Микофенолата мофетил (Mycophenolatis Mofetilum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Микофенолата мофетил
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Микофенолата мофетил
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Микофенолата мофетил
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Микофенолата мофетил

Микофенолата мофетил — 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК), иммунодепрессант; ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы (ИМФДГ).

Молекулярная масса — 433,50 Да.

Микофенолата мофетил — кристаллический порошок от белого до бело-серого цвета. Мало растворим в воде (43 мкг/мл при pH 7,4); растворимость увеличивается в кислой среде (4,27 мг/мл при pH 3,6). Легко растворим в ацетоне, растворим в метаноле и плохо растворим в этаноле. Кажущийся коэффициент разделения в буферном растворе 1-октанол/вода (pH 7,4) составляет 238. Значения константы ионизации микофенолата мофетила составляют 5,6 для морфолиновой группы и 8,5 для фенольной группы.

Растворимость гидрохлорида микофенолата мофетила в 5% растворе декстрозы в воде для инъекций по Фармакопее США — 65,8 мг/мл. pH восстановленного раствора — от 2,4 до 4,1.

Механизм действия

После перорального применения микофенолата мофетил всасывается и гидролизуется до МФК, своего активного метаболита. МФК — селективный неконкурентный ингибитор двух изоформ (I и II типов) ИМФДГ, вследствие чего ингибируется первичный путь синтеза гуанозиновых нуклеотидов и блокируется синтез ДНК. Механизм действия МФК многофакторный, включает воздействие на клеточные контрольные точки, отвечающие за метаболическое программирование лимфоцитов. МФК переключает транскрипционную активность лимфоцитов с пролиферативного состояния на катаболические процессы. Результаты лабораторных исследований показывают, что МФК модулирует транскрипционную активность в человеческих CD4+ Т-лимфоцитах, подавляя пути Akt/mTOR и STAT5, которые имеют отношение к метаболизму и выживанию, что приводит к анергическому состоянию Т-клеток; в результате, клетки становятся менее восприимчивыми к антигенной стимуляции. Кроме того, МФК усиливает экспрессию отрицательных костимуляторов, таких как CD70, PD-1, CTLA-4 и фактор транскрипции FoxP3, а также снижает экспрессию положительных костимуляторов CD27 и CD28.

МФК снижает пролиферативные реакции Т- и В-лимфоцитов как на митогенную, так и на аллоантигенную стимуляцию, реакции антител, а также на выработку цитокинов лимфоцитами и моноцитами, такими как  гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИФН-α, ИЛ-17 и ФНО-α. Кроме того, МФК предотвращает гликозилирование гликопротеинов лимфоцитов и моноцитов, которые участвуют в межклеточной адгезии к эндотелиальным клеткам, и может ингибировать привлечение лейкоцитов в очаги воспаления и отторжения трансплантата. В целом действие МФК цитостатическое и обратимое.

Фармакодинамика

Информация о фармакодинамических эффектах микофенолата мофетила отсутствует.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения микофенолата мофетила полностью преобразуется в МФК, свой активный метаболит. У 12 здоровых добровольцев средняя абсолютная биодоступность микофенолата мофетила при пероральном применении составила 94%. 2 таблетки микофенолата мофетила по 500 мг биоэквивалентны 4 капсулам микофенолата мофетила по 250 мг. 5 мл пероральной суспензии микофенолата мофетила с концентрацией 200 мг/мл биоэквивалентны 4 капсулам по 250 мг.

Средние арифметические значения (±СО) расчетных фармакокинетических параметров МФК после введения микофенолата мофетила в виде однократных доз здоровым добровольцам, а также многократных доз пациентам, перенесшим трансплантацию почек, сердца и печени, представлены в таблице 1. AUC для МФК у пациентов с пересаженной почкой, получающих многократные пероральные дозы микофенолата мофетила вплоть до суточной дозы 3 г (1,5 г 2 раза/сут), по-видимому, увеличивается пропорционально дозе (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры МФК (среднее арифметическое значение (±СО) после введения микофенолата мофетила здоровым добровольцам (однократное введение) и пациентам с пересаженными почкой, сердцем и печенью (многократное введение )

¹Приведенные значения AUC_0–12 экстраполированы по данным выборок, сделанных в течение 4 ч.

В раннем периоде после пересадки органа (менее 40 дней) у перенесших пересадку почек, сердца и печени средние значения AUC МФК были примерно на 20–41% ниже, а среднее значение C_max — примерно на 32–44% ниже по сравнению с поздним периодом после пересадки (т.е. через 3–6 мес) (нестационарность фармакокинетики МФК).

Средние значения AUC МФК после в/в введения микофенолата мофетила по 1 г 2 раза/сут в течение 2 ч перенесшим пересадку почки в течение 5 дней были примерно на 24% выше, чем значения, наблюдаемые после перорального применения аналогичной дозы непосредственно после пересадки.

У перенесших пересадку печени введение 1 г микофенолата мофетила 2 раза/сут в/в с последующим применением микофенолата мофетила по 1,5 г 2 раза/сут перорально давало средние значения AUC МФК, аналогичные значениям у перенесших пересадку почки, которым микофенолата мофетил вводили по 1 г 2 раза/сут.

Влияние приема пищи

Прием пищи (27 г жира, 650 калорий) на степень абсорбции (AUC МФК) микофенолата мофетила при приеме в дозах 1,5 г 2 раза/сут перенесшими пересадку почки влияния не оказывал. При этом C_max МФК в присутствии пищи снижалась на 40%.

