Декслансопразол (Dexlansoprazolum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Декслансопразол
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Декслансопразол
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Декслансопразол
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Декслансопразол

Декслансопразол является ингибитором протонного насоса — соединением, ингибирующим секрецию желудочной кислоты. Декслансопразол представляет собой R-энантиомер лансопразола (рацемическая смесь R- и S-энантиомеров).

Декслансопразол представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который плавится с разложением при температуре 140°C. Декслансопразол хорошо растворим в диметилформамиде, метаноле, дихлорметане, этаноле и этилацетате; растворим в ацетонитриле; мало растворим в эфире; очень мало растворим в воде; практически нерастворим в гексане.

Декслансопразол стабилен при воздействии света. Декслансопразол имеет более высокую стабильность в нейтральных и щелочных условиях, чем в кислых.

Лекарственная форма декслансопразола для перорального применения имеет вид капсул с двухфазным отсроченным высвобождением.

Молекулярная масса: 369,36 Да.

Механизм действия

Декслансопразол относится к классу антисекреторных ЛС — замещенных бензимидазолов, которые подавляют секрецию желудочной кислоты путем специфического ингибирования (H⁺/K⁺)-АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Поскольку эта ферментная система рассматривается как протонный насос париетальной клетки, декслансопразол был охарактеризован как ингибитор протонного насоса в желудке, поскольку он блокирует заключительную стадию продукции соляной кислоты.

Фармакодинамика

Антисекреторная активность

Влияние декслансопразола (в дозе 60 мг; n=20) или лансопразола (в дозе 30 мг; n=23), применяемых 1 раз/сут в течение 5 дней, на значения 24-часового внутрижелудочного pH оценивали у здоровых добровольцев в ходе перекрестного исследования с применением многократных доз. Обобщенные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Влияние на значения 24-часового внутрижелудочного pH на 5-й день после применения декслансопразола или лансопразола

Влияние на уровень гастрина в сыворотке крови

Влияние декслансопразола на концентрацию гастрина в сыворотке крови оценивали в ходе клинических исследований продолжительностью до 8 нед примерно у 3460 пациентов и продолжительностью от 6 до 12 мес — у 1023 пациентов. При применении декслансопразола в дозах 30 и 60 мг средний показатель концентрации гастрина натощак повышался по сравнению с исходным уровнем. У пациентов, получавших терапию в течение более 6 мес, средний показатель концентрации гастрина в сыворотке крови повышался примерно в течение первых 3 мес терапии и оставался стабильным на протяжении оставшегося периода лечения. Средний показатель концентрации гастрина в сыворотке крови возвращался к исходному уровню в течение 1 мес после прекращения терапии.

Повышение уровня гастрина вызывает гиперплазию энтерохромаффиноподобных клеток (ECL) и повышение уровня хромогранина А в сыворотке крови. Повышенный уровень хромогранина А может привести к ложноположительным результатам при диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей (см. «Меры предосторожности»).

Влияние на ECL-клетки

По результатам исследования образцов тканей желудка, полученных с помощью биопсии у 653 пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозах 30, 60 или 90 мг в течение до 12 мес, о случаях гиперплазии ECL-клеток не сообщалось.

При пожизненной экспозиции у крыс, которым лансопразол вводили 1 раз/сут в дозах до 150 мг/кг/сут, наблюдалась выраженная гипергастринемия с последующей пролиферацией ECL-клеток и образование карциноидных опухолей, особенно у самок крыс (см. Доклиническая токсикология).

Электрофизиология сердца

Применение декслансопразола в дозе, в 5 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу, не приводило к удлинению интервала QT в какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Применение декслансопразола в лекарственной форме с двухфазным отсроченным высвобождением приводит к наличию двух выраженных пиков в профиле зависимости концентрации декслансопразола в плазме крови от времени; первый пик наблюдается через 1–2 ч после применения, второй пик — в течение 4–5 ч. У здоровых добровольцев и у пациентов с симптоматической формой ГЭРБ показатель T_1/2 декслансопразола составляет приблизительно 1–2 ч. После многократного применения декслансопразола в дозе 30 или 60 мг 1 раз/сут кумуляции декслансопразола не наблюдалось, хотя средние значения AUC_t и C_max декслансопразола были незначительно (<10%) выше на 5-й день по сравнению с таковыми в 1-й день.

Показатели фармакокинетических параметров декслансопразола имеют высокую вариабельность, при этом процентные значения коэффициента вариации для показателей C_max, AUC и CL/F превышают 30% (см. таблица 2).

Таблица 2

Средние значения (коэффициент вариации, %) фармакокинетических параметров у взрослых добровольцев на 5-й день применения декслансопразола

Всасывание

У здоровых добровольцев и пациентов с симптоматической формой ГЭРБ после перорального применения декслансопразола в дозах 30 или 60 мг средние значения C_max и AUC декслансопразола увеличивались приблизительно пропорционально дозе.

Биодоступность (показатели C_max и AUC) декслансопразола (в виде капсул) в дозе 60 мг, применяемого в виде цельной капсулы или при смешивании гранул (содержимого капсулы) с водой и введении через назогастральный зонд или перорально с помощью шприца, была сходной.

Влияние приема пищи. В ходе исследований по оценке влияния приема пищи с участием здоровых добровольцев, при сравнении применения декслансопразола в различных условиях приема пищи и натощак повышение показателей C_max составляло от 12 до 55%, повышение показателей AUC — от 9 до 37%, а показатели T_max варьировали в диапазоне от снижения на 0,7 ч до повышения на 3 ч.

Распределение

У здоровых добровольцев связывание декслансопразола с белками плазмы крови варьировало в диапазоне от 96 до 99% и не зависело от показателей его концентрации в диапазоне от 0,01 до 20 мкг/мл. У пациентов с симптоматической формой ГЭРБ после многократного применения показатель кажущегося V_d (V_z/F) составлял 40 л.

Элиминация

Метаболизм. Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени посредством процессов окисления, восстановления и последующего образования сульфатных, глюкуронидных и глутатионовых конъюгатов как неактивных метаболитов. Окислительные метаболиты образуются при участии ферментов CYP, включая процесс гидроксилирования (преимущественно при участии изофермента CYP2C19) и окисления до сульфона (при участии изофермента CYP3A4).

Изофермент CYP2C19 является полиморфным печеночным ферментом, который обусловливает 3 фенотипа метаболизма субстратов CYP2C19: быстрые метаболизаторы (*1/*1), промежуточные метаболизаторы (*1/мутация) и медленные метаболизаторы (мутация/мутация). Декслансопразол является основным компонентом, циркулирующим в плазме крови, независимо от типа метаболизатора (статуса метаболизма) по CYP2C19. У промежуточных и быстрых метаболизаторов по CYP2C19 основными метаболитами в плазме крови являются 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуронидный конъюгат, тогда как у медленных метаболизаторов по CYP2C19 основным метаболитом в плазме крови является сульфон декслансопразола.

