные побочные эффекты обычно проявляются во время терапии блокирующими PD-1/PD-L1 антителами, иммуноопосредованные побочные эффекты могут проявиться и после прекращения терапии блокирующими PD-1/PD-L1 антителами.

Раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных эффектов необходимы для обеспечения безопасного применения блокирующих PD-1/PD-L1 антител. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями фоновых иммуноопосредованных побочных эффектов. Контроль показателей активности ферментов печени, уровня креатинина и функции щитовидной железы следует проводить на исходном уровне и периодически во время терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованных побочных эффектов следует провести соответствующее обследование для исключения альтернативной этиологии, включая инфекцию. Следует незамедлительно начать медикаментозное лечение, включая при необходимости консультации специалистов.

В зависимости от степени тяжести побочных эффектов следует временно или окончательно прекратить применение атезолизумаба. Как правило, если требуется временное или окончательное прекращение терапии атезолизумабом, следует назначить терапию системными кортикостероидами (преднизона или его эквивалента в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут) до улучшения состояния до 1-й степени тяжести или менее. При улучшении состояния до 1-й степени тяжести или менее следует начать постепенное снижение дозы кортикостероидов и продолжать его проведение в течение не менее 1 мес. Следует рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов пациентам, у которых иммуноопосредованные побочные эффекты не поддаются контролю при проведении терапии кортикостероидами.

Ниже приведены рекомендации по лечению пациентов с токсическими эффектами, не обязательно требующими применения системных стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).

Иммуноопосредованный пневмонит

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота возникновения пневмонита выше у пациентов, которые ранее получали облучение грудной клетки.

Монотерапия атезолизумабом. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3% (83/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты с летальным исходом (<0,1%), 4-й (0,2%), 3-й (0,8%) и 2-й (1,1%) степени тяжести. Возникновение пневмонита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,5% и временному прекращению терапии — у 1,5% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 55% (46/83) пациентов с пневмонитом. Пневмонит разрешился у 69% из 83 пациентов. Из 39 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения пневмонита, 25 пациентов возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов; из них у 4% пациентов наблюдался рецидив пневмонита.

В ходе исследования IMpower010 иммуноопосредованный пневмонит развился у 3,8% (19/495) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты с летальным исходом (0,2%), 4-й (0,2%) и 3-й (0,6%) степени тяжести. Возникновение пневмонита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 2,2% и временному прекращению терапии — у 0,8% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 63% (12/19) пациентов с пневмонитом. Пневмонит разрешился у 84% из 19 пациентов.

Применение атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 13% (29/230) пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, включая побочные эффекты 3-й (1,3%) и 2-й (7%) степени тяжести. Возникновение пневмонита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 2,6% и временному прекращению терапии атезолизумабом — у 7,4% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 55% (16/29) пациентов с пневмонитом. Пневмонит разрешился у 97% из 29 пациентов. Из 17 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения пневмонита, 10 пациентов возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов; из них у 50% пациентов наблюдался рецидив пневмонита.

Иммуноопосредованный колит

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованный колит. Колит может проявляться диареей, абдоминальными болями и кровотечениями из нижних отделов ЖКТ. Сообщалось о развитии инфекции/реактивации ЦМВ у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии кортикостероидами. В случае развития рефрактерного к терапии кортикостероидами колита, необходимо провести повторную оценку наличия инфекции для исключения альтернативной этиологии.

Монотерапия атезолизумабом. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1% (26/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (0,5%) и 2-й (0,3%) степени тяжести. Возникновение колита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,2% и временному прекращению терапии — у 0,5% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 50% (13/26) пациентов с колитом. Колит разрешился у 73% из 26 пациентов. Из 12 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения колита, 8 пациентов возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов; из них у 25% пациентов наблюдался рецидив колита.

Иммуноопосредованный гепатит

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованный гепатит.