Распределение

Среднеарифметический (±СО) кажущийся V_d МФК у 12 здоровых добровольцев составил приблизительно (3,6±1,5) л/кг. В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы. Фенольный глюкуронид МФК (ГМФК) на 82%связывается с альбумином плазмы при концентраций ГМФК, обычно наблюдается у стабильных пациентов после трансплантации почки; при более же высоких концентрациях ГМФК (у пациентов с почечной недостаточностью или замедленной функцией почечного трансплантата) связывание МФК может быть снижено в результате конкуренции между ГМФК и МФК за связывание с белками. Среднее отношение концентраций радиоактивности в крови и плазме составило приблизительно 0,6; это указывает на то, что МФК и ГМФК значительно в клеточных фракциях крови не распределяются.

Результаты лабораторных исследований по оценке влияния других ЛС на связывание МФК с сывороточным альбумином человека (САЧ) или белками плазмы показали, что салицилат (в концентрации 25 мг/дл с САЧ) и ГМФК (в концентрации ≥460 мкг/мл с белками плазмы крови) увеличивают свободную фракцию МФК. В концентрациях до 100 мкг/мл влияние на связывание варфарина, дигоксина или пропранолола МФК оказывала незначительное; при этом снижала связывание теофиллина с 53 до 45% и фенитоина с 90 до 87%.

Выведение из организма

Среднеарифметический (±СО) кажущийся T_1/2 и плазменный клиренс МФК составляют (17,9±6,5) ч и (193±48) мл/мин после перорального приема и (16,6±5,8) ч и (177±31) мл/мин после в/в введения соответственно.

Метаболизм

Концентрацию исходного микофенолата мофетила можно измерить системно во время в/в инфузии; однако примерно через 5 мин после прекращения инфузии или после перорального применения она оказывается ниже предела количественного определения (0,4 мкг/мл).

Метаболизм до МФК после перорального применения происходит досистемно. МФК метаболизируется главным образом глюкуронилтрансферазой с образованием ГМФК, который фармакологически активным не является. В естественных условиях ГМФК превращается в МФК в процессе энтерогепатической рециркуляции. Следующие метаболиты 2-гидроксиэтилморфолино-фрагмента также обнаруживаются в моче после перорального применения микофенолата мофетила здоровыми пациентами: N-(2-карбоксиметил)-морфолин, N-(2-гидроксиэтил)-морфолин и N-оксид N-(2-гидроксиэтил)-морфолина. В связи с кишечно-печеночной рециркуляцией ГМФК/МФК вторичные пики в профиле зависимости концентрации МФК в плазме от времени обычно наблюдаются через 6–12 ч после приема дозы. Вещества, усиливающее экскрецию желчи, такие как холестирамин, снижают значение площади под кривой «концентрация-время» МФК, препятствуя такой энтерогепатической рециркуляции препарата (см. «Передозировка» и Взаимодействие других ЛС с микофенолата мофетилом).

Выделение

Незначительное количество ДВ выводится в виде МФК (менее 1% дозы) почками. После перорального приема радиоактивно меченого микофенолата мофетила наблюдалось полное выведение введенной дозы, при этом 93% введенной дозы было обнаружено в моче и 6% — в кале. Бóльшая часть (около 87%) введенной дозы выводится почками в виде ГМФК. В клинически встречающихся концентрациях МФК и ГМФК при гемодиализе обычно не удаляются. При высоких же концентрациях ГМФК в плазме (>100 мкг/мл) происходит выведение небольших количеств ГМФК.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается повышение концентрации метаболитов микофенолата мофетила в плазме (увеличение МФК на 50% и увеличение ГМФК примерно в 3–6 раз) (см. Особые группы пациентов).

Исследование у особых групп пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Среднеарифметические (±СО) значения фармакокинетических параметров МФК после перорального введения микофенолата мофетила в виде однократных доз пациентам с почечной недостаточностью, которым почки не пересаживали, представлены в таблице 2.

В исследовании с однократным применением микофенолата мофетила его вводили в виде капсулы или в/в инфузии в течение 40 мин. AUC МФК в плазме, наблюдаемая после перорального приема добровольцами с тяжелой ХПН (СКФ <25 мл/мин/1,73 м²), была примерно на 75% выше, чем у здоровых добровольцев (СКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Кроме того, AUC ГМФК в плазме после однократного приема была в 3–6 раз выше у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью, чем у добровольцев с легкой почечной недостаточностью или здоровых добровольцев, что соответствует тому, как ГМФК выводится почками. Данные о безопасности длительной экспозиции такого уровня ГМФК отсутствуют.

AUC МФК в плазме, наблюдаемая после однократного в/в введения (1 г) добровольцам (n=4) с тяжелой ХПН (СКФ <25 мл/мин/1,73 м²), составила (62,4 ±19,3) мкг·ч/мл. Эффект многократного приема МФК на пациентов с тяжелым нарушением функции почек не изучалось.

Пациенты с отсроченной или отсутствующей функцией трансплантата. У пациентов с отсроченной функцией почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0–12 МФК оказалось сопоставимо с показателем у пациентов после пересадки без отсроченной функции почечного трансплантата. У пациентов с отсроченной функцией почечного трансплантата вероятно временное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме. При этом корректировать дозу у пациентов с отсроченной функцией почечного трансплантата, по-видимому, не требуется. Среднее значение AUC_0–12 ГМФК в плазме оказалось в 2–3 раза выше, чем у пациентов после пересадки без отсроченной функции почечного трансплантата.