Выведение. После введения в организм декслансопразол в неизмененном виде с мочой не выводится. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после введения в организм меченого ¹⁴C-декслансопразола приблизительно 50,7% (стандартное отклонение: 9,0%) от введенной радиоактивности выводилось с мочой и 47,6% (стандартное отклонение: 7,3%) — с калом. У здоровых добровольцев показатель кажущегося клиренса (CL/F) составлял от 11,4 до 11,6 л/ч соответственно после 5 дней применения в дозе 30 или 60 мг 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Возраст

Дети. Фармакокинетические параметры декслансопразола у пациентов в возрасте младше 12 лет не изучали.

Дети в возрасте от 12 до 17 лет. Фармакокинетические параметры декслансопразола изучали у 36 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с симптоматической формой ГЭРБ в ходе многоцентрового исследования. Пациенты были рандомизированы в отношении терапии декслансопразолом в дозе 30 или 60 мг 1 раз/сут в течение 7 дней. У пациентов в возрасте от 12 до 17 лет средние значения C_max и AUC декслансопразола составляли 105 и 88% соответственно по сравнению с таковыми, наблюдаемыми у взрослых пациентов при дозе 30 мг, и 81 и 78% соответственно при дозе 60 мг (см. таблицы 2 и 3).

Таблица 3

Средние значения (коэффициент вариации, %) фармакокинетических параметров у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с симптоматической формой ГЭРБ на 7-й день после применения декслансопразола 1 раз/сут в течение 7 дней

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста показатель T_1/2 декслансопразола значимо повышается по сравнению с таковым у более молодых пациентов (2,2 и 1,5 ч соответственно). У пациентов пожилого возраста декслансопразол демонстрировал более высокие показатели системной экспозиции (AUC) (на 34% выше) по сравнению с таковыми у более молодых пациентов (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пол

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев (12 — мужского и 12 — женского пола), получивших однократную дозу 60 мг декслансопразола, у женщин наблюдались более высокие показатели системной экспозиции (AUC) (на 43% выше) по сравнению с таковыми у мужчин. Такая разница между показателями экспозиции у мужчин и женщин не представляет собой значимой угрозы безопасности.

Почечная недостаточность

Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, и после перорального применения дозы декслансопразола исходное соединение с мочой не выводится. Поэтому не ожидается изменения показателей фармакокинетических параметров у пациентов с почечной недостаточностью; исследований с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Кроме того, различия фармакокинетических параметров лансопразола у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек не имели клинического значения.

Печеночная недостаточность

В ходе исследования с участием 12 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 60 мг декслансопразола, показатели системной экспозиции (AUC) связанной и несвязанной фракции декслансопразола были приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. Такая разница в показателях экспозиции не была обусловлена различием в связывании с белками. Исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводилось (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Лекарственные взаимодействия

Влияние декслансопразола на другие ЛС

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450. Декслансопразол метаболизируется частично при участии ферментов CYP2C19 и CYP3A4 (см. Элиминация). Результаты исследований in vitro показали, что маловероятно, что декслансопразол ингибирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Таким образом, каких-либо клинически значимых взаимодействий с ЛС, метаболизируемыми этими изоформами CYP, не ожидается. Кроме того, результаты исследований in vivo показали, что декслансопразол не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетические параметры одновременно применяемого фенитоина (субстрат изофермента CYP2C9) или теофиллина (субстрат изофермента CYP1A2). Генотипы пациентов по CYP1A2 в ходе исследования лекарственного взаимодействия с теофиллином не определялись. Хотя результаты исследований in vitro показали, что декслансопразол обладает потенциалом ингибировать изофермент CYP2C19 in vivo, результаты исследования лекарственного взаимодействия in vivo, проведенного в основном с участием пациентов, являющихся быстрыми и промежуточными метаболизаторами по CYP2C19, показали, что декслансопразол не оказывает влияния на фармакокинетические параметры диазепама (субстрат изофермента CYP2C19).

Клопидогрел. Клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19. Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, являющихся быстрыми метаболизаторами по CYP2C19, получавших терапию клопидогрелом в дозе 75 мг 1 раз/сут в качестве монопрепарата или в комбинации с декслансопразолом в дозе 60 мг (n=40) в течение 9 дней. При применении в комбинации с декслансопразолом средний показатель AUC активного метаболита клопидогрела снижался приблизительно на 9% (среднее отношение AUC составляло 91%; 90% ДИ: 86%; 97%) по сравнению с таковым при применении клопидогрела в качестве монопрепарата. Измерение фармакодинамических параметров показало, что изменение степени ингибирования агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ 5 мкМ) было связано с изменением показателей экспозиции активного метаболита клопидогрела. Влияние на показатели экспозиции активного метаболита клопидогрела и на степень ингибирования агрегации тромбоцитов, индуцированной клопидогрелом, не считается клинически значимым.

Влияние других ЛС на декслансопразол

Поскольку декслансопразол метаболизируется при участии изоферментов CYP2C19 и CYP3A4, индукторы и ингибиторы этих ферментов потенциально могут изменять экспозицию декслансопразола.

Фармакогеномика

Влияние полиморфизма CYP2C19 на показатели системной экспозиции декслансопразола

Показатели системной экспозиции декслансопразола, как правило, выше у пациентов, являющихся промежуточными и медленными метаболизаторами. У пациентов японского происхождения мужского пола, получивших однократную дозу декслансопразола 30 или 60 мг (N= от 2 до 6 пациентов в группе), средние значения C_max и AUC декслансопразола были до 2 раз выше у промежуточных метаболизаторов по сравнению с таковыми у быстрых метаболизаторов; у медленных метаболизаторов средние значения C_max были до 4 раз выше, а средние значения AUC — до 12 раз выше по сравнению с таковыми у быстрых метаболизаторов. Хотя подобное исследование с участием европеоидов и представителей афроамериканского происхождения не проводилось, ожидается, что на показатели экспозиции декслансопразола у этих рас также будет оказывать влияние фенотип CYP2C19.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенный потенциал декслансопразола оценивали с использованием результатов исследований лансопразола. В ходе 2 исследований по оценке канцерогенного потенциала продолжительностью 24 мес крысам линии Sprague-Dawley лансопразол вводили перорально в дозах от 5 до 150 мг/кг/сут, при которых показатели экспозиции приблизительно в 1–40 раз превышали показатели экспозиции (в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) у человека среднего роста с массой тела 50 кг (площадь поверхности тела 1,46 м²) при применении рекомендуемой для человека дозы лансопразола 30 мг/сут.

Применение лансопразола вызывало гиперплазию ECL-клеток желудка и образование нейроэндокринных опухолей из ECL-клеток дозозависимым образом как у самцов, так и у самок крыс (см. Фармакодинамика).

У крыс применение лансопразола также увеличивало частоту возникновения кишечной метаплазии эпителия желудка у животных обоего пола. У самцов крыс применение лансопразола вызывало дозозависимое увеличение частоты возникновения аденом из интерстициальных клеток семенников. Частота возникновения таких аденом у крыс, которым вводили дозы от 15 до 150 мг/кг/сут (в 4–40 раз превышающие рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела), превышала низкие фоновые показатели частоты (диапазон: 1,4–10%) для крыс данной линии.

