Эрлотиниб (Erlotinibum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Эрлотиниб
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Эрлотиниб
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Эрлотиниб
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Эрлотиниб

Эрлотиниб (в виде эрлотиниба гидрохлорида) является ингибитором киназы, представляет собой хиназолинамин.

Эрлотиниба гидрохлорид очень мало растворим в воде, мало растворим в метаноле и практически нерастворим в ацетонитриле, ацетоне, этилацетате и гексане.

Растворимость эрлотиниба гидрохлорида в воде зависит от значения рН, причем при рН <5 растворимость увеличивается за счет протонирования вторичного амина. В диапазоне значений рН от 1,4 до 9,6 максимальная растворимость составляет приблизительно 0,4 мг/мл и наблюдается при рН ≈2.

Молекула эрлотиниба гидрохлорида имеет pKa=5,42 при температуре 25°C.

Молекулярная масса эрлотиниба гидрохлорида: 429,90 Да.

Механизм действия

Рецептор эпидермального фактора роста (ЭФР) (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) экспрессируется на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. В некоторых опухолевых клетках передача сигнала через этот рецептор играет роль в выживании и пролиферации опухолевых клеток независимо от статуса мутации EGFR. Эрлотиниб обратимо ингибирует активность киназы EGFR, предотвращая аутофосфорилирование тирозиновых остатков, ассоциированных с рецептором, и тем самым ингибируя дальнейшую передачу сигнала. Сродство эрлотиниба к EGFR с делецией в экзоне 19 или мутацией в экзоне 21 (L858R) выше, чем сродство к рецепторам дикого типа. Ингибирование эрлотинибом других рецепторов тирозинкиназы до конца не изучено.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема всасывание эрлотиниба составляет приблизительно 60%. Показатели C_max в плазме крови достигаются через 4 ч после приема.

Влияние приема пищи. Прием пищи повышает биодоступность эрлотиниба приблизительно до 100%.

Распределение

Эрлотиниб на 93% связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином плазмы крови.

Кажущийся V_d эрлотиниба составляет 232 л.

Элиминация

У пациентов, получающих монотерапию эрлотинибом в качестве терапии 2-й и 3-й линии, медиана T_1/2 эрлотиниба составляет 36,2 ч. Таким образом, время достижения равновесного состояния для показателей концентрации в плазме крови составляет 7–8 дней.

Метаболизм. Эрлотиниб метаболизируется при участии преимущественно изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2, а также внепеченочной изоформы CYP1A1 in vitro.

Выведение. После перорального приема дозы 100 мг эрлотиниба из организма выводится 91% от дозы: 83% — с калом (1% от дозы в неизмененном виде) и 8% — с мочой (0,3% от дозы в неизмененном виде).

Особые группы пациентов

Возраст, масса тела и пол пациентов не оказывали клинически значимого влияния на показатели системной экспозиции эрлотиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легких, получавших монотерапию эрлотинибом в качестве терапии 2–3-й линии или в качестве поддерживающей терапии, и у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших терапию эрлотинибом в комбинации с гемцитабином.

Фармакокинетический профиль эрлотиниба у пациентов с нарушениями функции почек неизвестен.

Печеночная недостаточность. Данные in vitro и in vivo исследований свидетельствуют о том, что эрлотиниб выводится преимущественно печенью. Однако показатели экспозиции эрлотиниба были сходными у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или метастазами в печени.

Курящие (сигаретный табак) пациенты. В ходе исследования фармакокинетического профиля однократной дозы с участием здоровых добровольцев курение сигарет (умеренный индуктор изофермента CYP1A2) повышало показатели клиренса эрлотиниба и снижало показатели AUC_0-inf эрлотиниба на 64% (95% ДИ: 46%; 76%) у продолжающих курить пациентов по сравнению с таковыми у куривших в прошлом/никогда не куривших пациентов. В ходе исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких курящие пациенты достигали равновесного состояния показателей C_trough эрлотиниба в плазме крови, которые были приблизительно в 2 раза ниже по сравнению с таковыми у куривших в прошлом и никогда не куривших пациентов. Этот эффект сопровождался повышением на 24% показателей кажущегося клиренса эрлотиниба из плазмы крови. В ходе другого исследования, проведенного среди продолжающих курить пациентов с немелкоклеточным раком легких, результаты анализа фармакокинетических показателей в равновесном состоянии продемонстрировали дозопропорциональное повышение показателей экспозиции эрлотиниба при увеличении его дозы со 150 до 300 мг (см. «Взаимодействие»).

Исследования лекарственного взаимодействия

Одновременное применение с гемцитабином не оказывало влияния на показатели клиренса эрлотиниба из плазмы крови.

Ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение с кетоконазолом (сильным ингибитором изофермента CYP3A4) приводило к повышению показателей AUC эрлотиниба на 67%.

Одновременное применение с ципрофлоксацином (комбинированным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2) приводило к повышению показателей экспозиции эрлотиниба — AUC и C_max — на 39% и 17% соответственно (см. «Взаимодействие»).

Индукторы изофермента CYP3A4. Предварительная терапия рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4) в течение 7–11 дней до начала терапии эрлотинибом приводила к снижению показателей AUC эрлотиниба на 58–80% (см. «Взаимодействие»).

Индукторы изофермента CYP1A2 или курение табака. См. Особые группы пациентов и «Взаимодействие».