У 8 пациентов с первичной нефункциональностью трансплантата после пересадки почки плазменные концентрации ГМФК после многократного приема в течение 28 дней увеличивались примерно в 6–8 раз. Увеличение уровня МФК — примерно в 1–2 раза.

Фармакокинетика микофенолата мофетила при гемодиализе не изменяется. Обычно гемодиализом ни МФК, ни ГМФК не удаляется. При высоких концентрациях ГМФК (>100 мкг/мл) гемодиализом удаляются лишь небольшие количества ГМФК.

Пациенты с нарушением функции печени. Средние (±СО) фармакокинетические параметры МФК после перорального введения микофенолата мофетила в виде однократных доз пациентам с печеночной недостаточностью, которым печень не пересаживали, представлены в таблице 2.

Согласно результатам исследования с однократным применением микофенолата мофетила (1 г перорально), в котором приняли участие 18 добровольцев с алкогольным циррозом печени и 6 здоровых добровольцев, по сравнению фармакокинетических параметров здоровых и больных циррозом процессы глюкуронирования МФК в печени, по-видимому, относительно не затронуты заболеванием паренхимы печени. Следует при этом отметить, что по необъяснимым причинам в ходе исследования у здоровых добровольцев значение AUC оказалось примерно на 50% ниже, чем у здоровых добровольцев в других исследованиях, что осложняет сравнение их результатов и результатов больных циррозом. В ходе исследования с однократным введением микофенолата мофетила (1 г в/в) 6 добровольцам с тяжелой печеночной недостаточностью (аминопириновый дыхательный тест — менее 0,2% дозы) из-за алкогольного цирроза печени микофенолата мофетил быстро преобразовывался в МФК. AUC МФК составила (44,1±15,5) мкг·ч/мл.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры МФК (среднее арифметическое значение (±СО) после однократного приема капсул микофенолата мофетила при ХПН и печеночной недостаточности

Дети и подростки. Фармакокинетические параметры МФК и ГМФК оценивались у 55 детей и подростков (в возрасте от 1 года до 18 лет), получавших пероральную суспензию микофенолата мофетила в дозе 600 мг/м² 2 раза/сут (максимум 1 г 2 раза/сут) после аллогенной пересадки почки. Фармакокинетические данные МФК представлены в таблице 3.

Таблица 3

Среднеарифметические (±СО) значения расчетных фармакокинетических параметров МФК с учетом возраста и времени после аллогенной пересадки почки

¹Скорректировано до дозы 600 мг/м².

²n=20.

³n=16.

⁴Подгруппа от 1 до <6 лет.

При приеме пероральной суспензии микофенолата мофетила в дозе 600 мг/м² 2 раза/сут (максимум 1 г 2 раза/сут) средние значения AUC МФК у детей оказались аналогичными значениям, наблюдаемым у взрослых пациентов после пересадки почки, получавших капсулы микофенолата мофетила в дозе 1 г 2 раза/сут в раннем посттрансплантационном периоде. В данных наблюдался значительный разброс. Как и у взрослых, в раннем периоде значения AUC МФК после пересадки были примерно на 45–53 % ниже, чем наблюдавшиеся в более поздний посттрансплантационный период (>3 мес). Значения AUC МФК и в раннем, и в позднем посттрансплантационном периоде в возрастном диапазоне от 1 до 18 лет оказались схожими.

Сравнение нормализованных по дозе (до 600 мг/м²) значений AUC МФК у 12 детей с пересаженной почкой в возрасте до 6 лет через 9 мес после пересадки — со значениями у 7 детей с пересаженной печенью (медианный возраст 17 мес (10–60 мес) спустя 6 мес и позднее после пересадки показало, что при той же дозе значения AUC в печени у детей были в среднем на 23% ниже, чем у детей с пересаженной почкой. Такой результат соответствует необходимости назначать взрослым с пересаженной печенью для достижения того же эффекта более высокие дозы, чем пациентам с пересаженной почкой.

У взрослых после пересадки, которым вводили ту же дозировку микофенолата мофетила, воздействие МФК было аналогичным воздействию на пациентов с пересаженными почкой и сердцем. На основании установленного сходства воздействия МФК в соответствующей и прописанной дозировке на детей и взрослых с пересаженными почками, ожидается, что воздействие МФК в рекомендуемой дозировке на детей и взрослых с пересаженным сердцем будет аналогичным.

Пациенты мужского и женского пола. Данные, полученные в ходе нескольких исследований, были объединены для изучения гендерных различий в фармакокинетике МФК (данные скорректированы для пероральной дозы 1 г). Среднеарифметическое значение (±СО) AUC МФК (0–12) для мужчин (n=79) составило (32,0±14,5), а для женщин (n=41) — (36,5±18,8) мкг·ч/мл; среднеарифметическое значение (±СО) C_max МФК составило (9,96±6,19) у мужчин и (10,6±5,64) мкг/мл у женщин. Выявленные различия клинического значения не имеют.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика микофенолата мофетила и его метаболитов у пациентов пожилого возраста, перенесших пересадку органа, не изменилась по сравнению фармакокинетикой у более молодых пациентов.