В ходе 24-месячного исследования по оценке канцерогенного потенциала мышам линии CD-1 лансопразол вводили перорально в дозах от 15 до 600 мг/кг/сут (в 2–80 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Применение лансопразола вызывало дозозависимое увеличение частоты возникновения гиперплазии ECL-клеток желудка, а также вызывало увеличение частоты возникновения опухолей печени (гепатоцеллюлярная аденома плюс карцинома). Частота возникновения опухолей у самцов мышей при дозах лансопразола 300 и 600 мг/кг/сут (в 40–80 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и у самок мышей при дозах лансопразола 150–600 мг/кг/сут (в 20–80 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела) превышала диапазон фоновых ретроспективных контрольных значений для мышей этой линии. Применение лансопразола вызывало образование аденомы сети семенников у самцов мышей при дозах 75–600 мг/кг/сут (в 10–80 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела).

26-недельное исследование по оценке канцерогенного потенциала лансопразола на трансгенных мышах линии p53 (+/–) не дало положительных результатов.

Лансопразол продемонстрировал положительный результат в тесте Эймса и в in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека. Лансопразол не проявлял признаков генотоксичности в ex vivo тесте на репаративный синтез ДНК на гепатоцитах крыс, in vivo в микроядерном тесте на мышах или в тесте на выявление хромосомных аберраций на клетках костного мозга крыс.

Декслансопразол продемонстрировал положительный результат в тесте Эймса и в in vitro тесте на выявление хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Декслансопразол продемонстрировал отрицательный результат in vivo в микроядерном тесте на мышах.

Потенциальное влияние декслансопразола на фертильность и репродуктивную функцию оценивали с использованием результатов исследований лансопразола. Было установлено, что пероральное введение лансопразола в дозах до 150 мг/кг/сут (в 40 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела) не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс.

Клинические исследования

Заживление эрозивного эзофагита у взрослых пациентов

Были проведены 2 многоцентровых двойных слепых контролируемых по активному веществу сравнения рандомизированных исследования продолжительностью 8 нед с участием пациентов с эрозивным эзофагитом, подтвержденным результатами эндоскопии. Степень тяжести заболевания классифицировали в соответствии с критериями лос-анджелесской системы классификации (степень A–D). Пациенты были рандомизированы в одну из следующих 3 групп терапии: декслансопразолом в дозе 60 мг 1 раз/сут, декслансопразолом в дозе 90 мг 1 раз/сут или лансопразолом в дозе 30 мг 1 раз/сут. Из участия в этих исследованиях были исключены пациенты с положительным результатом анализа на Helicobacter pylori или пациенты с пищеводом Барретта и/или явными диспластическими изменениями на исходном уровне. В исследования были включены в общей сложности 4092 пациента в возрастном диапазоне от 18 до 90 лет (медиана возраста: 48 лет); из них 54% пациентов были мужского пола. Распределение по расовой принадлежности было следующим: 87% пациентов были европеоидами, 5% — негроидами и 8% пациентов имели другое расово-этническое происхождение. В соответствии с критериями лос-анджелесской классификации, до начала лечения 71% пациентов имели эрозивный эзофагит легкой степени тяжести (степени А и В), а 29% — эрозивный эзофагит от средней до тяжелой степени (степени С и D).

Дизайн исследований был разработан для установления не меньшей эффективности. В случае демонстрации не меньшей эффективности терапии определяли превосходство терапии. Хотя не меньшая эффективность терапии была продемонстрирована в обоих исследованиях, результат, свидетельствующий о превосходстве, полученный в одном исследовании, не был подтвержден в другом.

Данные по проценту пациентов с заживлением эрозивного эзофагита на 4-й или 8-й нед приведены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели заживления эрозивного эзофагита¹ у взрослых пациентов (всех степеней тяжести)

¹На основании оценки по нескорректированным показателям пациенты, у которых отсутствовало подтверждение результатами эндоскопии заживления эрозивного эзофагита и которые досрочно прекратили участие в исследовании, считались не достигшими заживления.

²Пациенты, которым было проведено по крайней мере одно эндоскопическое исследование после исходного уровня.

³Первичная конечная точка эффективности.

⁴Продемонстрированная не меньшая эффективность по сравнению с лансопразолом.

Был проведен анализ данных по применению декслансопразола в дозе 90 мг 1 раз/сут, который не продемонстрировал дополнительных клинических преимуществ по сравнению с применением декслансопразола в дозе 60 мг 1 раз/сут.

Сохранение статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчение симптомов изжоги у взрослых пациентов

Было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с участием пациентов, успешно завершивших исследование по применению декслансопразола для лечения эрозивного эзофагита и достигших подтвержденного результатами эндоскопии заживления эрозивного эзофагита. Сохранение статуса заживленного эрозивного эзофагита и разрешение симптомов в течение 6-месячного периода оценивали при применении декслансопразола в дозах 30 или 60 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо. В исследование были включены в общей сложности 445 пациентов в возрастном диапазоне от 18 до 85 лет (медиана возраста: 49 лет); из них 52% пациентов были женского пола. Распределение по расовой принадлежности было следующим: 90% пациентов были европеоидами, 5% — негроидами и 5% пациентов имели другое расово-этническое происхождение.

У 66% пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозе 30 мг, статус заживленного эрозивного эзофагита сохранялся в течение 6-месячного периода, что было подтверждено результатами эндоскопии (см. таблицу 5).

Таблица 5

Показатели сохранения¹ статуса заживленного эрозивного эзофагита, полученные на 6-м мес у взрослых пациентов

¹На основании оценки по нескорректированным показателям, пациенты, у которых отсутствовало подтверждение результатами эндоскопии рецидива заболевания и которые досрочно прекратили участие в исследовании, считались имевшими рецидив заболевания.

²Пациенты, которым было проведено по крайней мере одно эндоскопическое исследование после исходного уровня.

³Статистически значимая разница по сравнению с плацебо.

Был проведен анализ данных по применению декслансопразола в дозе 60 мг 1 раз/сут, который не продемонстрировал дополнительных клинических преимуществ по сравнению с применением декслансопразола в дозе 30 мг 1 раз/сут.

Также оценивали влияние применения декслансопразола в дозе 30 мг на сохранение облегчения проявлений изжоги. На момент включения в исследование по применению декслансопразола в качестве поддерживающей терапии у большинства пациентов степень тяжести проявлений изжоги на исходном уровне оценивалась как «отсутствует». Терапия декслансопразолом в дозе 30 мг продемонстрировала достижение статистически значимо более высокого процента 24-часовых периодов с отсутствием изжоги по сравнению с таковым при применении плацебо в течение 6-месячного периода лечения (см. таблицу 6). Большинство пациентов, получавших плацебо, прекратили участие в исследовании по причине рецидива эрозивного эзофагита в период со 2-го по 6-й мес.

Таблица 6

Данные по медианному значению процента 24-часовых периодов с отсутствием изжоги, полученные в ходе исследования по применению декслансопразола в качестве поддерживающей терапии заживленного эрозивного эзофагита с участием взрослых пациентов

¹Вторичная конечная точка эффективности.

²Статистически значимая разница по сравнению с плацебо.