ЛС, повышающие pH желудка. Растворимость эрлотиниба зависит от значений рН и снижается при повышении рН. При одновременном применении омепразола (ингибитора протонной помпы) с эрлотинибом показатели экспозиции эрлотиниба — AUC и C_max — снижались на 46% и 61% соответственно. При применении эрлотиниба через 2 ч после применения ранитидина (антагониста H₂-рецепторов) в дозе 300 мг показатели AUC и C_max эрлотиниба снижались на 33% и 54% соответственно. При применении эрлотиниба с ранитидином в дозе 150 мг 2 раза/сут (не менее чем через 10 ч после приема предыдущей вечерней дозы ранитидина и за 2 ч до приема утренней дозы ранитидина) показатели AUC и C_max эрлотиниба снижались на 15% и 17% соответственно (см. «Взаимодействие»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования канцерогенного потенциала эрлотиниба продолжительностью 2 года были проведены на мышах и крысах с применением пероральных доз эрлотиниба до 60 мг/кг/сут — у мышей, 5 мг/кг/сут — у самок крыс и 10 мг/кг/сут — у самцов крыс. Результаты исследований не выявили наличия канцерогенного потенциала. Показатели экспозиции у мышей при самой высокой исследуемой дозе приблизительно в 10 раз превышали таковые у человека при дозе 150 мг/сут. Применение самой высокой исследуемой дозы у самцов крыс приводило к показателям экспозиции, в 2 раза превышающим таковые у человека, а показатели экспозиции при самой высокой исследуемой дозе у самок крыс были несколько ниже таковых у человека.

Эрлотиниб не вызывал генетических повреждений в серии in vitro тестов (на бактериальные мутации, выявление хромосомных аберраций на лимфоцитах человека и мутаций на клетках млекопитающих) и in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей.

Эрлотиниб не оказывал влияния на фертильность ни у самцов, ни у самок крыс.

Клинические исследования

Немелкоклеточный рак легких

Терапия 1-й линии у пациентов с мутациями гена EGFR. Исследование 1. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба в качестве монотерапии для проведения 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, имеющих EGFR с делецией в экзоне 19 или мутацией замещения (по типу замены) в экзоне 21 (L858R), были продемонстрированы в ходе исследования 1 — рандомизированного открытого клинического исследования, проведенного в странах Европы. 174 пациента-европеоида были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии эрлотинибом в дозе 150 мг 1 раз/сут до прогрессирования заболевания (n=86) или 4 циклов стандартной двухкомпонентной химиотерапии препаратами платины (n=88); стандартные режимы химиотерапии включали цисплатин в комбинации с гемцитабином, цисплатин в комбинации с доцетакселом, карбоплатин в комбинации с гемцитабином и карбоплатин в комбинации с доцетакселом. Основным показателем эффективности являлась выживаемость без прогрессирования заболевания по оценке исследователя. Рандомизация была стратифицирована по типу мутации EGFR (делеция в экзоне 19 или замена (замещение) в экзоне 21 (L858R) и показателю общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) (0 по сравнению с 1 по сравнению с 2). Статус мутации EGFR для скрининга и включения пациентов в исследование определялся с помощью анализа для клинических исследований (Clinical Trials Assay, CTA). Образцы ткани опухолей 134 пациентов (69 — из группы терапии эрлотинибом и 65 — из группы химиотерапии) были ретроспективно исследованы с помощью одобренного FDA диагностического теста на выявление и идентификацию мутаций гена EGFR cobas^® EGFR Mutation Test.

Исходные демографические данные общей популяции исследования: 72% пациентов было женского пола; 99% пациентов были европеоидами; 51% пациентов был в возрасте ≥65 лет; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 1 — у 53%, 0 — у 33% и 2 — у 14% пациентов; 11% пациентов являлись курящими в настоящее время, 20% — курили в прошлом и 69% — никогда не курили.

Характеристики заболевания: 93% пациентов имели заболевание IV стадии и 7% — IIIb стадии с плевральным выпотом по классификации (в соответствии с системой стадирования) Американского объединенного комитета по изучению рака, 6-е изд. (American Joint Committee on Cancer, 6th ed.; AJCC, 6th ed.); у 93% пациентов была аденокарцинома; 66% пациентов имели делеции в экзоне 19 и 34% — точечные мутации в экзоне 21 (L858R) по результатам анализа, валидированного для клинических исследований.

У пациентов, рандомизированных в отношении терапии эрлотинибом, было продемонстрировано статистически значимое улучшение по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания, определяемой исследователем (на основании критериев оценки ответа сóлидных опухолей, версии 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, v 1.0; RECIST, v 1.0) или клинического течения заболевания), по сравнению с пациентами, рандомизированными в отношении химиотерапии (см. таблицу 1). Аналогичные результаты по показателю выживаемости без прогрессирования заболевания (на основании критериев RECIST, v 1.0) наблюдались в подгруппе пациентов, оцениваемой независимым комитетом по оценке данных (Independent Review Committee, IRC) (приблизительно 75% пациентов, оцениваемых в исследовании 1), и в подгруппе из 134 пациентов (77% от общей популяции исследования 1) с мутациями EGFR, подтвержденными с помощью cobas^® EGFR Mutation Test.

На момент проведения окончательного анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания, результаты предусмотренного протоколом анализ показателей общей выживаемости (Overall Survival, OS) не продемонстрировали статистически значимой разницы между группами терапии эрлотинибом и химиотерапии. На момент прекращения сбора данных 84% пациентов в группе химиотерапии получили по крайней мере 1 тип последующей терапии, из которых 97% пациентов получали терапию ингибитором EGFR-тирозинкиназы. В группе терапии эрлотинибом 66% пациентов получили по крайней мере 1 курс последующей терапии.

Таблица 1

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования 1

*Рассчитывалось с использованием нестратифицированной регрессионной модели Кокса.

По результатам научного анализа подгрупп, определяемых на основании подтипа мутации гена EGFR, отношение рисков для показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляло 0,27 (95% ДИ: 0,17; 0,43) у пациентов с делецией в экзоне 19 и 0,52 (95% ДИ: 0,29; 0,95) у пациентов с заменой в экзоне 21 (L858R). Отношение рисков для показателей общей выживаемости составляло 0,94 (95% ДИ: 0,57; 1,54) в подгруппе пациентов с делецией в экзоне 19 и 0,99 (95% ДИ: 0,56; 1,76) в подгруппе пациентов с заменой в экзоне 21 (L858R).