Взаимодействие других ЛС с микофенолата мофетилом

Ацикловир. Одновременное введение микофенолата мофетила (1 г) и ацикловира (800 мг) 12 здоровым добровольцам к существенному изменению значений AUC и C_max МФК не привело. При этом значения AUC у ГМФК и ацикловира в плазме выросли на 10,6 и 21,9% соответственно.

Антациды с гидроксидами магния и алюминия. Всасывание однократной дозы микофенолата мофетила (2 г) при введении 10 пациентам с ревматоидным артритом, которые также получали алгелдрат + магния гидроксид (Maalox^®) TC (10 мл 4 раза/сут) снизилось. C_max и AUC_0–24 для МФК оказались соответственно на 33 и 17% ниже, чем при применении только микофенолата мофетила натощак.

Ингибиторы протонового насоса (ИПН). Сообщалось, что одновременное назначение ИПН (например, лансопразола, пантопразола) однократными дозами здоровым добровольцам и многократных доз получающим микофенолата мофетил пациентам после пересадки органа, экспозицию МФК снижает. Было отмечено снижение значений C_max МФК примерно на 30–70%, а AUC МФК — на 25–35%; возможная причина — снижение растворимости МФК при повышенном pH в желудке.

Колестирамин. После однократного назначения микофенолата мофетила по 1,5 г 12 здоровым добровольцам, предварительно принимавшим 4 г колестирамина 3 раза/сут в течение 4 дней, AUC МФК снизилась примерно на 40%. Такое снижение соотносится с нарушением кишечно-печеночной рециркуляции, что может быть обусловлено связыванием рециркулирующего ГМФК с колестирамином в кишечнике.

Циклоспорин. Фармакокинетика циклоспорина (Sandimmune^®) (в дозах от 275 до 415 мг/сут) у 10 стабильных пациентов после пересадки почки при однократном и многократном применении микофенолата мофетила по 1,5 г 2 раза/сут не изменилась. Среднеарифметические значения (±СО) AUC_0–12 и C_max циклоспорина после 14 дней многократного применения микофенолата мофетила составили (3290±822) мкг·ч/мл и (753±161) нг/мл соответственно по сравнению с (3245±1088) мкг·ч/мл и (700±246) нг/мл соответственно за 1 нед до применения микофенолата мофетила.

Циклоспорин А кишечно-печеночной рециркуляции МФК препятствует. У пациентов с пересаженной почкой средняя продолжительность воздействия МФК (AUC_0–12) оказалась при применении микофенолата мофетила без циклоспорина примерно на 30–50% выше, чем при применении микофенолата мофетила совместно с циклоспорином. Такое взаимодействие препаратов обусловлено ингибированием циклоспорином транспортера белка 2, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP-2), в желчных путях; т.о. предотвращается выделение ГМФК в желчь, приводя к кишечно-печеночной рециркуляции МФК. Приведенную информацию следует учитывать при назначении микофенолата мофетила без циклоспорина.

Препараты, влияющие на глюкуронирование. Сопутствующий прием препаратов, ингибирующих глюкуронирование МФК, может увеличить ее экспозицию (например, при одновременном приеме изавуконазола наблюдалось увеличение значения AUC_0–∞ МФК на 35%). Одновременное применение телмисартана и микофенолата мофетила привело к снижению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан изменяет значение выведения МФК, усиливая экспрессию рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором гамма, а это, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии УДФ-ГТ1A9 и активности глюкуронирования.

Ганцикловир. После однократного введения микофенолата мофетила (1,5 г) 12 стабильным пациентам после пересадки почки фармакокинетического взаимодействия между ним и в/в вводимым ганцикловиром (5 мг/кг) не наблюдалось. Среднеарифметические значения (±СО) AUC и C_max ганцикловира (n=10) составили (54,3±19,0) мкг·ч/мл и (11,5±1,8) мкг/мл соответственно после совместного введения двух препаратов по сравнению с (51,0±17,0) мкг·ч/мл и (10,6±2,0) мкг/мл соответственно после в/в введения одного ганцикловира. Среднеарифметические значения (±СО) AUC и C_max МФК (n=12) после совместного введения составили (80,9±21,6) мкг·ч/мл и (27,8±13,9) мкг/мл соответственно по сравнению со значениями (80,3±16,4) мкг·ч/мл и (30,9±11,2) мкг/мл соответственно после введения только микофенолата мофетила.

Пероральные контрацептивы. Исследование совместного применения микофенолата мофетила (1 г 2 раза/сут) и комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,20 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,10 мг), проводилось у 18 женщин с псориазом в течение 3 последовательных менструальных циклов. Средние уровни ЛГ, ФСГ и прогестерона в сыворотке крови существенно не изменились. Среднее значение AUC_0–24 для этинилэстрадиола и 3-кетодезогестрела оказалось схожим; при этом среднее значение AUC_0–24 левоноргестрела существенно снизилось примерно на 15%. В данных разных пациентов (в диапазоне от 60 до 70%), особенно для этинилэстрадиола, наблюдалась значительная вариабельность.

Севеламер. Одновременное применение севеламера и микофенолата мофетила у взрослых и детей снизило средние значения C_max и AUC_0–12 МФК на 36 и 26% соответственно.