Лечение симптоматической неэрозивной формы ГЭРБ у взрослых пациентов

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование продолжительностью 4 нед было проведено с участием пациентов с диагностированной главным образом по имеющимся симптомам симптоматической неэрозивной формой ГЭРБ. Пациенты, у которых изжога была определена как основной симптом, имели в анамнезе изжогу в течение 6 мес или дольше, имели изжогу по крайней мере в течение 4 из 7 дней непосредственно перед рандомизацией и не имели эрозий пищевода, что было подтверждено результатами эндоскопии. Однако пациенты с симптомами, не связанными с повышенной кислотностью, могли быть не исключены из исследования на основании этих критериев включения. Пациенты были рандомизированы в одну из следующих групп: декслансопразол в дозе 30 мг/сут, декслансопразол в дозе 60 мг/сут или плацебо. В исследование были включены в общей сложности 947 пациентов в возрастном диапазоне от 18 до 86 лет (медиана возраста: 48 лет); из них 71% пациентов были женского пола. Распределение по расовой принадлежности было следующим: 82% пациентов были европеоидами, 14% — негроидами и 4% пациентов имели другое расово-этническое происхождение.

Согласно оценке данных дневников, заполняемых пациентами ежедневно в течение 4 нед, применение декслансопразола в дозе 30 мг обеспечивало достижение статистически значимо большего процента дней с 24-часовым периодом с отсутствием изжоги по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицу 7).

Был проведен анализ данных по применению декслансопразола в дозе 60 мг 1 раз/сут, который не продемонстрировал дополнительных клинических преимуществ по сравнению с применением декслансопразола в дозе 30 мг 1 раз/сут.

Таблица 7

Данные по медианному значению процента 24-часовых периодов с отсутствием изжоги в течение 4-недельного периода лечения, полученные в ходе исследования по применению декслансопразола для лечения симптоматической неэрозивной формы ГЭРБ с участием взрослых пациентов

¹Статистически значимая разница по сравнению с плацебо.

Уже в первые 3 дня лечения 24-часовые периоды с отсутствием изжоги наблюдались у более высокого процента пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозе 30 мг, по сравнению с таковым в группе плацебо, и такой эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения (процент пациентов на 3-й день: 38% пациентов в группе терапии декслансопразолом по сравнению с 15% в группе плацебо; на 28-й день: 63% пациентов в группе терапии декслансопразолом по сравнению с 40% в группе плацебо).

Лечение ГЭРБ у детей

Применение декслансопразола у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет обосновывается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением декслансопразола (в виде капсул) у взрослых пациентов, а также дополнительными данными по безопасности и эффективности, и фармакокинетическими данными, полученными в ходе исследований с участием детей.

Заживление эрозивного эзофагита, сохранение статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчение симптомов изжоги. В многоцентровое исследование продолжительностью 36 нед по оценке заживления эрозивного эзофагита, сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчения симптомов изжоги, с последующим дополнительным 12-недельным периодом без лечения, были включены 62 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с подтвержденным анамнезом ГЭРБ в течение по крайней мере 3 мес и подтвержденным результатами эндоскопии эрозивным эзофагитом.

Медиана возраста пациентов составляла 15 лет; 61% пациентов были мужского пола. В соответствии с критериями лос-анджелесской классификации, до начала лечения 97% пациентов имели эрозивный эзофагит легкой степени тяжести (степень А и В), а 3% — эрозивный эзофагит от средней до тяжелой степени (степень С и D).

В течение первых 8 нед 62 пациента получали терапию декслансопразолом в дозе 60 мг 1 раз/сут для оценки заживления эрозивного эзофагита. Из 62 пациентов 8-недельный период исследования завершили 58 пациентов; в течение 8-недельного периода лечения 51 (88%) пациент достиг заживления эрозивного эзофагита, подтвержденного результатами эндоскопии (см. таблицу 8).

Таблица 8

Показатели заживления эрозивного эзофагита, полученные на 8-й нед у подростков в возрасте от 12 до 17 лет

¹Включает только пациентов, у которых было проведено эндоскопическое исследование после установления исходного уровня.

²Приведены точные доверительные пределы.

После начального 8-недельного периода лечения 51 пациент со статусом заживленного эрозивного эзофагита был рандомизирован в отношении терапии декслансопразолом в дозе 30 мг или применения плацебо 1 раз/сут в течение дополнительных 16 нед для оценки сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и разрешения симптомов. Сохранение статуса заживленного эрозивного эзофагита оценивалось по результатам эндоскопии на 24-й нед. Из 51 рандомизированного пациента 13 пациентов досрочно прекратили лечение. Из них 5 пациентам не было проведено эндоскопическое исследование после установления исходного уровня. 18 (82%) из 22 подходящих для оценки пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозе 30 мг, оставались в статусе заживленного эрозивного эзофагита в течение 16-недельного периода лечения, что было подтверждено результатами эндоскопии, по сравнению с 14 (58%) из 24 пациенто в группе плацебо (см. таблицу 9).

Таблица 9

Показатели сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита, полученные на 24-й нед¹ у детей в возрасте от 12 до 17 лет

¹После 8-недельного периода начальной терапии и 16-недельного периода поддерживающей терапии.

²Включает пациентов, у которых было проведено по крайней мере одно эндоскопическое исследование после исходного уровня.

³Приведены точные доверительные пределы.

Облегчение симптомов изжоги оценивали у рандомизированных пациентов в течение 16-недельного периода поддерживающей терапии. Медианное значение процента 24-часовых периодов с отсутствием изжоги составляло 87% у пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозе 30 мг, по сравнению с 68% у пациентов, применявших плацебо.

Из 32 пациентов с сохранением статуса заживленного эрозивного эзофагита к концу 16-недельного периода поддерживающей терапии, 27 пациентов (16 пациентов, получавших терапию декслансопразолом, и 11 пациентов, применявших плацебо, в течение фазы с лечением в двойном слепом режиме) наблюдали в течение дополнительного 12-недельного периода без лечения. 12-недельный период последующего наблюдения завершили 24 из 27 пациентов. У 1 пациента потребовалось проведение терапии ЛС, снижающими кислотность желудочного сока.

Лечение симптоматической неэрозивной формы ГЭРБ. В ходе несравнительного (с одной группой) открытого многоцентрового исследования по оценке безопасности и эффективности применения декслансопразола 104 пациента в возрасте от 12 до 17 лет с симптоматической неэрозивной формой ГЭРБ получали терапию декслансопразолом в дозе 30 мг 1 раз/сут в течение 4 нед. Пациенты имели документально подтвержденный анамнез симптомов ГЭРБ в течение по крайней мере 3 мес до проведения обследования, сообщали об изжоге по крайней мере в течение 3 из 7 дней в период проведения обследования и не имели эрозий пищевода, что было подтверждено результатами эндоскопии. Медиана возраста пациентов составляла 15 лет; 70% пациентов были женского пола. В течение 4-недельного периода лечения медианное значение процента 24-часовых периодов с отсутствием изжоги составляло 47%.

Заживление эрозивного эзофагита

Декслансопразол показан к применению у пациентов в возрасте 12 лет и старше в течение до 8 нед для заживления эрозивного эзофагита любой степени тяжести.

Сохранение статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчение симптомов изжоги

Декслансопразол показан к применению у пациентов в возрасте 12 лет и старше для сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчения симптомов изжоги в течение до 6 мес у взрослых пациентов и в течение 16 нед у детей в возрасте от 12 до 17 лет.