Отсутствие эффективности при применении эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии у пациентов без мутаций гена EGFR

Отсутствие эффективности при применении эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с немелкоклеточным раком легких без активирующих мутаций EGFR было продемонстрировано в ходе исследования 2 — многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием 643 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких без мутаций гена EGFR — делеции в экзоне 19 или мутации L858R в экзоне 21, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания после 4 циклов химиотерапии на основе платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии эрлотинибом в дозе 150 мг или плацебо, перорально, 1 раз/сут (322 пациента в отношении терапии эрлотинибом, 321 — плацебо); лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После прогрессирования заболевания на фоне начальной терапии пациенты имели право на участие в открытой фазе исследования.

Исходные характеристики: медиана возраста пациентов составляла 61 год (35% были в возрасте ≥65 лет); 75% пациентов были мужского пола; 77% пациентов были европеоидами, 21% — азиатского происхождения; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 0 — у 28%, 1 — у 72% пациентов; 16% пациентов никогда не курили, 58% — являлись курильщиками в настоящее время; у 57% пациентов была аденокарцинома, 35% — плоскоклеточная карцинома; 22% пациентов имели заболевание IIIb стадии, не поддающееся комбинированному лечению, и 78% — заболевание IV стадии. 50% пациентов, рандомизированных в группу терапии эрлотинибом, перешли в открытую фазу исследования и получали химиотерапию, и 77% пациентов, рандомизированных в группу плацебо, перешли в открытую фазу исследования и получали терапию эрлотинибом.

Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость. Медиана показателей общей выживаемости составляла 9,7 мес в группе терапии эрлотинибом и 9,5 мес в группе плацебо; отношение рисков для показателей общей выживаемость составляло 1,02 (95% ДИ: 0,85; 1,22). Медиана показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляла 3,0 мес в группе терапии эрлотинибом и 2,8 мес в группе плацебо; отношение рисков для показателей выживаемости без прогрессирования заболевания составляло 0,94 (95% ДИ: 0,80; 1,11).

Поддерживающая терапия или терапия 2–3-й линии

В ходе 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (исследование 3 и 4) с участием пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких изучали эффективность и безопасность применения эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии после проведения начальной химиотерапии (исследование 3) или при прогрессировании заболевания после проведения начальной химиотерапии (исследование 4). Определение мутационного статуса EGFR для включения в исследование не требовалось.

Исследование 3. Эффективность и безопасность применения эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии при лечении немелкоклеточного рака легких были продемонстрированы в ходе исследования 3 — рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в 26 странах, с участием 889 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, у которых отсутствовало прогрессирование заболевания на фоне 1-й линии химиотерапии на основе платины. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии эрлотинибом в дозе 150 мг или плацебо, перорально, 1 раз/сут (438 пациентов для терапии эрлотинибом, 451 — плацебо); лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Основная цель исследования — определить, приведет ли применение эрлотиниба после стандартной химиотерапии на основе платины при лечении немелкоклеточного рака легких к улучшению показателей выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с применением плацебо у всех пациентов или у пациентов с EGFR-положительными опухолями по результатам иммуногистохимического исследования.

Исходные демографические данные общей популяции исследования: 74% пациентов было мужского пола; 66% пациентов было в возрасте <65 лет; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 1 — у 69%, 0 — у 31% пациентов; 84% пациентов были европеоидами, 15% — азиатского происхождения; 55% пациентов являлись курящими в настоящее время, 27% — курили в прошлом и 17% — никогда не курили.

Характеристики заболевания: 75% пациентов имели заболевание IV стадии и 25% — IIIb стадии с выпотом по классификации AJCC (6th ed.) с гистологическими подтипами аденокарциномы, включая бронхиолоальвеолярную — у 45%, плоскоклеточную — у 40% и крупноклеточную — у 5% пациентов; по результатам иммуногистохимического исследования мутационный статус EGFR был положительным — у 70%, отрицательным —у 14%, неопределенным — у 4% пациентов и у 12% пациентов данные по мутационному статусу EGFR отсутствовали.

Таблица 2

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования 3 (выборка пациентов по назначенному лечению)*

*Пациенты, у которых прогрессирование заболевания наблюдалось до момента рандомизации, были исключены из анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания и периода времени до прогрессирования заболевания (Time To disease Progression, TTP).

**Рассчитывалось с использованием одномерной регрессионной модели Кокса.

***Рассчитывалось с использованием нестратифицированного логарифмического рангового критерия.

Исследование 4. Эффективность и безопасность применения эрлотиниба в качестве монотерапии оценивали в ходе исследования 4 — рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 731 пациента с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективности по крайней мере 1 курса химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 для терапии эрлотинибом в дозе 150 мг или плацебо (488 пациентов в отношении терапии эрлотинибом, 243 — плацебо), перорально, 1 раз/сут; лечение проводилось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Показатели эффективности включали общую выживаемость, частоту ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания. Также оценивали продолжительность ответа. Первичной конечной точкой являлась выживаемость. Исследование проводилось в 17 странах.

Исходные демографические данные общей популяции исследования: 65% пациентов были мужского пола; 78% пациентов были европеоидами, 12% — азиатского происхождения, 4% — негроидами; 62% пациентов были в возрасте <65 лет; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 1 — у 53%, 0 — у 13%, 2 — у 25% и 3 — у 9% пациентов; 75% пациентов являлись курящими в настоящее время или курили в прошлом, 20% — никогда не курили; 93% пациентов ранее получали терапию препаратами платины.

Характеристики заболевания: у 50% пациентов была аденокарцинома; 30% пациентов имели плоскоклеточный, 9% — недифференцированный крупноклеточный и 2% — смешанный немелкоклеточный тип опухоли.

Результаты исследования приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования 4

*Рассчитывалось с использованием регрессионной модели Кокса со следующими ковариатами: показатель общего состояния по шкале ECOG, количество предшествующих курсов терапии, предшествующая терапия препаратами платины, наилучший ответ на предшествующую химиотерапию.

