Только для медицинских специалистов!

Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Индакатерол (Indacaterol)

Содержание

Структурная формула

Индакатерол

Русское название

Индакатерол

Латинское название вещества Индакатерол

Indacaterolum (род. Indacateroli)

Химическое название

(R)-[2-[5,6-Диэтил-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-1-гидроксиэтил]-8-гидроксихинолин-2(1H)-он

Брутто-формула

C24H28N2O3

Фармакологическая группа вещества Индакатерол

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • J44 Другая хроническая обструктивная легочная болезнь
  • Код CAS

    312753-06-3

    Характеристика вещества Индакатерол

    Бронходилатирующее средство (селективный агонист бета2-адренорецепторов).

    Фармакология

    Фармакологическое действие - бронходилатирующее.

    Фармакодинамика

    Индакатерол является селективным агонистом бета2-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 ч) при однократном приеме. Фармакологическое действие агонистов бета2-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ) . Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее действие на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы.

    После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

    Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции легких (повышение ОФВ за 1-ю с, ОФВ1) на протяжении 24 ч. Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста бета2-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2–4 ч после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развитие тахифилаксии к бронходилатирующему действию препарата. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции препарата в течение суток (утром или вечером).

    Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. При применении препарата отмечается статистически значимое повышение емкости вдоха и ОФВ1, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах бета2-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

    Фармакокинетика

    Абсорбция. После однократной или повторных ингаляций среднее Tmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола — около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении. Css достигается через 12–15 дней применения. При ингаляции индакатерола 1 раз в сутки (в дозах от 75 до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции препарата на 1-й и 14-й (или 15-й) дни (AUC0–24) составляет от 2,9 до 3,8.

    Распределение. После в/в введения Vd индакатерола составлял 2,361–2,557 л, что указывает на значительное распределение. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94,1–95,3% и 95,1–96,2% соответственно.

    Метаболизм. При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC0–24, связанной с препаратом. Из метаболитов в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают фенольные О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированного индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты.

    УДФ-ГТ (UGT1А1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp, однако обладает низким аффинитетом.

    Элиминация. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса).

    При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы) в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

    Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным T1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Возраст, пол и масса тела не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры индакатерола маловероятно. Опыт применения у лиц негроидной расы ограничен.

    Нарушение функции печени. Фармакокинетика индакатерола (AUC, Cmax, степень связывания с белками) существенно не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

    Нарушение функции почек. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

    Применение вещества Индакатерол

    Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

    Противопоказания

    Повышенная чувствительность к индакатеролу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

    Ограничения к применению

    С осторожностью: пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми нарушениями (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, аритмия, артериальная гипертензия), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом; пациенты с синдромом врожденного удлинения интервала QT; пациенты, одновременно принимающие ЛС, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также больные, имеющие в анамнезе неадекватный ответ на действие агонистов бета2-адренорецепторов.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Безопасность применения индакатерола при беременности не установлена. Индакатерол при беременности противопоказан.

    При применении индакатерола у животных (в дозах, эквивалентных терапевтическим дозам у людей) не было выявлено какой-либо репродуктивной токсичности. Индакатерол может применяться во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

    Как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки).

    Неизвестно, проникает ли индакатерол в грудное молоко у людей. Поскольку при применении у животных индакатерол выделялся с грудным молоком, нельзя исключить неблагоприятное воздействие на ребенка при грудном вскармливании у людей. При необходимости применения препарата вскармливание ребенка грудным молоком следует прекратить.

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Побочные действия вещества Индакатерол

    При применении индакатерола в терапевтических дозах наиболее часто отмечались следующие нежелательные явления (НЯ): назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, головная боль и мышечные спазмы. Большинство вышеназванных НЯ были легкой или средней степени выраженности, частота развития данных НЯ уменьшалась по мере дальнейшего применения.

    Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении индакатерола в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

    Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто — синусит.

    Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

    Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в горле, ощущение раздражения в глотке, ринорея; нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд.

    Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечный спазм, боль в костях; нечасто — миалгия.

    Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — парестезия.

    Со стороны CCC: часто — ИБС, сердцебиение; нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия.

    Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту.

    Нарушения метаболизма: часто — гипергликемия/впервые выявленный сахарный диабет.

    Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная).

    При применении индакатерола в максимальной (нерекомендуемой) дозе 600 мкг 1 раз в сутки профиль безопасности существенно не отличался от такового при ингаляции терапевтических доз (150 и 300 мкг 1 раз в сутки). Дополнительными НЯ были анемия и тремор. Также более часто выявлялись назофарингит, мышечные спазмы, головная боль и периферические отеки.