Лечение симптоматической неэрозивной формы ГЭРБ

Декслансопразол показан к применению у пациентов в возрасте 12 лет и старше в течение 4 нед для лечения изжоги, ассоциированной с симптоматической неэрозивной формой ГЭРБ.

Применение декслансопразола противопоказано у пациентов с диагностированной гиперчувствительностью к декслансопразолу. Реакции гиперчувствительности могут включать анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, острый тубулоинтерстициальный нефрит и крапивницу (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Применение ингибиторов протонного насоса, включая декслансопразол, противопоказано с ЛС, содержащими рилпивирин (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Обзор рисков. Каких-либо исследований с применением декслансопразола у беременных женщин, позволяющих оценить ассоциированный с таким применением риск, не проводилось. Декслансопразол является R-энантиомером лансопразола, и опубликованные результаты наблюдательных исследований по применению лансопразола в период беременности не выявили ассоциации между неблагоприятными исходами беременности и применением лансопразола (см. Данные, полученные у человека).

В ходе исследований репродуктивной функции на животных пероральное введение лансопразола крысам в период органогенеза и на протяжении периода лактации в дозе, в 1,8 раза превышающей МРДЧ декслансопразола, приводило у потомства к снижению массы бедренной кости, уменьшению длины бедренной кости, копчико-теменного размера и толщины зоны роста костей (только у самцов) на 21-й день постнатального периода (см. Данные, полученные на животных). Подобные эффекты ассоциировались со снижением прироста массы тела. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные у человека. Декслансопразол является R-энантиомером лансопразола. Имеющиеся данные из опубликованных результатов наблюдательных исследований не смогли продемонстрировать ассоциации между неблагоприятными исходами беременности и применением лансопразола. Методологические ограничения таких наблюдательных исследований не позволяют однозначно установить или исключить наличие какого-либо риска, ассоциированного с применением лансопразола в период беременности. В ходе проспективного исследования, проведенного на основании данных Европейской сети тератологических информационных сервисов (ENTIS), результаты, полученные в группе из 62 беременных женщин, получавших терапию лансопразолом с медианой суточной дозы 30 мг, сравнивали с результатами, полученными в контрольной группе из 868 беременных женщин, которые не получали терапию какими-либо ингибиторами протонного насоса. Не было выявлено каких-либо различий в частоте возникновения серьезных врожденных пороков развития между женщинами, подвергавшимися воздействию ингибиторов протонного насоса, и женщинами в контрольной группе, что соответствует ОР=1,04 (95% ДИ: 0,25; 4,21). В ходе ретроспективного когортного исследования, проведенного на основании данных популяции, охватывающей все случаи рождения живых детей в Дании в период с 1996 по 2008 год, при анализе данных 794 живорожденных детей с экспозицией лансопразола в I триместре беременности не было выявлено какого-либо значимого увеличения частоты возникновения серьезных врожденных пороков развития. Результаты метаанализа, в котором данные 1530 беременных женщин, подвергавшихся воздействию ингибиторов протонного насоса в течение по крайней мере I триместра, сравнивали с данными 133410 беременных женщин, не подвергавшихся такому воздействию, не показали значимого увеличения риска врожденных пороков развития или самопроизвольных выкидышей при применении ингибиторов протонного насоса (отношение шансов для серьезных пороков развития составляет 1,12 с 95% ДИ: 0,86; 1,45, а для самопроизвольных выкидышей — 1,29 с 95% ДИ: 0,84; 1,97).

Данные, полученные на животных. По результатам исследования эмбриофетального развития, проведенного на кроликах, которым декслансопразол вводили перорально в дозах до 30 мг/кг/сут (приблизительно в 9 раз превышающих МРДЧ декслансопразола (60 мг/сут) в пересчете на площадь поверхности тела) в период органогенеза, не было выявлено какого-либо влияния декслансопразола на плоды. Кроме того, по результатам исследований эмбриофетального развития, проведенных на крысах и кроликах, которым лансопразол вводили перорально в период органогенеза в дозах соответственно до 150 мг/кг/сут (в 40 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и до 30 мг/кг/сут (в 16 раз превышающих рекомендуемую дозу лансопразола для человека в пересчете на площадь поверхности тела), также не было выявлено какого-либо влияния лансопразола на плоды.

Исследование токсического действия на пре- и постнатальное развитие с дополнительными конечными точками для оценки развития костей было проведено на крысах, которым лансопразол вводили перорально в период органогенеза и на протяжении периода лактации в дозах от 10 до 100 мг/кг/сут (от составляющих 0,2 от МРДЧ декслансопразола 60 мг (на основании показателей AUC декслансопразола) до 1,8 раза ее превышающих). Наблюдаемое влияние на организм самок при дозе 100 мг/кг/сут (в 1,8 раза превышающей МРДЧ декслансопразола 60 мг на основании показателей AUC декслансопразола) включало увеличение срока беременности, снижение прироста массы тела в период беременности и снижение потребления пищи. При этой дозе увеличивалось количество мертворождений, которое, возможно, было следствием токсического действия на организм самок. При дозе 100 мг/кг/сут, начиная с 11-го дня постнатального периода у потомства наблюдалось снижение массы тела. При дозе 100 мг/кг/сут на 21-й день постнатального периода наблюдалось снижение массы бедренной кости, уменьшение длины бедренной кости и копчико-теменного размера. В группе животных, подвергавшихся воздействию дозы 100 мг/кг/сут, масса бедренной кости оставалась сниженной и в возрасте 17–18 нед. У самцов, подвергавшихся воздействию дозы 100 мг/кг/сут, на 21-й день постнатального периода наблюдалось уменьшение толщины зоны роста костей, а ее увеличение наблюдалось у самцов, подвергавшихся воздействию дозы 30 и 100 мг/кг/сут, в возрасте 17–18 нед. Влияние на параметры костей было ассоциировано со снижением прироста массы тела.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии декслансопразола в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Однако лансопразол и его метаболиты присутствуют в молоке лактирующих крыс. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии декслансопразолом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия декслансопразола или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза декслансопразола (в виде капсул) для пациентов в возрасте 12 лет и старше составляет:

- для заживления эрозивного эзофагита: 60 мг (1 капсула) 1 раз/сут, в течение до 8 нед;

- для сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчения симптомов изжоги: 30 мг (1 капсула) 1 раз/сут. Продолжительность контролируемых исследований не превышала 6 мес у взрослых пациентов и 16 нед у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет;

- для лечения симптоматической неэрозивной формы ГЭРБ: 30 мг (1 капсула) 1 раз/сут в течение 4 нед.