**Рассчитывалось с использованием двухстороннего логарифмического рангового критерия, стратифицированного по показателю общего состояния по шкале ECOG, количеству предшествующих курсов терапии, предшествующей терапии препаратами платины, наилучшему ответу на предшествующую химиотерапию.

Отсутствие эффективности при одновременном применении эрлотиниба с химиотерапией

Результаты 2 многоцентровых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований с участием более 1000 пациентов, получавших терапию 1-й линии по поводу местно распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких, продемонстрировали отсутствие каких-либо клинических преимуществ при одновременном применении эрлотиниба с химиотерапией препаратами платины (карбоплатин в комбинации с паклитакселом (эрлотиниб, N=526) или гемцитабин в комбинации с цисплатином (эрлотиниб, N=580).

Рак поджелудочной железы

Одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином. Эффективность и безопасность применения эрлотиниба в комбинации с гемцитабином в качестве терапии 1-й линии оценивали в ходе исследования 5 — рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 569 пациентов с местн распространенным, неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии эрлотинибом (в дозе 100 или 150 мг) или плацебо, 1 раз/сут по непрерывному графику, в комбинации с гемцитабином (в дозе 1000 мг/м²) в виде в/в инфузии (1-й цикл — в 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43-й день 8-недельного цикла; 2-й и последующие циклы — в 1, 8 и 15-й день 4-недельного цикла (рекомендуемые дозу и режим дозирования для рака поджелудочной железы, см. полную инструкцию по медицинскому применению гемцитабина). Эрлотиниб или плацебо принимали перорально 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой эффективности являлась выживаемость. Вторичные конечные точки включали частоту ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания. Также оценивали продолжительность ответа. Исследование проводилось в 18 странах.

В общей сложности 285 пациентов были рандомизированы в отношении терапии гемцитабином в комбинации с эрлотинибом (261 пациент в когорте, получавшей дозу 100 мг, и 24 пациента в когорте, получавшей дозу 150 мг) и 284 пациента были рандомизированы в отношении терапии гемцитабином в комбинации с плацебо (260 пациентов в когорте, получавшей дозу 100 мг, и 24 пациента в когорте, получавшей дозу 150 мг). В когорте, получавшей дозу 150 мг, количество получавших терапию пациентов было слишком мало, чтобы делать какие-либо выводы.

В когорте, получавшей дозу 100 мг, исходные демографические данные общей популяции исследования были следующими: 52% пациентов были мужского пола; 88% пациентов были европеоидами, 7% — азиатского происхождения, 2% — негроидами; 53% пациентов были в возрасте <65 лет; показатель общего состояния по шкале ECOG составлял 1 — у 51%, 0 — у 32% и 2 — у 17% пациентов. Процент пациентов женского пола в группе терапии эрлотинибом был несколько выше (51%) по сравнению с таковым в группе плацебо (44%). Медиана периода времени с момента постановки первоначального диагноза до момента рандомизации составляла приблизительно 1,0 мес. Большинство пациентов (76%) имели отдаленные метастазы на исходном уровне, а 24% — местно распространенное заболевание.

Результаты исследования приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты по эффективности, полученные в когорте, получавшей терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в рамках исследования 5

*Рассчитывалось с использованием регрессионной модели Кокса со следующими ковариатами: показатель общего состояния по шкале ECOG, степень тяжести заболевания.

**Рассчитывалось с использованием двухстороннего логарифмического рангового критерия, стратифицированного по показателю общего состояния по шкале ECOG, степени тяжести заболевания.

Выживаемость оценивали в выборке пациентов по назначенному лечению. Первичный анализ показателей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания проводили с использованием двустороннего логарифмического рангового критерия, стратифицированного по показателю общего состояния по шкале ECOG и степени тяжести заболевания.

Немелкоклеточный рак легких

Эрлотиниб показан для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, опухоли которых имеют EGFR с делеций в экзоне 19 или мутацией замещения в экзоне 21 (L858R), выявленные с помощью одобренного FDA теста, получающих терапию 1-й линии, поддерживающую терапию или терапию 2-й линии и выше после прогрессирования заболевания после по крайней мере 1 курса предшествующей химиотерапии (см. Клинические исследования).

Ограничения по применению. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легких, опухоли которых имеют другие мутации EGFR, не установлены (см. Клинические исследования).

Не рекомендуется применение эрлотиниба в комбинации с химиотерапией препаратами платины (см. Клинические исследования).

Рак поджелудочной железы

Эрлотиниб в комбинации с гемцитабином показан в качестве 1-й линии терапии у пациентов с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы (см. Клинические исследования).

Нет.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Имеющихся ограниченных данных по применению эрлотиниба в период беременности недостаточно для оценки риска серьезных врожденных пороков развития или невынашивания беременности. У кроликов при применении в период органогенеза эрлотиниб вызывал эмбриофетальную смертность и выкидыши при показателях экспозиции, приблизительно в 3 раза превышающих таковые у человека при применении в рекомендуемой суточной дозе 150 мг. Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Было показано, что эрлотиниб оказывает токсическое действие на самок, приводящее к гибели эмбрионов и плодов и вызывающее выкидыши у кроликов, при введении в период органогенеза в дозах, обеспечивающих достижение показателей концентрации эрлотиниба в плазме крови, приблизительно в 3 раза превышающих таковые у человека при применении в рекомендуемой дозе (показатели AUC при суточной дозе 150 мг). В течение того же периода не наблюдалось увеличения частоты гибели эмбрионов и плодов или выкидышей у кроликов и крыс при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, приблизительно эквивалентных таковым у человека при применении в рекомендуемой суточной дозе. В ходе независимого исследования влияния на фертильность у самок крыс, которым эрлотиниб вводили в дозах 30 или 60 мг/м²/сут (составляющих 0,3 или 0,7 от рекомендуемой суточной дозы в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), наблюдалось увеличение количества ранних резорбций, что приводило к уменьшению количества живых плодов.