Антимикробные препараты. Антимикробные препараты, подавляющие бактерии, продуцирующие бета-глюкуронидазу в кишечнике (например, антимикробные препараты классов аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать энтерогепатическую рециркуляцию ГМФК/МФК, что приводит к снижению системной экспозиции МФК. Информация об антибиотиках следующая:

- триметоприм + сульфаметоксазол: после однократного введения микофенолата мофетила (1,5 г) 12 здоровым мужчинам-добровольцам на 8-й день 10-дневного курса комбинации триметоприм 160 мг + сульфаметоксазол 800 мг 2 раза/сут, никакого влияния на биодоступность МФК не наблюдалось. Среднеарифметические значения (±СО) AUC и C_max МФК после одновременного введения препаратов составили (75,2±19,8) мкг·ч/мл и (34,0±6,6) мг/мл соответственно по сравнению с (79,2±27,9) мкг·ч/мл и (34,2±10,7) мкг/мл соответственно после введения только микофенолата мофетила;

- норфлоксацин + метронидазол: после однократного введения микофенолата мофетила (1 г) 11 здоровым добровольцам на 4-й день 5-дневного курса комбинированной терапии комбинацией норфлоксацин + метронидазол среднее значение AUC_0–48 МФК значительно снизилось на 33% по сравнению с введением только микофенолата мофетила (p<0,05). Среднеарифметическое значение (±СО) AUC МФК (0–48) после совместного введения микофенолата мофетила с норфлоксацином или метронидазолом по отдельности составило (48,3±24) и (42,7±23) мкг·ч/мл соответственно по сравнению с (56,2±24) мкг·ч/мл после введения только микофенолата мофетила;

- ципрофлоксацин и амоксициллин + клавулановая кислота: в общей сложности 64 реципиентам почечного трансплантата, получавшим микофенолата мофетил, назначали либо ципрофлоксацин перорально в дозе 500 мг 2 раза/сут, либо комбинацию амоксициллин + клавулановая кислота в дозе 375 мг 3 раза/сут в течение 7 или не менее 14 дней соответственно. Снижение примерно на 50% медианной C_min МФК (до приема ципрофлоксацина) от исходного уровня (только микофенолата мофетил) наблюдалось через 3 дня после начала перорального применения ципрофлоксацина или комбинации амоксициллин + клавулановая кислота. Снижение C_minМФК имело тенденцию к уменьшению в течение 14 дней антимикробной терапии и после отмены антибиотиков прекращалось в течение 3 дней;

- рифампицин: у одного пациента с комплексной пересадкой сердца и легких после коррекции дозы при одновременном применении комбинации микофенолата мофетил + рифампин наблюдалось снижение экспозиции МФК на 67% (AUC_0–12).

Клинические исследования

Пересадка почки

Взрослые пациенты. В ходе 3 исследований, проведенных сразу после пересадки почки, с целью предотвращения эпизодов острого отторжения сравнивались 2 дозировки перорального микофенолата мофетила (1 г 2 раза/сут и 1,5 г 2 раза/сут) с азатиоприном (2 исследования) или плацебо (1 исследование). Одно из двух исследований с контрольной группой, получавшей азатиоприн, также предусматривало индукционную терапию антитимоцитарным глобулином (ATGAM^®). Географическое распределение указанных исследований приведено в таблице 4.

В ходе всех 3 исследований, проведенных сразу после пересадки почки, основным критерием оценки эффективности была доля пациентов в каждой группе лечения, у которых в течение первых 6 мес после пересадки лечение оказалось неэффективным. Безрезультатность лечения определялась как подтвержденное биопсией острое отторжение во время лечения или летального исхода, потери трансплантата или досрочного исключения из исследования по любой причине без предварительного подтвержденного биопсией отторжения.

Микофенолата мофетил в сочетании с кортикостероидами и циклоспорином частоту неудач лечения в течение первых 6 мес после пересадки снизил (статистически значимо на уровне 0,05) (таблица 4). Пациенты, преждевременно прекратившие лечение, наблюдались на предмет подтверждения летального исхода или потери трансплантата; данные кумулятивной частоты потери трансплантата и смертей пациентов обобщаются в таблице 4. Пациенты, преждевременно прекратившие лечение, на предмет возникновения острого отторжения после прекращения лечения не наблюдались.

Таблица 4

Безрезультатность лечения в рамках исследований сразу после пересадки почки

Не включает в качестве причины досрочного прекращения ни летальный исход, ни потерю трансплантата.

В течение 12 мес никаких преимуществ микофенолата мофетила в части предотвращения потери трансплантата или смерти пациента (в совокупности) выявлено не было (таблица 5). В количественном отношении пациенты, получавшие микофенолата мофетил по 2 и по 3 г/сут, продемонстрировали лучший результат, чем контрольная группа во всех трех исследованиях; пациенты, получавшие микофенолата мофетил по 2 г/сут продемонстрировали лучший результат, чем пациенты, получавшие по 3 г/сут, в 2 из 3 исследований. У пациентов во всех группах лечения, прекративших лечение на ранних стадиях, был выявлен неблагоприятный исход с точки зрения потери трансплантата или смерти пациента в течение 1 года.