Монотерапия атезолизумабом. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 1,8% (48/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты с летальным исходом (<0,1%), 4-й (0,2%), 3-й (0,5%) и 2-й (0,5%) степени тяжести. Возникновение гепатита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,2% и временному прекращению терапии — у 0,2% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 25% (12/48) пациентов с гепатитом. Гепатит разрешился у 50% из 48 пациентов. Из 6 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения гепатита, 4 пациента возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов; ни у одного из этих пациентов не произошло рецидива гепатита.

Применение атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 6,1% (14/230) пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, включая побочные эффекты 4-й (1,3%), 3-й (1,7%) и 2-й (1,3%) степени тяжести. Возникновение гепатита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 2,2% и временному прекращению терапии атезолизумабом — у 1,7% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 50% (7/14) пациентов с гепатитом. Гепатит разрешился у 93% из 14 пациентов. Из 4 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения гепатита, 3 пациента возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов; из них у 33% пациентов наблюдался рецидив гепатита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

Применение атезолизумаба может вызывать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность. При развитии надпочечниковой недостаточности 2-й степени тяжести или выше необходимо проведение симптоматической терапии, включая ЗГТ при наличии клинический показаний. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта следует временно или окончательно прекратить терапию атезолизумабом.

Надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 0,4% (11/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (<0,1%) и 2-й (0,2%) степени тяжести. Возникновение надпочечниковой недостаточности привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 1 пациента и временному прекращению терапии — у 1 пациента.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 82% (9/11) пациентов с надпочечниковой недостаточностью; из них 3 пациента продолжали получать терапию системными кортикостероидами. 1 пациент, у которого потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития надпочечниковой недостаточности, не возобновил терапию атезолизумабом.

В ходе исследования IMpower010 иммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 1,2% (6/495) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (0,4%) степени тяжести. Возникновение надпочечниковой недостаточности привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,6% и временному прекращению терапии — у 0,2% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 83% (5/6) пациентов с надпочечниковой недостаточностью; из них 4 пациента продолжали получать терапию системными кортикостероидами.

Гипофизит

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, ассоциированными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или сужение поля зрения. Гипофизит может привести к гипопитуитаризму. При наличии клинических показаний следует начать ЗГТ. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта следует временно или окончательно прекратить терапию атезолизумабом.

Гипофизит наблюдался у <0,1% (2/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 2-й (1 пациент, <0,1%) степени тяжести. Возникновение гипофизита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 1 пациента, и ни у одного пациента не потребовалось временного прекращения терапии.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 50% (1/2) пациентов с гипофизитом. Разрешения гипофизита у этих 2 пациентов не произошло.

Заболевания щитовидной железы

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы. Тиреоидит может протекать с эндокринопатией или без нее. Гипотиреоз может развиться вследствие гипертиреоза. При гипотиреозе следует начать ЗГТ, а при гипертиреозе — медикаментозное лечение при наличии клинических показаний. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта, следует временно или окончательно прекратить терапию атезолизумабом.

Тиреоидит

Тиреоидит наблюдался у 0,2% (4/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 2-й (<0,1%) степени тяжести. Возникновение тиреоидита не привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом ни у одного из этих пациентов, но привел к временному прекращению терапии у 1 пациента.

Проведение ЗГТ потребовалось у 75% (3/4) пациентов с тиреоидитом, а терапии системными кортикостероидами — у 25% (1/4) пациентов с тиреоидитом. Тиреоидит разрешился у 50% пациентов. 1 пациент, у которого потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения тиреоидита, возобновил терапию атезолизумабом; у этого пациента рецидива тиреоидита не произошло.

В ходе исследования IMpower010 тиреоидит наблюдался у 1,2% (6/495) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 2-й (0,4%) степени тяжести. Возникновение тиреоидита привело к временному прекращению терапии атезолизумабом у 1 пациента.

Проведение ЗГТ потребовалось у 67% (4/6) пациентов с тиреоидитом, а терапии системными кортикостероидами — у 33% (2/6) пациентов с тиреоидитом. Тиреоидит разрешился у 50% пациентов.