Какого-либо тератогенного действия у кроликов или крыс, которым эрлотиниб вводили в период органогенеза в дозах до 600 мг/м²/сут у кроликов (в 3 раза превышающих показатели концентрации эрлотиниба в плазме крови у человека при дозе 150 мг/сут) и до 60 мг/м²/сут у крыс (составляющих 0,7 от рекомендуемой дозы 150 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), не наблюдалось.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии эрлотиниба в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения эрлотиниба, включая интерстициальную болезнь легких, гепатотоксичность, буллезные и эксфолиативные заболевания кожи, микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией, нарушения со стороны органа зрения и диарею, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии эрлотинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.

Пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция (женщины). Эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности (см. Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии эрлотинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы эрлотиниба.

Следующие серьезные побочные эффекте, включая приводящие к летальному исходу, более подробно рассмотрены в разделе «Меры предосторожности»:

– интерстициальная болезнь легких;

– почечная недостаточность;

– гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее;

– перфорация ЖКТ;

– буллезные и эксфолиативные заболевания кожи;

– нарушение мозгового кровообращения;

– микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией;

– нарушения со стороны органа зрения;

– кровотечения/кровоизлияния у пациентов, получающих терапию варфарином.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Оценка безопасности применения основана на данных более чем 1200 онкологических пациентов, получавших эрлотиниб в качестве монотерапии, более 300 пациентов, получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 или 150 мг в комбинации с гемцитабином, и 1228 пациентов, получавших терапию эрлотинибом в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС. Наиболее частыми побочными эффектами при применении эрлотиниба являются кожная сыпь и диарея, обычно возникающие в течение первого месяца терапии. В ходе клинических исследований по применению эрлотиниба для лечения немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы частота возникновения кожной сыпи и диареи составляла 70% и 42% соответственно.

Немелкоклеточный рак легких

Терапия 1-й линии у пациентов с мутациями гена EGFR. Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥30% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были диарея, астения, кожная сыпь, кашель, одышка и снижение аппетита. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 15 и 32 дня соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами 3–4-й степени тяжести у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь и диарея.

Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло у 37% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, а окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 14,3% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к изменению дозы у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, были кожная сыпь (13%), диарея (10%) и астения (3,6%).

В ходе исследования 1 оценку степени тяжести часто возникавших побочных эффектов, наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов, получавших терапию эрлотинибом или химиотерапию, и на ≥5% с более высокой частотой в группе терапии эрлотинибом, проводили в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версии 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 3.0; NCI-CTCAE, v 3.0) (см. таблицу 5). Медиана продолжительности терапии эрлотинибом, проводимой в рамках исследования 1, составляла 9,6 мес.

Таблица 5

Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе, получавшей терапию эрлотинибом, в ходе исследования 1

*Химиотерапия препаратами платины (цисплатин или карбоплатин в комбинации с гемцитабином или доцетакселом).

**Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь, акне, фолликулит, эритему, акнеподобный дерматит, дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, зудящую сыпь, токсические проявления со стороны кожи, экзему, везикулезную сыпь, кожные язвы.

Гепатотоксичность: в ходе исследования 1 у 1 пациента, получавшего терапию эрлотинибом, развилась печеночная недостаточность с летальным исходом, а еще у 4 пациентов наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 3–4-й степени тяжести (см. «Меры предосторожности»).

Поддерживающая терапия. В таблице 6 приведены, в соответствии с NCI-CTCAE, v 3.0, обобщенные данные по побочным эффектам, независимо от причинно-следственной связи, которые возникали по крайней мере у 3% пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, и по крайней мере на 3% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии (исследование 3).

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 2% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались соответственно у 1% и 0,5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы или временное прекращение терапии эрлотинибом по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 5% и 3% пациентов соответственно. У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно.

Таблица 6

Исследование по применению эрлотиниба в качестве поддерживающей терапии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 3

*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь, акне, акнеподобный дерматит, поверхностные трещины, эритему, папулезную сыпь, генерализованную сыпь, зудящую сыпь, шелушение кожи, крапивницу, дерматит, экзему, эксфолиативную сыпь, эксфолиативный дерматит, фурункул, макулярную сыпь, пустулезную сыпь, гиперпигментацию кожи, реакции со стороны кожи, кожные язвы.

Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени 2-й степени или выше, включая повышение активности АЛТ, наблюдались у 3% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня билирубина 2-й степени и выше наблюдалось у 5% пациентов, получавших терапию эрлотинибом, и у <1% пациентов в группе плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Терапия 2–3-й линии. В таблице 7 приведены, в соответствии с общими критериями токсичности (Common Toxicity Criteria, CTC) Национального института онкологии (National Cancer Institute) версии 2.0 (NCI-CTC, v 2.0), обобщенные данные по побочным эффектам, независимо от причинно-следственной связи, которые возникали по крайней мере у 10% пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, и по крайней мере на 5% с более высокой частотой по сравнению с группой плацебо в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких.

Наиболее часто возникавшими в этой популяции пациентов побочными эффектами были кожная сыпь и диарея. Кожная сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались соответственно у 9% и 6% пациентов, получавших терапию эрлотинибом. Кожная сыпь и диарея, возникновение которых привело к прекращению терапии в рамках исследования, наблюдались у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию эрлотинибом. Снижение дозы эрлотиниба по причине возникновения кожной сыпи и диареи потребовалось у 6% и 1% пациентов соответственно. Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 8 и 12 дней соответственно.

Таблица 7

Исследование по применению эрлотиниба в качестве терапии 2–3-й линии при немелкоклеточном раке легких: побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% в группе монотерапии эрлотинибом по сравнению с группой плацебо в ходе исследования 4

*Кожная сыпь является комплексным термином и включает кожную сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, акне, нарушения со стороны кожи, нарушения пигментации кожи, эритему, кожные язвы, эксфолиативный дерматит, папулезную сыпь, десквамацию кожи.