Таблица 5

Исследования сразу после пересадки почки. Кумулятивная частота комбинированной потери трансплантата или смерти пациента в течение 12 мес

Дети и подростки

Исследование фармакокинетики сразу после пересадки почки с долгосрочным наблюдением. В исследовательских центрах США (9), Европы (5) и Австралии (1) было проведено 1 открытое исследование безопасности и фармакокинетики пероральной суспензии микофенолата мофетила 600 мг/м² при приеме 2 раза/сут (до 1 г 2 раза/сут) в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами с участием 100 детей и подростков (в возрасте от 3 мес до 18 лет) в качестве средства профилактики отторжения почечного аллотрансплантата. Микофенолата мофетил хорошо переносилось детьми (см. «Побочные действия»), а его фармакокинетический профиль оказался аналогичен таковому у взрослых пациентов, получавших капсулы микофенолата мофетила по 1 г 2 раза/сут (см. «Фармакология»). Частота отторжения, подтвержденного биопсией, во всех возрастных группах (от 3 мес до <6 лет, от 6 лет до <12 лет, от 12 лет до 18 лет) оказалась схожей. Общий подтвержденный биопсией показатель отторжения через 6 мес оказался сопоставимым с показателями у взрослых. Совокупная частота потери трансплантата (5%) и смерти пациента (2%) через 12 мес после пересадки оказалась аналогичной той, которая наблюдалась у взрослых с пересаженной почкой.

Пересадка сердца

В исследовательских центрах Соединенных Штатов (20), Канады (1), Европы (5) и Австралии (2) было проведено двойное слепое сравнительное параллельно-групповое многоцентровое рандомизированное исследование пациентов непосредственно после пересадки им сердца. Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 650; 72 из них никогда исследуемый препарат не получали, а 578 — получали (популяция безопасности). Пациенты получали микофенолата мофетил по 1,5 г 2 раза/сут (n=289) или азатиоприн 1,5–3 мг/кг/сут (n=289) в сочетании с циклоспорином (Sandimmune^® или Neoral^®) и кортикостероидами в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Двумя основными критериями оценки эффективности были (1) доля пациентов, у которых после пересадки наблюдалось по крайней мере одно подтвержденное эндомиокардиальной биопсией отторжение с гемодинамическим нарушением или которым были повторно сделаны пересадки, или которые умерли в течение первых 6 мес, и (2) доля пациентов, которые умерли или которым повторно были сделаны пересадки в течение первых 12 мес после начальной пересадки. Пациенты, преждевременно прекратившие лечение, наблюдались на предмет возникновения отторжения аллотрансплантата в течение 6 мес и на предмет смерти в течение 1 года.

Анализ критериев эффективности показал:

- отторжение: никакой разницы между микофенолата мофетилом и азатиоприном в части подтвержденного биопсией отторжения с гемодинамическими нарушениями выявлено не было;

- выживание: оказалось, что с точки зрения предотвращения смерти или повторной пересадки органа в течение 1 года микофенолата мофетил по крайней мере так же эффективен, как и азатиоприн (таблица 6).

Таблица 6

Исследование непосредственно после трансплантации сердца: отторжение через 6 мес/летальный исход или повторная трансплантация через 1 год

¹Гемодинамические нарушения возникали при соблюдении любого из следующих критериев: давление  в легочных капиллярах ≥20 мм или его увеличение на 25%; сердечный индекс <2,0 л/мин/м² или его уменьшение на 25%; фракция выброса ≤30%; сатурация легочной артерии кислородом ≤60% или уменьшается на 25%; наличие нового сердечного галопа S3; фракция укорочения ≤20% или уменьшается на 25%; для лечения клинического состояния требовалась инотропная поддержка.

Пересадка печени

В исследовательских центрах Соединенных Штатов (16), Канады (2), Европы (4) и Австралии (1) проводилось двойное слепое сравнительное многоцентровое рандомизированное исследование первичных реципиентов печени по параллельным группам. Общее число принявших участие в исследовании пациентов — 565 человек. Согласно протоколу, пациенты получали микофенолата мофетил по 1 г 2 раза/сут в/в в течение 14 дней, затем ЛС по 1,5 г 2 раза/сут перорально или азатиоприн по 1–2 мг/кг/сут в/в, затем — азатиоприн по 1–2 мг/кг/сут перорально в сочетании с циклоспорином (Neoral^®) и кортикостероидами в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Фактическая медианная пероральная доза азатиоприна в исследовании составила 1,5 мг/кг/сут (диапазон от 0,3 до 3,8 мг/кг/сут) изначально и 1,26 мг/кг/сут (диапазон от 0,3 до 3,8 мг/кг/сут) через 12 мес. Двумя основными критериями оценки эффективности были (1) доля пациентов, у которых в течение первых 6 мес после пересадки произошел один или более случаев подтвержденного биопсией и пролеченного отторжения, смерти или повторной пересадки, и (2) доля пациентов, у которых произошла потеря трансплантата (смерть или повторная пересадка) в течение первых 12 мес после пересадки. Пациенты, преждевременно прекратившие лечение, наблюдались на предмет отторжения аллотрансплантата и потери трансплантата (смерть или повторная пересадка) в течение 1 года.

За счет применения микофенолата мофетила в сочетании с кортикостероидами и циклоспорином частота острого отторжения через 6 мес снизилась, а частота летальных исходов или повторных пересадок через 1 год оставалась схожей с частотой у получавших азатиоприн (таблица 7).

Таблица 7

Исследование непосредственно после трансплантации печени: отторжение через 6 мес/летальный исход или повторная трансплантация через 1 год

Микофенолата мофетил показан для профилактики отторжения органов у взрослых и детей в возрасте от 3 мес и старше после аллогенной пересадки почки, сердца или печени (см. Клинические исследования) в сочетании с другими иммунодепрессантами.