Гипертиреоз

Монотерапия атезолизумабом. Гипертиреоз наблюдался у 0,8% (21/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 2-й (0,4%) степени тяжести. Развитие гипертиреоза не привел к окончательному прекращению терапии атезолизумабом ни у одного из этих пациентов, но привело к временному прекращению терапии — у 0,1% пациентов.

Проведение антитиреоидной терапии потребовалось у 29% (6/21) пациентов с гипертиреозом. Из этих 6 пациентов большинство продолжали получать антитиреоидную терапию. Из 3 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипертиреоза, 1 пациент возобновил терапию атезолизумабом; у этого пациента рецидива гипертиреоза не произошло.

В ходе исследования IMpower010 гипертиреоз наблюдался у 6% (32/495) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (0,4%) степени тяжести. Развитие гипертиреоза привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,8% и временному прекращению терапии — у 2,8% пациентов.

Проведение антитиреоидной терапии потребовалось у 38% (12/32) пациентов с гипертиреозом. Из этих 12 пациентов большинство продолжали получать антитиреоидную терапию. Из 14 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипертиреоза, 9 пациентов возобновили терапию атезолизумабом.

Применение атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Гипертиреоз наблюдался у 19% (43/230) пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, включая побочные эффекты 3-й (0,9%) и 2-й (7,8%) степени тяжести. Развитие гипертиреоза привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,4% и временному прекращению терапии атезолизумабом — у 10% пациентов.

Проведение антитиреоидной терапии потребовалось у 53% (23/43) пациентов с гипертиреозом. Из этих 23 пациентов большинство продолжали получать антитиреоидную терапию. Из 24 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипертиреоза, 18 пациентов возобновили терапию атезолизумабом; из них у 28% пациентов наблюдался рецидив гипертиреоза.

Гипотиреоз

Монотерапия атезолизумабом. Гипотиреоз наблюдался у 4,9% (128/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (0,2%) и 2-й (3,4%) степени тяжести. Развитие гипотиреоза не привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом ни у одного из этих пациентов, но привело к временному прекращению терапии — у 0,6% пациентов.

Проведение ЗГТ потребовалось у 81% (104/128) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжали получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 17 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипотиреоза, 8 пациентов возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов.

В ходе исследования IMpower010 гипотиреоз наблюдался у 17% (86/495) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом. Развитие гипотиреоза привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 1,6% и временному прекращению терапии — у 1,6% пациентов.

Проведение ЗГТ потребовалось у 57% (49/86) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжали получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 8 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипотиреоза, 3 пациента возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов.

Применение атезолизумаба в комбинации с химиотерапией препаратами платины. Гипотиреоз наблюдался у 11% (277/2421) пациентов с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с химиотерапией препаратами платины, включая побочные эффекты 4-й (<0,1%), 3-й (0,3%) и 2-й (5,7%) степени тяжести. Развитие гипотиреоза привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,1% и временному прекращению терапии атезолизумабом — у 1,6% пациентов.

Проведение ЗГТ потребовалось у 71% (198/277) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжали получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 39 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипотиреоза, 9 пациентов возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов.

Применение атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Гипотиреоз наблюдался у 26% (60/230) пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, включая побочные эффекты 2-й (9,1%) степени тяжести. Развитие гипотиреоза не привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом ни у одного из этих пациентов, но привел к временному прекращению терапии атезолизумабом — у 2,6% пациентов.

Проведение ЗГТ потребовалось у 52% (31/60) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжали получать заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 6 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития гипотиреоза, 4 пациента возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов. У большинства пациентов с гипотиреозом требовалось проведение длительной ЗГТ.

Сахарный диабет типа 1, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Следует наблюдать пациентов на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. При наличии клинических показаний следует начать терапию инсулином. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта следует временно или окончательно прекратить терапию атезолизумабом.

Сахарный диабет 1 типа наблюдался у 0,3% (7/2616) пациентов, получавших терапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (0,2%) и 2-й (<0,1%) степени тяжести. Развитие сахарного диабета типа 1 привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 1 пациента и временному прекращению терапии — у 2 пациентов.