У пациентов, получавших монотерапию эрлотинибом в дозе 150 мг, наблюдались отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, включая повышение активности АЛТ и АСТ, и повышение уровня билирубина. Такие повышения были в основном транзиторными или ассоциировались с метастазами в печени. Повышение активности АЛТ 2-й степени (>2,5–5,0×ВГН) произошло у 4% и <1% пациентов, получавших терапию эрлотинибом и плацебо соответственно. Повышения 3-й степени (>5,0–20,0×ВГН) у пациентов, получавших терапию эрлотинибом, не наблюдалось. При серьезных изменениях биохимических показателей функции печени терапию эрлотинибом следует временно или окончательно прекратить.

Рак поджелудочной железы

Применение эрлотиниба в комбинации с гемцитабином. Исследование 5 представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по применению эрлотиниба (в дозе 150 или 100 мг/сут) или плацебо в комбинации с гемцитабином (в дозе 1000 мг/м², в виде в/в инфузии) у пациентов с местнораспространенным, неоперабельным или метастатическим раком поджелудочной железы. Выборка для оценки безопасности применения включала 282 пациентов в группе терапии эрлотинибом (259 пациентов в когорте, получавшей дозу 100 мг, и 23 пациентов в когорте, получавшей дозу 150 мг) и 280 пациентов в группе плацебо (256 пациентов в когорте, получавшей дозу 100 мг, и 24 пациентов в когорте, получавшей дозу 150 мг).

В таблице 8 приведены, в соответствии с NCI-CTC, v 2.0, данные по побочным эффектам, которые возникали по крайней мере у 10% пациентов, получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, в ходе рандомизированного исследования с участием пациентов с раком поджелудочной железы (исследование 5).

Наиболее часто возникавшими побочными эффектами у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших терапию эрлотинибом в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были повышенная утомляемость, кожная сыпь, тошнота, анорексия и диарея. В группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином, кожная сыпь и диарея 3–4-й степени тяжести наблюдались у 5% пациентов (для каждого побочного эффекта). Медиана периода времени до возникновения кожной сыпи и диареи составляла 10 и 15 дней соответственно. Кожная сыпь и диарея привели к снижению дозы у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта), а также к прекращению терапии в рамках исследования у 1% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию эрлотинибом в комбинации с гемцитабином. Серьезные побочные эффекты (≥3-й степени в соответствии с NCI-CTC), наблюдавшиеся в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином с частотой <5%, включали обмороки, аритмии, илеус, панкреатит, гемолитическую анемию, включая микроангиопатическую гемолитическую анемию с тромбоцитопенией, инфаркт миокарда/ишемию, нарушение мозгового кровообращения, включая кровоизлияния в мозг, и почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»).

Возникновение побочных эффектов в когорте, получавшей дозу 150 мг, ассоциировалось с более высокой частотой некоторых класс-специфических побочных эффектов, включая кожную сыпь, и с более высокой частотой требовало снижения дозы или временного прекращения терапии.

Таблица 8

Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥10% и с повышением частоты на ≥5% у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших терапию эрлотинибом (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5

*Кожная сыпь является комплексным термином и включает: кожную сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, нарушения пигментации кожи, акнеподобный дерматит, фолликулит, реакции фоточувствительности, синдром Стивенса-Джонсона, крапивницу, эритематозную сыпь, нарушения со стороны кожи, кожные язвы.

**Инфекция является комплексным термином и включает инфекцию неуточненной этиологии, а также бактериальные (включая хламидийные, риккетсиозные, микобактериальные и микоплазменные), паразитарные (включая глистные, эктопаразитические и протозойные), вирусные и грибковые инфекционные заболевания.

У 10 (4%) пациентов в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и у 3 (1%) пациентов в группе терапии плацебо/гемцитабином развился ТГВ. Общая частота возникновения тромботических осложнений 3-й или 4-й степени тяжести, включая ТГВ, составляла 11% в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином и 9% в группе терапии плацебо/гемцитабином.

Данные по частоте возникновения отклонений от нормы биохимических показателей функции печени (≥2-й степени), наблюдавшихся в ходе исследования 5, приведены в таблице 9 (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 9

Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, наблюдавшиеся у пациентов с раком поджелудочной железы (когорта, получавшая дозу 100 мг) в ходе исследования 5

Отдельные редко возникающие побочные эффекты при немелкоклеточном раке легких и раке поджелудочной железы

Нарушения со стороны ЖКТ. Сообщалось о случаях возникновения желудочно-кишечных кровотечений (в том числе с летальным исходом), некоторые из которых ассоциировались с одновременным применением варфарина или НПВС (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»). О таких побочных эффектах сообщалось как о кровотечении из язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), гематемезисе, гематохезии, мелене и кровотечении, возможно, связанном с развитием колита.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения эрлотиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием эрлотиниба.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миопатия, включая рабдомиолиз, в комбинации с терапией статинами.

Со стороны органа зрения: воспаление глаз, включая увеит.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение эрлотиниба с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 или комбинированным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 приводит к повышению показателей экспозиции эрлотиниба. Эрлотиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени изофермента CYP1A2. Повышение показателей экспозиции эрлотиниба может увеличить риск возникновения токсичности, связанной с его экспозицией (см. «Фармакология»).

Следует избегать одновременного применения эрлотиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревиром, кларитромицином, кониваптаном, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом, грейпфрутом или грейпфрутовым соком) или комбинированным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (например, ципрофлоксацином). В случае если нет возможности избежать одновременного применения эрлотиниба с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 или комбинированным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, следует снизить дозу эрлотиниба.

Индукторы изофермента CYP3A4

Проведение премедикации с использованием индукторов изофермента CYP3A4 перед применением эрлотиниба приводит к снижению показателей экспозиции эрлотиниба (см. «Фармакология»). В случае если нет возможности избежать одновременного применения эрлотиниба с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным), следует увеличить дозу эрлотиниба.

Индукторы изофермента CYP1A2 и курение сигарет с табаком

Курение сигарет снижает показатели экспозиции эрлотиниба. Следует избегать курения сигарет с табаком (индуктора изофермента CYP1A2) и одновременного применения эрлотиниба с умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, терифлуномидом, рифампицином или фенитоином). У курящих табак пациентов или в случае если нет возможности избежать одновременного применения эрлотиниба с умеренными индукторами изофермента CYP1A2, следует увеличить дозу эрлотиниба (см. «Фармакология»).

