Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Пеметрексед (Pemetrexed)

Содержание

Структурная формула

Пеметрексед

Русское название

Пеметрексед

Латинское название вещества Пеметрексед

Pemetrexedum (род. Pemetrexedi)

Химическое название

N-[4-[2-(2-Амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пиррол[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовая кислота

Брутто-формула

C20H21N5O6

Фармакологическая группа вещества Пеметрексед

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C45.0 Мезотелиома плевры
  • Код CAS

    137281-23-3

    Характеристика вещества Пеметрексед

    Противоопухолевое средство, антиметаболит.

    Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Молекулярная масса 597,49.

    Фармакология

    Фармакологическое действие - противоопухолевое.

    Пеметрексед — антифолат, содержащий пирролопиримидиновое ядро, противоопухолевая активность обусловлена нарушением фолатзависимых метаболических процессов, существенных для клеточной репликации. В исследованиях in vitro показано, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазу (ГАРФТ), являющиеся ключевыми фолатзависимыми ферментами для биосинтеза de novo тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед транспортируется в клетки как с помощью переносчика восстановленных фолатов, так и посредством мембранных фолатсвязывающих белковых транспортных систем. Попав в клетку, пеметрексед превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутамация — процесс, зависимый от времени и концентрации, отмечается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в клетках нормальных тканей. У полиглутамированных метаболитов увеличивается внутриклеточное время полужизни, что приводит к пролонгации действия вещества в опухолевых клетках.

    Предклинические исследования показали, что пеметрексед ингибирует in vitro рост клеточных линий мезотелиомы (MSTO-211H, NCI-H2052). Исследования с клетками мезотелиомы линии MSTO-211H показали, что при комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Исследований канцерогенности пеметрекседа не проведено. Пеметрексед оказывал кластогенный эффект in vivo в микроядерном тесте у мышей, но не проявлял мутагенной активности в ряде тестов (тест Эймса, тест на клетках яичника китайского хомячка). В/в введение пеметрекседа в дозах 0,1 мг/кг/сут и выше (около 1/1666 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м2) самцам мышей приводило к снижению фертильности, гипоспермии и тестикулярной атрофии.

    Фармакокинетика

    Фармакокинетика пеметрекседа в виде однократной 10-минутной инфузии в диапазоне доз от 0,2 до 838 мг/м2 была оценена у 426 больных с различными сóлидными опухолями. Пеметрексед ограниченно метаболизируется в печени. Выводится преимущественно через почки, главным образом путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции, 70–90% дозы — в неизмененном виде в первые 24 ч после введения. Общий системный клиренс пеметрекседа — 91,8 мл/мин, T1/2 — 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин). При снижении функции почек клиренс уменьшается и экспозиция (AUC) увеличивается. Общая системная экспозиция пеметрекседа (AUC) и Cmax увеличиваются пропорционально дозе. Фармакокинетика пеметрекседа не изменяется при проведении многократных циклов. Объем распределения в равновесном состоянии — 16,1 л. Связывание с белками плазмы — примерно 81% (не зависит от степени нарушения функции почек).

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Фармакокинетика пеметрекседа была изучена в контролируемых исследованиях примерно у 400 пациентов. Фармакокинетические параметры не зависели от пола и возраста (в диапазоне от 26 до 80 лет) пациентов.

    Детский возраст. Дети не были включены в клинические испытания.

    Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики пеметрекседа у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Из клинических исследований были исключены пациенты с уровнем билирубина более чем в 1,5 раза превышающем верхнюю границу нормы (ВГН), пациенты с уровнем печеночных трансаминаз более чем в 3 раза превышающем ВГН при отсутствии метастазов в печени. В исследования были включены пациенты с уровнем трансаминаз, составляющем 3–5 ВГН при наличии метастазов в печени. Есть данные о том, что повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) или общего билирубина не оказывает влияния на фармакокинетику пеметрекседа.

    Нарушение функции почек. Анализ фармакокинетики пеметрекседа был проведен у 127 пациентов со сниженной функцией почек. Плазменный клиренс пеметрекседа в присутствии цисплатина уменьшался в результате снижения функции почек, тогда как системная экспозиция увеличивалась. У пациентов с Cl креатинина 45, 50 и 80 мл/мин системная экспозиция (AUC) была выше на 65, 54 и 13% соответственно по сравнению с таковой у пациентов с Cl креатинина 100 мл/мин.