Следующие серьезные побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- острый тубулоинтерстициальный нефрит;

- Clostridium difficile-ассоциированная диарея;

- переломы костей;

- тяжелые побочные эффекты со стороны кожи;

- кожная и системная красная волчанка;

- дефицит цианокобаламина (витамина B₁₂);

- гипомагниемия и нарушение минерального обмена;

- полипы фундальных желез желудка;

- риск утолщения сердечного клапана у детей в возрасте младше 2 лет.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Взрослые пациенты

Безопасность применения декслансопразола оценивали у 4548 взрослых пациентов в ходе контролируемых и несравнительных (с одной группой) клинических исследований, включая 863 пациентов, получавших терапию в течение по крайней мере 6 мес, и 203 пациентов, получавших терапию в течение 1 года. Возраст пациентов варьировал от 18 до 90 лет (медиана возраста: 48 лет); 54% пациентов были женского пола; 85% пациентов были европеоидами, 8% — негроидами, 4% — азиатского происхождения и 3%пациентов имели другое расово-этническое происхождение. Были проведены 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований с применением декслансопразола для лечения эрозивного эзофагита, сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и лечения симптоматической формы ГЭРБ, в которые были включены 896 пациентов, применявших плацебо, 455 пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозе 30 мг, 2218 пациентов, получавших терапию декслансопразолом в дозе 60 мг, и 1363 пациента, получавших терапию лансопразолом в дозе 30 мг с режимом дозирования 1 раз/сут.

Часто возникавшие побочные эффекты. Данные по наиболее часто возникавшим побочным эффектам (≥2% пациентов), которые наблюдались с более высокой частотой при применении декслансопразола, чем при применении плацебо в ходе контролируемых исследований, приведены в таблице 10.

Таблица 10

Часто возникавшие побочные эффекты, которые наблюдались в ходе контролируемых исследований с участием взрослых пациентов

Побочные эффекты, приводившие к прекращению терапии. В ходе контролируемых клинических исследований наиболее частым побочным эффектом, возникновение которого приводило к прекращению терапии декслансопразолом, была диарея (0,7%пациентов).

Менее часто возникавшие побочные эффекты. Другие побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе контролируемых исследований с частотой менее 2%, перечислены ниже в соответствии с классом систем органов.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лимфаденопатия.

Со стороны сердца: стенокардия, аритмия, брадикардия, боль в области грудной клетки, отеки, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ухе, шум в ушах, вертиго.

Со стороны эндокринной системы: зоб.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз, отечность глаз.

Со стороны ЖКТ: дискомфорт в животе, болезненность живота, аномальный стул, дискомфорт в области анального отверстия, пищевод Барретта, безоар, аномальные кишечные шумы, запах изо рта, микроскопический колит, полипы толстой кишки, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, дуоденит, диспепсия, дисфагия, энтерит, отрыжка, эзофагит, полипы желудка, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные расстройства, гипермотильность ЖКТ, ГЭРБ, язвы и перфорация ЖКТ, гематемезис, гематохезия, геморрой, нарушение опорожнения желудка, синдром раздраженного кишечника, стул со слизью, образование волдырей на слизистой оболочке полости рта, болезненная дефекация, проктит, парестезия слизистой оболочки полости рта, ректальное кровотечение, позывы на рвоту.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нежелательная реакция на ЛС, астения, боль в области грудной клетки, озноб, ухудшение самочувствия, воспаление, воспаление слизистой оболочки, уплотнения, боль, пирексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желчная колика, желчнокаменная болезнь, гепатомегалия.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: кандидозные инфекции, грипп, назофарингит, герпес полости рта, фарингит, синусит, вирусная инфекция, вульвовагинальная инфекция.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падения, переломы, растяжение связок суставов, передозировка, боль вследствие проведения процедуры, солнечный ожог.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ЩФ, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, снижение/повышение уровня билирубина, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня гастрина в крови, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня калия в крови, отклонения от нормы показателей функции печени, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня общего белка, увеличение массы тела.

Со стороны обмена веществ и питания: изменение аппетита, гиперкальциемия, гипокалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артрит, мышечные судороги, костно-мышечная боль, миалгия.

Со стороны нервной системы: изменение вкуса, судороги, головокружение, головная боль, мигрень, нарушение памяти, парестезия, психомоторная гиперактивность, тремор, невралгия тройничного нерва.

Со стороны психики: необычные сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница, изменение либидо.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: дисменорея, диспареуния, меноррагия, нарушения менструального цикла.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аспирация, астма, бронхит, кашель, одышка, икота, гипервентиляция (легких), заложенность дыхательных путей, боль в горле.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, дерматит, эритема, кожный зуд, кожная сыпь, поражения/повреждения кожи, крапивница.

Со стороны сосудов: ТГВ, приливы жара, АГ.

Дополнительные побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе долгосрочного несравнительного (с одной группой) исследования и которые были расценены лечащим врачом как связанные с применением декслансопразола, включали анафилаксию, слуховые галлюцинации, В-клеточную лимфому, бурсит, центральное (абдоминальное) ожирение, острый холецистит, обезвоживание, сахарный диабет, дисфонию, носовое кровотечение, фолликулит, подагру, опоясывающий герпес, гиперлипидемию, гипотиреоз, увеличение количества нейтрофилов, снижение средней концентрации Hb в эритроцитах, нейтропению, тенезмы, синдром беспокойных ног, сонливость, тонзиллит.

Дети

Безопасность применения декслансопразола оценивали в ходе контролируемых и несравнительных (с одной группой) клинических исследований, в которые были включены 166 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет для лечения симптоматической неэрозивной формы ГЭРБ, заживления эрозивного эзофагита, сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчения симптомов изжоги (см. Клинические исследования).

Профиль побочных эффектов был сходным с таковым у взрослых пациентов. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были головная боль, абдоминальная боль, диарея, назофарингит и орофарингеальная боль.

Другие побочные эффекты

Для получения информации о других побочных эффектах, не наблюдавшихся при применении декслансопразола, см. полную инструкцию по медицинскому применению лансопразола.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения декслансопразола. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией декслансопразола.

Со стороны крови и лимфатической системы: аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны органа слуха и лабиринта: глухота.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: отек слизистой оболочки полости рта, панкреатит, полипы фундальных желез желудка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: лекарственно-индуцированный гепатит.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок (требующий неотложной помощи), эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (в некоторых случаях с летальным исходом), лекарственноиндуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема.

Инфекционные и паразитарные заболевания: Clostridium difficile-ассоциированная диарея.

Со стороны обмена веществ и питания: гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: переломы костей.

Со стороны нервной системы: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны почек и мочеполовой системы: острая почечная недостаточность, эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек глотки, ощущение стеснения в горле.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: генерализованная сыпь, лейкоцитокластический васкулит.

В таблицах 11 и 12 приведены данные по ЛС, вызывающим клинически значимые лекарственные взаимодействия, и по взаимодействиям с диагностическими средствами при одновременном применении с декслансопразолом, а также рекомендации по предотвращению или лечению таких взаимодействий.

Для получения дополнительной информации о взаимодействиях с ингибиторами протонного насоса см. инструкцию по медицинскому применению конкретного одновременно применяемого ЛС.

Таблица 11

Клинически значимые взаимодействия, оказывающие влияние на ЛС, применяемые одновременно с декслансопразолом, и взаимодействия с диагностическими средствами

Таблица 12

Клинически значимые взаимодействия, оказывающие влияние на декслансопразол при его одновременном применении с другими ЛС и веществами

О случаях значительной передозировки декслансопразола не сообщалось. Применение декслансопразола в виде многократных доз по 120 мг и однократной дозы 300 мг не приводило к летальному исходу или возникновению других серьезных побочных эффектов. Однако о серьезных побочных эффектах в виде АГ сообщалось в связи с применением декслансопразола в дозе 60 мг 2 раза/сут. Несерьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении декслансопразола в дозе 60 мг 2 раза/сут, включали приливы жара, ушибы, орофарингеальную боль и потерю массы тела. Ожидается, что декслансопразол не будет выводиться из кровообращения посредством гемодиализа.