ЛС, повышающие pH желудка

Одновременное применение эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом) и антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов (например, ранитидином) приводит к снижению показателей экспозиции эрлотиниба (см. «Фармакология»). По возможности следует избегать одновременного применения с ингибиторами протонной помпы. Для антагонистов H₂-рецепторов и антацидных ЛС следует изменить режим дозирования. Увеличение дозы эрлотиниба при одновременном применении с ЛС, повышающими pH желудка, вряд ли компенсирует снижение экспозиции.

Антикоагулянты

У пациентов, получавших терапию эрлотинибом, сообщалось о взаимодействии с антикоагулянтами кумаринового ряда, включая варфарин, приводившем к повышению показателей МНО и развитию побочных эффектов в виде кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует регулярно проводить контроль показателей ПВ или МНО у пациентов, получающих терапию антикоагулянтами кумаринового ряда. Изменение дозы эрлотиниба не рекомендуется (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

В случае передозировке или при подозрении на передозировку терапию эрлотинибом следует прекратить и начать симптоматическую терапию.

Перорально.

Режим дозирования

Немелкоклеточный рак легких: рекомендуемая суточная доза эрлотиниба составляет 150 мг, принимаемых натощак, т.е. не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности.

Рак поджелудочной железы: рекомендуемая суточная доза эрлотиниба составляет 100 мг, принимаемых 1 раз/сут, в комбинации с гемцитабином. Дозу эрлотиниба следует принимать натощак, т.е. не менее чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или появления признаков неприемлемой токсичности (см. Клинические исследования).

Интерстициальная болезнь легких

При применении эрлотиниба могут возникать случаи развития тяжелой интерстициальной болезни легких, включая случаи с летальным исходом. Общая частота развития интерстициальной болезни легких у примерно 32000 пациентов, получавших терапию эрлотинибом в рамках неконтролируемых исследований и исследований по применению эрлотиниба в комбинации с химиотерапией, составляла приблизительно 1,1%. У пациентов с интерстициальной болезнью легких симптомы появлялись в период от 5 дней до более 9 мес (медиана составляла 39 дней) после начала терапии эрлотинибом.

При остром начале новых эпизодов или прогрессировании необъяснимых легочных симптомов, таких как одышка, кашель и повышение температуры тела, терапию эрлотинибом следует временно прекратить, до получения результатов диагностического обследования. При подтверждении интерстициальной болезни легких терапию эрлотинибом следует окончательно прекратить.

Почечная недостаточность

При применении эрлотиниба может развиться гепаторенальный синдром, острое тяжелое поражение почек, включая случаи с летальным исходом, и почечная недостаточность. Почечная недостаточность может возникнуть в результате обострения предсуществующей печеночной недостаточности или обезвоживания тяжелой степени. Суммарная частота возникновения почечной недостаточности тяжелой степени, по данным 3 исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких, составляла 0,5% в группах терапии эрлотинибом и 0,8% в контрольных группах. Частота возникновения почечной недостаточности в ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляла 1,4% в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином и 0,4% в контрольной группе. В случае развития у пациентов почечной недостаточности тяжелой степени следует временно прекратить терапию эрлотинибом до разрешения симптомов нефротоксичности. Во время терапии эрлотинибом следует периодически контролировать функцию почек и уровень электролитов в сыворотке крови (см. «Побочные действия»).

Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее

При применении эрлотиниба у пациентов с нормальной функцией печени может развиться печеночная недостаточность и гепаторенальный синдром, включая случаи с летальным исходом; у пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью риск развития гепатотоксичности повышен. В клинических исследованиях, из которых исключались пациенты с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести, суммарная частота возникновения печеночной недостаточности по данным 3-х исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких составляла 0,4% в группах терапии эрлотинибом и 0% в контрольных группах. Частота возникновения печеночной недостаточности в ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляла 0,4% в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином и 0,4% в контрольной группе. В ходе фармакокинетического исследования с участием 15 пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести, ассоциированной со значительным опухолевым поражением печени, 10 из этих 15 пациентов умерли в течение 30 дней после приема последней дозы эрлотиниба: 1 пациент умер по причине развития гепаторенального синдрома, 1 пациент — по причине быстро прогрессирующей печеночной недостаточности, а остальные 8 пациентов — по причине прогрессирования заболевания. У 6 из этих 10 умерших пациентов исходный уровень общего билирубина составлял >3×ВГН.

Во время терапии эрлотинибом следует периодически контролировать биохимические показатели функции печени (активность трансаминаз, уровень билирубина и активность ЩФ). У пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью или обструкцией желчевыводящих путей требуется более частый контроль биохимических показателей функции печени. У пациентов без предсуществующей печеночной недостаточности следует временно прекратить терапию эрлотинибом, если уровень общего билирубина составляет >3×ВГН, или уровень активности трансаминаз составляет >5×ВГН. У пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью или обструкцией желчевыводящих путей следует временно прекратить терапию эрлотинибом, если уровень билирубина увеличился в 2 раза или уровень активности трансаминаз увеличился в 3 раза по сравнению с исходным уровнем. Если у пациентов с отклонениями биохимических показателей функции печени, соответствующими вышеперечисленным критериям, не наблюдается значимого улучшения или разрешения нарушений в течение 3 нед, терапию эрлотинибом следует окончательно прекратить (см. «Фармакология»).

Перфорация ЖКТ

При применении эрлотиниба могут возникать случаи перфорации ЖКТ, включая случаи с летальном исходом. Пациенты, одновременно получающие терапию антиангиогенными ЛС, кортикостероидами, НПВС или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты с анамнезом пептической язвы или дивертикулярной болезни, могут быть подвержены повышенному риску перфорации ЖКТ (см. «Побочные действия»). Суммарная частота возникновения перфорации ЖКТ по данным 3 исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких составляла 0,2% в группах терапии эрлотинибом и 0,1% в контрольных группах. Частота возникновения перфорации ЖКТ в ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляла 0,4% в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином и 0% в контрольной группе. У пациентов с перфорацией ЖКТ терапию эрлотинибом следует окончательно прекратить.