Проведение инсулинотерапии потребовалось у всех пациентов с подтвержденным сахарным диабетом 1 типа, и инсулинотерапия продолжалась в течение длительного времени. 2 пациента, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития сахарного диабета 1 типа, возобновили терапию атезолизумабом.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Применение атезолизумаба в качестве монотерапии. Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек наблюдался у <0,1% (1/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, и этот побочный эффект имел 3-ю (<0,1%) степень тяжести. Развитие нефрита привело к окончательному прекращению терапии у этого пациента.

Этому пациенту потребовалось проведение терапии системными кортикостероидами. Разрешения нефрита у этого пациента не произошло.

Применение атезолизумаба в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом. Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек наблюдался у 1,3% (3/230) пациентов, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с кобиметинибом и вемурафенибом, включая побочные эффекты 2-й (1,3%) степени тяжести. Развитие нефрита привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,4% и временному прекращению терапии атезолизумабом — у 0,9% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 67% (2/3) пациентов с нефритом. Нефрит разрешился у всех 3 пациентов. 2 пациента, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине развития нефрита, возобновили терапию атезолизумабом после облегчения симптомов, и ни у одного из них рецидива нефрита не произошло.

Иммуноопосредованные дерматологические побочные эффекты

Применение атезолизумаба может вызывать иммуноопосредованную кожную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз, наблюдались при применении блокирующих PD-1/PD-L1 антител. Для лечения не эксфолиативной сыпи легкой и средней степени тяжести может быть достаточным использование смягчающих средств и/или кортикостероидов для местного применения. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта следует временно или окончательно прекратить терапию атезолизумабом.

Иммуноопосредованные дерматологические побочные эффекты наблюдались у 0,6% (15/2616) пациентов, получавших монотерапию атезолизумабом, включая побочные эффекты 3-й (<0,1%) и 2-й (0,2%) степени тяжести. Возникновение дерматологических побочных эффектов привело к окончательному прекращению терапии атезолизумабом у 0,1% и временному прекращению терапии — у 0,2% пациентов.

Проведение терапии системными кортикостероидами потребовалось у 20% (3/15) пациентов с дерматологическими побочными эффектами. Дерматологические побочные эффекты разрешились у 87% из 15 пациентов. Из 4 пациентов, у которых потребовалось временное прекращение терапии атезолизумабом по причине возникновения иммуноопосредованных дерматологических побочных эффектов, ни один пациент не возобновил терапию атезолизумабом.

Другие иммуноопосредованные побочные эффекты

Следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные эффекты наблюдались с частотой <1% (если не указано иное) у пациентов, получавших терапию атезолизумабом, или о которых сообщалось при применении других блокирующих PD-1/PD-L1 антител. Сообщалось, что некоторые из этих побочных эффектов были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Со стороны сердца/сосудов: миокардит, перикардит, васкулит.

Со стороны нервной системы: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения gravis (включая ухудшение течения/обострение), синдром Гийена-Барре, парез нервов, аутоиммунная невропатия.

Со стороны органа зрения: могут возникать увеиты, ириты и другие воспалительные токсические поражения глаз. В некоторых случаях может наблюдаться отслоение сетчатки. Возможны нарушения зрения различной степени тяжести, включая слепоту. В случае если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными эффектами, следует рассмотреть возможность развития синдрома, подобного синдрому Фогта-Коянаги-Харада (Vogt-Koyanagi-Harada), поскольку это может потребовать терапии системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, включая повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и ассоциированные с ним последствия, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.

Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз.

Прочие (гематологические/иммунные): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи (Kikuchi), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата сóлидных органов, отторжение других трансплантатов (включая трансплантат роговицы).