В случае чрезмерной экспозиции следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

В случае чрезмерной экспозиции следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры для получения актуальных рекомендаций по лечению отравления или передозировки.

Сопутствующее злокачественное новообразование желудка

У взрослых пациентов симптоматический ответ на терапию декслансопразолом не исключает наличия злокачественного новообразования желудка. Следует рассмотреть возможность проведения дополнительного наблюдения и диагностического исследования у взрослых пациентов, у которых наблюдается недостаточный эффект терапии или ранний симптоматический рецидив после завершения лечения ингибиторами протонного насоса. У пациентов пожилого возраста также следует рассмотреть возможность проведения эндоскопии.

Острый тубулоинтерстициальный нефрит

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, наблюдались случаи острого тубулоинтерстициального нефрита, который может возникнуть в любой момент во время проведения такой терапии. У пациентов могут наблюдаться различные признаки и симптомы — от симптоматических реакций гиперчувствительности до неспецифических симптомов снижения функции почек (например, чувства общего недомогания, тошноты, анорексии). В описанной серии случаев некоторым пациентам диагноз был поставлен на основании результатов биопсии и при отсутствии внепочечных проявлений (например, повышенной температуры тела, кожной сыпи или артралгии).

У пациентов с подозрением на острый тубулоинтерстициальный нефрит применение декслансопразола следует прекратить и провести обследование (см. «Противопоказания»).

Clostridium difficile-ассоциированная диарея

Опубликованные результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что применение ингибиторов протонного насоса, таких как декслансопразол, может быть ассоциировано с повышенным риском развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи, особенно у госпитализированных пациентов. Возможность такого диагноза следует рассматривать в случае отсутствия улучшения при лечении диареи (см. «Побочные действия»).

Рекомендуется использовать минимальную дозу ингибитора протонного насоса при наименьшей продолжительности терапии, соответствующей заболеванию пациента, по поводу которого проводится лечение.

Переломы костей

Опубликованные результаты нескольких наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что применение ингибиторов протонного насоса может быть ассоциировано с повышенным риском возникновения переломов бедра, запястья или позвоночника, связанных с остеопорозом. Риск переломов был повышен у пациентов, получавших терапию высокими дозами, определяемую как многократное ежедневное применение, и длительную терапию ингибитором протонного насоса (в течение 1 год или дольше). Рекомендуется использовать минимальную дозу ингибитора протонного насоса при наименьшей продолжительности терапии, соответствующей заболеванию пациента, по поводу которого проводится лечение. Пациенты с риском возникновения переломов, связанных с остеопорозом, должны получать лечение в соответствии с установленными клиническими рекомендациями (см. «Побочные действия»).

Тяжелые побочные эффекты со стороны кожи

Сообщалось о случаях развития тяжелых побочных эффектов со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственноиндуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез, ассоциированных с применением ингибиторов протонного насоса (см. «Побочные действия»). При появлении первых признаков или симптомов тяжелых побочных эффектов со стороны кожи или других признаков гиперчувствительности применение декслансопразола следует прекратить и рассмотреть возможность проведения дальнейшего обследования.

Кожная и системная красная волчанка

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, сообщалось о случаях развития кожной и системной красной волчанки. Подобные явления наблюдались как в виде впервые возникшего заболевания, так и в виде обострения существующего аутоиммунного заболевания. Большинство случаев волчанки, индуцированной ингибиторами протонного насоса, представляли собой случаи кожной красной волчанки.

Наиболее часто наблюдавшейся формой кожной красной волчанки, о которой сообщалось у пациентов, получавших терапию ингибиторами протонного насоса, была подострая кожная красная волчанка, которая возникала в течение нескольких недель или лет после непрерывной медикаментозной терапии у пациентов в возрастном диапазоне от младенцев до людей пожилого возраста. Как правило, наблюдались гистологические изменения без поражения органов.

У пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, о случаях СКВ сообщалось менее часто чем о случаях кожной красной волчанки. СКВ, ассоциированная с применением ингибиторов протонного насоса, обычно протекает в более легкой форме, чем нелекарственноиндуцированная СКВ. Начало СКВ обычно наблюдалось в течение нескольких дней или лет после начала лечения, преимущественно у пациентов в возрастном диапазоне от молодых взрослых до людей пожилого возраста. У большинства пациентов присутствовала кожная сыпь; однако также сообщалось об артралгии и цитопении.

Применения ингибиторов протонного насоса в течение более длительного периода времени, чем определено медицинскими показаниями, следует избегать. Если у пациентов, получающих терапию декслансопразолом, наблюдаются признаки или симптомы, соответствующие кожной или системной красной волчанке, применение декслансопразола следует прекратить и направить пациента к соответствующему специалисту для обследования. У большинства пациентов после прекращения применения только ингибитора протонного насоса улучшение наступало в течение 4–12 нед. Результаты серологических тестов (например, на антинуклеарные антитела) могут быть положительными, и повышенные показатели результатов серологических тестов могут разрешаться дольше, чем клинические проявления.

Дефицит цианокобаламина (витамина B₁₂)

Ежедневное применение любых ЛС, снижающих кислотность желудочного сока, в течение длительного периода времени (например, более 3 лет) может привести к нарушению всасывания цианокобаламина (витамина B₁₂), вызванному гипо- или ахлоргидрией. В опубликованных литературных данных имеются редкие сообщения о случаях дефицита цианокобаламина, возникающих при применении ЛС, снижающих кислотность желудочного сока. Возможность такого диагноза следует рассматривать, если у пациента, получающего терапию декслансопразолом, наблюдаются клинические симптомы, соответствующие дефициту цианокобаламина.

Гипомагниемия и нарушение минерального обмена

О случаях развития гипомагниемии, как симптоматической, так и бессимптомной, редко сообщалось у пациентов, получавших терапию ингибиторами протонного насоса в течение по крайней мере 3 мес; большинство случаев наблюдались после 1 года терапии. Серьезные побочные эффекты включали тетанию, аритмии и судороги. Гипомагниемия может привести к гипокальциемии и/или гипокалиемии и может усугубить имеющуюся гипокальциемию у пациентов, находящихся в группе риска. У большинства пациентов лечение гипомагниемии требовало восполнения дефицита магния и отмены ингибиторов протонного насоса.

Для пациентов, у которых планируется длительное лечение или которые получают терапию ингибиторами протонного насоса одновременно с такими ДВ, как дигоксин или ЛС, способных вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), следует рассмотреть возможность контроля уровня магния до начала терапии ингибиторами протонного насоса и периодически во время ее проведения (см. «Побочные действия»). Следует рассмотреть возможность контроля уровня магния и кальция до начала терапии декслансопразолом и периодически во время ее проведения у пациентов с предсуществующим риском развития гипокальциемии (например, гипопаратиреозом). При необходимости следует восполнять дефицит магния и/или кальция. В случае рефрактерности гипокальциемии к лечению, следует рассмотреть возможность прекращения применения ингибиторов протонного насоса.