При применении микофенолата мофетила наблюдались аллергические реакции, поэтому он противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к нему, МФК или любому компоненту препарата.

Беременность

Краткое описание рисков

Применение микофенолата мофетила во время беременности связано с повышенным риском потери беременности в первом триместре, а также повышенным риском множественных врожденных пороков развития в различных системах органов (см. Результаты, полученные у людей). Пероральное введение микофенолата крысам и кроликам в период органогенеза приводило к врожденным порокам развития и потере беременности при дозах, меньших рекомендуемой клинической дозы (от 0,01 до 0,05 рекомендуемых клинических доз у пациентов с пересадкой почек и сердца) (см. Результаты, полученные на животных).

При выборе иммунодепрессантов для терапии следует рассматривать альтернативные препараты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности. Риски и преимущества микофенолата мофетила, прописываемого беременной женщине, следует заранее обсуждать с ней.

Масштаб расчетного косвенного риска потери беременности и врожденных пороков развития у пациентов, перенесших пересадку органов, неясен.

Результаты

Результаты, полученные у людей. На основании опубликованных данных из регистров беременности у 23–27% живорожденных детей, матерям которых во время беременности вводили микофенолата мофетил, зафиксирован ряд врожденных пороков развития (включая у отдельных новорожденных — множественные пороки). К задокументированным порокам развития относятся наружные аномалии уха, глаз и другие аномалии лица, включая расщелину губы и неба, а также аномалии дистальных отделов конечностей, сердца, пищевода, почек и нервной системы.

На основании опубликованных данных регистров беременности, риск потери беременности в 1-м триместре после воздействия микофенолата мофетила составляет 45–49%.

Результаты, полученные на животных. По результатам исследований репродуктивной токсикологии, у животных наблюдалось увеличение частоты резорбции плода и пороков развития при отсутствии токсичности у матери. Пероральное введение микофенолата мофетила в дозах, эквивалентных 0,015 и 0,01 рекомендуемых доз для человека для пациентов с пересадкой почки и сердца соответственно (с поправкой на площадь поверхности тела), беременным крысам с 7-го по 16-й день гестации приводило к повышению эмбриофетальной летальности, а также порокам развития плода, включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию. Пероральное введение микофенолата мофетила в дозах, эквивалентных всего лишь 0,05 и 0,03 рекомендуемых доз для человека для пациентов с пересадкой почки и сердца соответственно (с поправкой на площадь поверхности тела), беременным кроликам с 7-го по 19-й день гестации приводило к повышению эмбриофетальной летальности и порокам развития плода, включая эктопию сердца, эктопию почек, диафрагмальную грыжу и пупочную грыжу.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Данных о присутствии микофенолата мофетила или его метаболитов в грудном молоке, влиянии ЛС на грудного ребенка или выработку молока нет. В Национальном реестре беременностей после трансплантации содержатся ограниченные данные о влиянии микофенолата мофетила на ребенка, находящегося на грудном вскармливании (см. Результаты). Исследования на крысах, получавших микофенолата мофетил, показали, что в молоке присутствует МФК. Поскольку имеющиеся данные ограничены, исключить потенциальные риски для грудного ребенка нельзя.

При учете потенциальных неблагоприятных последствий приема микофенолата мофетила или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в микофенолате мофетиле.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- эмбриофетальная токсичность;

- лимфомы и другие злокачественные новообразования;

- серьезные инфекции;

- неспецифические патологии системы крови: нейтропения, истинная эритроцитарная аплазия;

- желудочно-кишечные осложнения;

- острый воспалительный синдром на фоне приема микофенолатов.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

По оценкам, в ходе основных клинических исследований по профилактике острого отторжения органов микофенолата мофетил получали в общей сложности 1557 взрослых пациентов. Из них 991 приняли участие в 3 исследованиях по пересадке почек, 277 — в одном исследовании по пересадке печени и 289 — в одном исследовании по пересадке сердца. Пациенты во всех группах исследования также получали циклоспорин и кортикостероиды.

Описанные ниже данные в основном получены в ходе 5 двойных слепых 12-месячных рандомизированных исследований с активным контролем микофенолата мофетила принимали пациенты непосредственно после пересадки почки (3), сердца (1) или печени (1) (см. Клинические исследования).

Частота побочных реакций на микофенолата мофетил определялась в ходе пяти сравнительных двойных слепых рандомизированных исследований по изучению профилактики отторжения пересаженных почек, сердца и печени (два исследования с активным контролем и одно плацебо-контролируемое исследование (см. Клинические исследования).

В ходе 3 12-месячных исследований у пациентов сразу после пересадки почки сравнивались 2 дозировки перорального препарата микофенолата мофетила (1 г 2 раза/сут и 1,5 г 2 разасут) с одновременным приемом азатиоприна (2 исследования) или плацебо (1 исследование) с одновременным приемом циклоспорина (Sandimmune^®) и кортикостероидов для предотвращения эпизодов острого отторжения. В ходе одного исследования также проводилась индукционная терапия антитимоцитарным глобулином (ATGAM^®).

В ходе 12-месячного исследования сразу после пересадки сердца пациенты получали микофенолата мофетил 1,5 г 2 раза/сут (n=289) или азатиоприн от 1,5 до 3 мг/кг/сут (n=289) в сочетании с циклоспорином (Sandimmune^® или Neoral^®) и кортикостероидами в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии.