Инфузионные реакции

Применение атезолизумаба может вызывать тяжелые или угрожающие жизни инфузионные реакции. Следует наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов инфузионных реакций. В зависимости от степени тяжести побочного эффекта следует прервать инфузию, замедлить инфузию (снизить скорость инфузии) или окончательно прекратить терапию атезолизумабом. При развитии инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, следует рассмотреть возможность проведения премедикации при введении последующих доз. В ходе клинических исследований, включавших 2616 пациентов с различными видами рака, которые получали монотерапию атезолизумабом (см. «Побочные действия»), инфузионные реакции возникали у 1,3% пациентов, включая побочные эффекты 3-й (0,2%) степени тяжести. Частота возникновения и степень тяжести инфузионных реакций были сходными при применении атезолизумаба в качестве монотерапии у пациентов с различными видами рака, в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС для лечения немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легких, а также при применении в диапазоне рекомендуемых доз (840 мг 1 раз/2 нед–1680 мг 1 раз/4 нед).

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после применения ингибиторов PD-1/PD-L1

У пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток до или после терапии блокирующими PD-1/PD-L1 антителами, могут возникать фатальные и другие серьезные осложнения. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают сверхострую реакцию «трансплантат против хозяина», острую реакцию «трансплантат против хозяина», хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», вено-окклюзионную болезнь печени после состояния пониженной интенсивности, а также лихорадочный синдром (при отсутствии установленной инфекционной причины), требующий терапии стероидами. Такие осложнения могут возникать, несмотря на проведение промежуточной терапии в период между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и незамедлительно принимать соответствующие меры. Следует оценить преимущества и риски проведения терапии блокирующими PD-1/PD-L1 антителами перед или после проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия, применение атезолизумаба в период беременности может нанести вред плоду. Доступные данные о применении атезолизумаба у беременных женщин отсутствуют.

Результаты исследований на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода, и в результате — к гибели плода.

До начала терапии атезолизумабом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности. Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии атезолизумабом и в течение по крайней мере 5 мес после введения последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети

Альвеолярная саркома мягких тканей. Безопасность и эффективность применения атезолизумаба для лечения неоперабельной или метастатической альвеолярной саркомы мягких тканей были установлены у детей в возрасте от 2 лет и старше. Применение атезолизумаба по данному показанию подтверждается результатами адекватного и хорошо контролируемого исследования по применению атезолизумаба у взрослых пациентов и 2 подростков в возрасте ≥12 лет с альвеолярной саркомой мягких тканей, а также дополнительными фармакокинетическими данными и данными по безопасности применения у детей в возрасте от 2 до <17 лет. Эти данные свидетельствуют о том, что показатели экспозиции атезолизумаба у детей в возрасте 2 лет и старше сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов и, как ожидается, должны обеспечить достижение уровней безопасности и эффективности, аналогичных таковым у взрослых пациентов (см. «Побочные действия» и Фармакокинетика, Клинические исследования). Течение неоперабельной или метастатической альвеолярной саркомы мягких тканей в достаточной мере сходно у детей в возрасте от 2 до 11 лет и взрослых пациентов/подростков, что позволяет экстраполировать данные по эффективности и безопасности на детей в возрасте от 2 лет и старше.

Безопасность и эффективность применения атезолизумаба для лечения альвеолярной саркомы мягких тканей у детей в возрасте младше 2 лет установлены не были.

Сóлидные опухоли и лимфомы. Безопасность и эффективность применения атезолизумаба у детей для лечения немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, гепатоцеллюлярного рака или меланомы не установлены.

Безопасность и эффективность применения атезолизумаба были оценены, но не были установлены в ходе несравнительного (с одной группой) многоцентрового мультикогортного исследования (NCT02541604) с участием 60 детей в возрасте от 7 мес до <17 лет с рецидивирующими или прогрессирующими сóлидными опухолями и лимфомами. В ходе данного исследования каких-либо новых данных по безопасности применения атезолизумаба у детей выявлено не было.

Пожилой возраст

Из 2616 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких и другими типами опухолей, получавших монотерапию атезолизумабом в рамках клинических исследований, 49% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 15% — в возрасте 75 лет и старше.

Из 2421 пациента с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легких, получавших терапию атезолизумабом в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС в рамках клинических исследований, 48% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 10% — в возрасте 75 лет и старше.

Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения между пациентами в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами выявлено не было.

rxlist.com, 2025.