Взаимодействие при диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей

Уровень хромогранина A в сыворотке крови повышается вследствие индуцированного применением ингибиторов протонного насоса снижения кислотности желудка. Повышенный уровень хромогранина A может привести к ложноположительным результатам при диагностических исследованиях нейроэндокринных опухолей. Временно прекратить применение декслансопразола следует по крайней мере за 14 дней до определения уровня хромогранина A, и рассмотреть возможность проведения повторного анализа в случае, если на исходном уровне показатель хромогранина A оказался высоким. Если проводится серия анализов (например, в целях мониторинга), то для их оценки следует использовать одну и ту же лабораторию, поскольку диапазоны референтных значений между анализами могут различаться (см. «Взаимодействие», «Фармакология»).

Взаимодействие с метотрексатом

Опубликованные литературные данные свидетельствуют о том, что одновременное применение ингибиторов протонного насоса с метотрексатом (особенно в высоких дозах) может вызывать повышение показателей и пролонгацию по времени концентрации метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови, что может привести к развитию токсичности метотрексата. Для некоторых пациентов, получающих терапию высокими дозами метотрексата, следует рассмотреть возможность временного прекращения применения ингибиторов протонного насоса (см. «Взаимодействие»).

Полипы фундальных желез желудка

Применение ингибиторов протонного насоса ассоциировано с повышенным риском развития полипов фундальных желез желудка, который увеличивается при длительном применении, особенно в течение более 1 года. У большинства пациентов, получающих терапию ингибиторами протонного насоса, у которых развились полипы фундальных желез желудка, симптомы отсутствовали, и полипы фундальных желез желудка были выявлены случайно при проведении эндоскопии. Рекомендуется проводить терапию ингибиторами протонного насоса наименьшей продолжительности, соответствующей заболеванию пациента, по поводу которого проводится лечение.

Риск утолщения сердечного клапана у детей в возрасте младше 2 лет

Применение декслансопразола не рекомендуется у детей в возрасте младше 2 лет. Результаты доклинических исследований на ювенильных крысах с применением лансопразола продемонстрировали нежелательный эффект в виде утолщения сердечного клапана. Декслансопразол является R-энантиомером лансопразола (см. Особые группы пациентов).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения декслансопразола были установлены у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет для заживления эрозивного эзофагита любой степени тяжести, сохранения статуса заживленного эрозивного эзофагита и облегчения симптомов изжоги, а также лечения изжоги, ассоциированной с симптоматической неэрозивной формой ГЭРБ. Применение декслансопразола в этой возрастной группе подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению декслансопразола у взрослых пациентов, а также дополнительными данными по безопасности и эффективности применения, и фармакокинетическими данными, полученными у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет. Профиль побочных эффектов у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет был сходен с таковым у взрослых пациентов (см. «Побочные действия», «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения декслансопразола у детей в возрасте младше 12 лет не установлены.

Применение декслансопразола не рекомендуется у детей в возрасте младше 2 лет (см. Риск утолщения сердечного клапана у детей в возрасте младше 2 лет). Результаты доклинических исследований на ювенильных крысах, которым вводили лансопразол (рацемическая смесь), продемонстрировали побочные эффекты в виде утолщения сердечного клапана и изменения костей при показателях экспозиции декслансопразола, которые, как ожидается, будут сходны или превышать показатели экспозиции декслансопразола у детей в возрасте от 1 года до 2 лет (см. Данные о токсичности для ювенильных животных).

Применение декслансопразола не рекомендуется для лечения симптоматической формы ГЭРБ у детей в возрасте от 1 мес до 1 года, поскольку в ходе многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования эффективность применения лансопразола не была доказана.

Данные о токсичности для ювенильных животных

Утолщение сердечного клапана: в ходе 2 исследований токсичности при пероральном введении, проведенных на ювенильных крысах, при применении лансопразола наблюдалось утолщение митрального клапана сердца. Утолщение сердечного клапана наблюдалось в основном при пероральном введении, начатом на 7-й день постнатального периода (возраст, эквивалентный возрасту новорожденного (0–28-й день после рождения) у человека) и 14-й день постнатального периода (возраст, эквивалентный приблизительно возрасту 1 года у человека) в дозах 250 мг/кг/сут и выше (при которых показатели экспозиции на 7-й и 14-й день постнатального периода соответственно в 2,5 и 1,8 раза превышали ожидаемые показатели экспозиции декслансопразола (на основании показателей AUC) у детей в возрасте от 1 года до 2 лет). Продолжительность применения, ассоциированного с утолщением сердечного клапана, варьировала от 5 дней до 8 нед. Эффекты были обратимы или имели тенденцию к обратимости после 4-недельного периода восстановления без применения лансопразола. Оценка частоты развития утолщения сердечного клапана после начала введения дозы на 21-й день постнатального периода (возраст, эквивалентный приблизительно возрасту 2 лет у человека) была ограничена данными одной крысы (1/24) в группах, подвергавшихся воздействию дозы 500 мг/кг/сут в течение 4 или 8 нед (при которой показатели экспозиции в 2,1 раза превышали ожидаемые показатели экспозиции декслансопразола (на основании показателей AUC) у детей в возрасте от 1 года до 2 лет). На основании полученных низких показателей частоты развития утолщения сердечного клапана у крыс в возрасте 21 дня и с учетом эквивалентности возрасту у человека, риск повреждения сердечного клапана, по-видимому, не имеет значения для пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Изменения костей: в ходе 8-недельного исследования токсичности при пероральном введении лансопразола на ювенильных крысах, которым его введение начинали на 7-й день постнатального периода в дозах, равных или превышающих 100 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиция декслансопразола (на основании показателей AUC) были приблизительно эквиваленты таковым у детей в возрасте от 1 года до 2 лет), задержка роста с нарушением прироста массы тела наблюдались уже на 10-й день постнатального периода (возраст, эквивалентный возрасту новорожденного у человека). В конце периода применения признаки нарушения роста, наблюдавшиеся при дозе 100 мг/кг/сут и выше, включали снижение массы тела (от 14 до 44% по сравнению с показателями в контрольной группе), абсолютной массы нескольких органов, массы бедренной кости, уменьшению длины бедренной кости и копчико-теменного размера. Толщина пластинки роста бедренной кости уменьшалась только у самцов и только при дозе 500 мг/кг/сут. Эффекты, связанные с задержкой роста, сохранялись до конца 4-недельного периода восстановления. Данные за более длительный период не собирали.

Пожилой возраст

Из общего количества пациентов (n=4548), принимавших участие в клинических исследованиях по применению декслансопразола, 11% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 2% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения декслансопразола между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы декслансопразола у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

В ходе исследования с участием взрослых пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получивших однократную дозу 60 мг декслансопразола, наблюдалось значимое повышение показателей системной экспозиции декслансопразола по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени (см. «Фармакология»). Поэтому при применении декслансопразола у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) для заживления эозинофильного эзофагита рекомендуется снижение дозы.

Исследований с применением декслансопразола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводилось; применение декслансопразола у таких пациентов не рекомендуется.

rxlist.com, 2026.