    У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах индакатерол не оказывал клинически значимое системное бета2-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин. Частота развития тахикардии (отмечалась в редких случаях) значимого удлинения интервала QTc (>450 мс для мужчин и >470 мс для женщин) и гипокалиемии была сходной с таковой при приеме плацебо.

    Изменения концентрации глюкозы в плазме крови были сходными с таковыми в группе плацебо.

    В клинических исследованиях в течение 15 с после ингаляции препарата у пациентов (в 17–20% случаев) отмечалось развитие спорадического кашля длительностью около 5 с. Возникновение кашля после ингаляции незначительно беспокоило пациентов и не требовало прекращения лечения препаратом (поскольку кашель является симптомом ХОБЛ, и только в 6,6% случаев больные связывали кашель с применением препарата). Не отмечалось связи между кашлем, наблюдавшимся сразу после ингаляции препарата, и развитием бронхоспазма, обострением ХОБЛ, ухудшением течения ХОБЛ и снижением эффективности индакатерола.

    Взаимодействие

    Бета2-агонисты длительного действия

    Индакатерол не должен одновременно применяться с другими агонистами бета2-адренорецепторов длительного действия или с ЛС, в состав которых входят бета2-агонисты длительного действия.

    Препараты, удлиняющие интервал QT

    Как и при применении других агонистов бета2-адренорецепторов, на фоне терапии индакатеролом возможно удлинение интервала QT. Поскольку данное влияние индакатерола на длину интервала QT может потенцироваться другими ЛС, препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой аритмии.

    Симпатомиметические препараты

    Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ.

    Гипокалиемия

    Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами бета2-адренорецепторов.

    Блокаторы бета2-адренорецепторов

    Поскольку блокаторы бета2-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов бета2-адренорецепторов, индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами бета2-адренорецепторов (включая глазные капли).

    При необходимости применения обоих классов препаратов предпочтительно использовать кардиоселективные блокаторы бета1-адренорецепторов, однако применять их необходимо с осторожностью.

    Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp

    Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир.

    Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Cmax. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и Cmax в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и Cmax соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако Cmax оставалась неизменной.

    При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при назначении терапевтических доз.

    Передозировка

    Симптомы: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, в 10 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечалось умеренное повышение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.

    Наиболее вероятными симптомами передозировки являются тахикардия, тремор, сердцебиение, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия (вызванные усилением системного бета2-адреномиметического действия).

    Лечение: показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение кардиоселективных блокаторов бета-адренорецепторов. Использовать кардиоселективные блокаторы бета-адренорецепторов следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

    Пути введения

    Ингаляционно.

    Меры предосторожности вещества Индакатерол

    Особые группы пациентов

    Не требуется коррекция дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет, пациентов с нарушением функции печени и почек легкой и умеренной степени тяжести. Применение индакатерола у пациентов с нарушением функции печени или почек тяжелой степени не изучалось.

    Реакции гиперчувствительности

    На фоне применения индакатерола были зарегистрированы реакции гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

    Бронхиальная астма

    В связи с отсутствием данных по продолжительному применению индакатерола у пациентов с бронхиальной астмой препарат не следует применять у данной категории пациентов. Применение агонистов бета2-адренорецепторов длительного действия для терапии бронхиальной астмы может сопровождаться увеличением риска развития серьезных побочных эффектов (данные получены в результате многоцентрового клинического исследования применения салметерола у пациентов с бронхиальной астмой).

    Парадоксальный бронхоспазм

    Как и любая другая ингаляционная терапия, применение препарата может приводить к развитию парадоксального бронхоспазма, представляющего угрозу для жизни пациента. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма лечение препаратом должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

    Ухудшение течения основного заболевания

    Индакатерол нельзя применять для купирования острого бронхоспазма, т.е. не применять в качестве экстренной терапии. В случае ухудшения течения ХОБЛ на фоне лечения препаратом, необходимо повторно оценить состояние пациента и пересмотреть режим лечения заболевания.

    Влияние на ССС

    У некоторых пациентов индакатерол, как и другие агонисты β2-адренорецепторов, может влиять на ССС (в т.ч. увеличивать ЧСС, АД). В случае возникновения нежелательных явлений может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении агонистов бета2-адренорецепторов могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена).

    При применении индакатерола в клинических исследованиях (в рекомендуемых терапевтических дозах) значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

    Гипокалиемия

    У некоторых пациентов при применении агонистов бета2-адренорецепторов может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию нежелательных явлений со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий.

    Гипергликемия

    При ингаляции высоких доз агонистов бета2-адренорецепторов возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии в среднем на 1–2% по сравнению с плацебо. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

    Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Данных о влиянии на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами нет.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Онбрез® Бризхалер® 0.0105