    Применение вещества Пеметрексед

    Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Немелкоклеточный рак легкого (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 линии.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность.

    Ограничения к применению

    Нарушение функции почек (Cl креатинина <45 мл/мин), гипербилирубинемия (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 мг/кг (0,6 мг/м2) или 5 мг/кг (15 мг/м2) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) при 0,2 мг/кг (около 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м2) и волчья пасть при 5 мг/кг (около 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м2). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

    Неизвестно, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

    Побочные действия вещества Пеметрексед

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в таблице 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. В таблице представлены побочные эффекты, которые встречались по крайней мере у 5% пациентов, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (почечная недостаточность, инфекция). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

    Таблица 1

    Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа

    Показатели/побочные эффекты Все отмеченные побочные эффекты (% случаев)
    Пеметрексед/цисплатин (N=168)
      Любая степень тяжести 3 степень тяжести 4 степень тяжести
    Лабораторные
    Гематологические
    Нейтропения 58 19 5
    Лейкопения 55 14 2
    Анемия 33 5 1
    Тромбоцитопения 27 4 1
    Почечные
    Повышение креатинина 16 1 0
    Почечная недостаточность 2 0 1
    Клинические
    Конституциональные
    Усталость 80 17 0
    Лихорадка 17 0 0
    Другие общие симптомы 11 2 1
    Сердечно-сосудистые
    Тромбоз/эмболия 7 4 2
    Желудочно-кишечные
    Тошнота 84 11 1
    Рвота 58 10 1
    Запор 44 2 1
    Анорексия 35 2 0
    Стоматит/фарингит 28 2 1
    Диарея в отсутствии колостомы 26 4 0
    Обезвоживание 7 3 1
    Дисфагия/эзофагит/боль при глотании 6 1 0
    Легочные
    Диспноэ 66 10 1
    Боль
    Боль в груди 40 8 1
    Неврологические
    Нейропатия/чувствительность 17 0 0
    Лабильность настроения/депрессия 14 1 0
    Инфекции/фебрильная нейтропения
    Инфекции без нейтропении 11 1 1
    Инфекции с нейтропенией 3 и 4 степени 6 1 0
    Инфекции/фебрильная нейтропения 3 1 0
    Фебрильная нейтропения 1 1 0
    Иммунные
    Аллергические реакции/гиперчувствительность 2 0 0
    Дерматологические/кожа
    Сыпь/десквамация 22 1 0

    В таблице 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 и 4 степени тяжести) у пациентов, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

    Таблица 2

    Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний

    Побочные эффекты Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% пациентов)
    У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168) У пациентов, не получавших препараты для профилактики токсичности (N=32)
    Нейтропения 24 38
    Тромбоцитопения 5 9
    Тошнота 12 31
    Рвота 11 34
    Анорексия 2 9
    Диарея в отсутствии колостомы 4 9
    Обезвоживание 4 9
    Лихорадка 0 6
    Фебрильная нейтропения 1 9
    Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени 1 6
    Усталость 17 25

    Побочными эффектами, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В12, были гипертензия (11, 3%), боль в груди (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

    У пациентов старше 65 лет чаще наблюдались лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. У пациентов мужского пола чаще (24%), чем у женщин (16%) отмечалась сыпь.

    Взаимодействие

    Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Результаты исследований in vitro показывают, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов  CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 мг каждые 6 ч) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

    Ежедневный прием ибупрофена (400 мг 4 раза в день) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 дней до, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

    Передозировка

    Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Симптомы: угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, кожная сыпь.

    Лечение: симптоматическое, в т.ч. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Пеметрексед

    Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

    Режим премедикации

    Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В12 — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, в среднем 400 мкг), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В12 отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 степени.

    Кортикостероиды. У пациентов, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. В клинических испытаниях показано, что назначение дексаметазона (или аналога) внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

    Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

    Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 19 мл/мин), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

    Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (см. «Побочные действия»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (см. «Способ применения и дозы»).

    Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм3, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм3. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

    Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Перейти

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Алимта® 0,0083
    Пеметрексед 0,0009
    Пеметрексед-натив 0,0003
    Пеметрексед динатрия 0,0002
    Пеметрекседа динатрия гептагидрат 0,0001