Буллезные и эксфолиативные заболевания кожи

При применении эрлотиниба могут наблюдаться буллезные, с образованием пузырей/волдырей и эксфолиативные заболевания кожи, включая случаи, свидетельствующие о синдроме Стивенса-Джонсона/токсическом эпидермальном некролизе, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу (см. «Побочные действия»). Суммарная частота возникновения буллезных и эксфолиативных заболеваний кожи, по данным 3 исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких, составляла 1,2% в группах терапии эрлотинибом и 0% в контрольных группах. Частота возникновения буллезных и эксфолиативных заболеваний кожи в ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляла 0,4% в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином и 0% в контрольной группе. Если у пациента развиваются тяжелые буллезные, с образованием пузырей/волдырей или эксфолиативные заболевания кожи, терапию эрлотинибом следует прекратить.

Нарушение мозгового кровообращения

В ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы у 7 пациентов в группе терапии эрлотинибом/гемцитабином наблюдались нарушения мозгового кровообращения (частота 2,5%). Один из этих случаев был геморрагическим и привел к летальному исходу. Для сравнения, в группе терапии плацебо/гемцитабином нарушений мозгового кровообращения не наблюдалось. Суммарная частота возникновения нарушений мозгового кровообращения, по данным 3исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких, составляла 0,6% в группах терапии эрлотинибом и не превышала таковую в контрольных группах.

Микроангиопатическая гемолитическая анемия с тромбоцитопенией

Суммарная частота возникновения микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией, по данным 3 исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких, составляла 0% в группах терапии эрлотинибом и 0,1% в контрольных группах. Частота возникновения микроангиопатической гемолитической анемии с тромбоцитопенией в ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляла 1,4% в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином и 0% в контрольной группе.

Нарушения со стороны органа зрения

При применении эрлотиниба могут наблюдаться снижение выработки слезной жидкости, аномальный рост ресниц, сухой кератоконъюнктивит или кератит, которые могут привести к перфорации или изъязвлению роговицы (см. «Побочные действия»). Суммарная частота возникновения нарушений со стороны органа зрения по данным 3-х исследований по применению эрлотиниба в качестве монотерапии при раке легких составляла 17,8% в группах терапии эрлотинибом и 4% в контрольных группах. Частота возникновения нарушений со стороны органа зрения в ходе исследования по применению эрлотиниба при раке поджелудочной железы составляла 12,8% в группе терапии эрлотинибом в комбинации с гемцитабином и 11,4% в контрольной группе. Если у пациента наблюдается возникновение острых эпизодов или ухудшение течения нарушений со стороны органа зрения, таких как боль в глазах, терапию эрлотинибом следует временно или окончательно прекратить.

Кровотечения/кровоизлияния у пациентов, получающих терапию варфарином

При одновременном применении эрлотиниба и варфарина может возникнуть тяжелое и фатальное кровотечение/кровоизлияние, ассоциированное с повышением показателя МНО. Во время терапии эрлотинибом у пациентов, получающих терапию варфарином или другими антикоагулянтами кумаринового ряда, следует регулярно контролировать показатели ПВ и МНО (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, эрлотиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. У кроликов введение эрлотиниба в период органогенеза приводило к эмбриофетальной смертности и выкидышам при дозах, приблизительно в 3 раза превышающих рекомендуемую суточную дозу для человека 150 мг. Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии эрлотинибом и в течение 1 мес после приема последней дозы эрлотиниба (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения эрлотиниба у детей не установлены.

В ходе открытого многоцентрового исследования 25 детей (медиана возраста 14 лет, диапазон от 3 до 20 лет) с рецидивирующей или рефрактерной эпендимомой были рандомизированы (в соотношении 1:1) для терапии эрлотинибом или этопозидом. 13 пациентов получали терапию эрлотинибом в дозе 85 мг/м²/сут, перорально, до прогрессирования заболевания, наступления смерти, запроса пациента, решения исследователя о прекращении приема исследуемого ЛС или появления непереносимой токсичности. 4 пациента, рандомизированные в группу терапии этопозидом, после прогрессирования заболевания также получали терапию эрлотинибом. Исследование было досрочно прекращено по причине отсутствия эффективности; у этих 17 пациентов, получавших терапию эрлотинибом, какого-либо объективного ответа на терапию не наблюдалось.

Каких-либо новых побочных эффектов у детей выявлено не было.

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа, проведенного у 105 детей (в возрасте от 2 лет до 21 года) с онкологическими заболеваниями, возможные средние геометрические значения для кажущегося клиренса (CL/F), нормализованного по площади поверхности тела, были сопоставимыми в трех возрастных группах: 2–6 лет (n=29), 7–16 лет (n=59) и 17–21 год (n=17).

Пожилой возраст. Из 1297 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях по применению эрлотиниба для лечения немелкоклеточного рака легких и рака поджелудочной железы, 40% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 10% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в профилях безопасности или эффективности между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами моложе 65 лет выявлено не было.

Печеночная недостаточность. При применении эрлотиниба у пациентов с нормальной функцией печени могут развиться печеночная недостаточность и гепаторенальный синдром, включая случаи с летальным исходом; риск развития гепатотоксичности повышен у пациентов с предсуществующей печеночной недостаточностью (см. Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее и «Побочные действия»). Во время терапии эрлотинибом следует проводить мониторинг пациентов с печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина >ВГН или класс A, B и C по классификации Чайлд-Пью). Более частый мониторинг во время терапии эрлотинибом следует проводить у пациентов с уровнем общего билирубина >3×ВГН (см. Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью или без нее и «Побочные действия»).

rxlist.com, 2025.