В ходе 12-месячного исследования сразу после пересадки печени пациенты получали микофенолата мофетил по 1 г 2 раза/сут в/в в течение 14 дней, а затем микофенолата мофетил по 1,5 г 2 раза/сут перорально или азатиоприн по 1–2 мг/кг/сут в/в, а затем азатиоприн по 1–2 мг/кг/сут перорально в сочетании с циклоспорином (Neoral^®) и кортикостероидами в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии. Общее число принявших участие в исследовании пациентов — 565 человек.

Примерно 53% перенесших пересадку почки, 65% — сердца, и 48% — печени лечились более 1 года. Ниже представлены данные по побочным реакциям, зафиксированным у не менее чем 20% пациентов в группах терапии микофенолатом мофетилом. Данные по безопасности, полученные в результате 3 исследований по пересадке почек, объединены.

Таблица 8

Побочные реакции, зафиксированные в ходе контролируемых исследований сразу после пересадки почки, сердца или печени у не менее чем 20% пациентов в группе микофенолата мофетила

¹— указывает на частоту проявления ниже порогового значения 20%, в таблицу не включена.

²Под отеком понимаются периферический отек, отек лица, отек мошонки.

³Под болевым ощущением понимается костно-мышечная боль (миалгия, боль в шее, боль в спине).

В ходе 3 исследований сразу после пересадки почки профиль безопасности у пациентов, получавших микофенолата мофетил по 2 г/сут, в целом был лучше, чем у получавших микофенолата мофетил по 3 г/сут.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ, псевдолимфома) развивалось в ходе контролируемых клинических испытаний у 0,4–1% перенесших пересадку почек, сердца и печени и наблюдавшихся в течение не менее 1 года пациентов, которые получали микофенолата мофетил (2 г или 3 г/сут) вместе с другими иммунодепрессантами (см. «Меры предосторожности»). Немеланомный рак кожи наблюдался у 1,6–4,2% пациентов, другие виды злокачественных новообразований — у 0,7–2,1% пациентов. По результатам исследований по безопасности за трехлетний период никаких неожиданных изменений в частоте возникновения злокачественных новообразований у пациентов, перенесших пересадку почек и сердца, по сравнению с данными за один год не выявилось. Среди детей ПТЛЗ наблюдалась у 1,35% (2/148) пациентов через 12 мес после пересадки.

Известный риск, связанный с приемов микофенолата, — цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению; они могут приводить к возникновению инфекций и кровотечений либо способствовать возникновению последних (см. «Меры предосторожности»). Среди пациентов, получавших микофенолата мофетил по 3 г/сут, тяжелая нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <0,5×10³/мл) развивалась у 2% после пересадки почки, у 2,8% — после пересадки сердца и у 3,6% — после пересадки печени (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее распространенные условно-патогенные инфекции у пациентов, получавших микофенолата мофетил с другими иммунодепрессантами, — слизисто-кожный кандидоз, ЦМВ-виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом — 13,5%. У пациентов, получавших микофенолата мофетил (2 г или 3 г) в ходе контролируемых исследований по профилактике отторжения почек, сердца или печени, смертельная инфекция/сепсис наблюдалась примерно у 2% пациентов с заболеваниями почек и сердца и у 5% пациентов с заболеваниями печени (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее серьезными из зафиксированных желудочно-кишечными расстройствами были язва и кровотечение (известные риски на фоне приема микофенолата мофетила). В ходе основных клинических испытаний часто наблюдались язвы полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложнявшиеся кровотечением, а также кровавая рвота, мелена и геморрагические формы гастрита и колита; наиболее распространенными желудочно-кишечными расстройствами были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое исследование пациентов с диареей, спровоцированной микофенолата мофетилом, выявило отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. «Меры предосторожности»).

Следующие побочные реакции у пациентов, перенесших пересадку почек, сердца и печени, получавших лечение микофенолата мофетилом в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами, фиксировались с частотой от 3 до <20%.

Таблица 9

Побочные реакции, выявленные в ходе контролируемых исследований сразу после пересадки почки, сердца или печени у 3 — <20% пациентов, получавших микофенолата мофетил в сочетании с циклоспорином и кортикостероидами

Дети и подростки

Тип и частота нежелательных проявлений, фиксировавшихся в ходе клинического исследования по профилактике отторжения почечного аллотрансплантата у 100 детей и подростков в возрасте от 3 мес до 18 лет, получавших пероральную суспензию микофенолата мофетила в дозе 600 мг/м² 2 раза/сут (до 1 г 2 раза/сут), в целом оказались аналогичными таковым у взрослых пациентов, получавших капсулы микофенолата мофетила в дозе 1 г 2 раза/сут, не считая боли в животе, лихорадки, инфекции, боли, сепсиса, диареи, рвоты, фарингита, инфекции дыхательных путей, гипертонии, лейкопении и анемии (у детей наблюдались чаще).

Данные по безопасности применения микофенолата мофетила у детей, перенесших пересадку сердца или печени, подтверждается результатами открытого исследования с участием детей, перенесших пересадку печени, а также опубликованными данными; тип и частота зарегистрированных побочных реакций соответствуют таковым, наблюдаемым у детей после пересадке почки и у взрослых.

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты (≥65 лет), особенно те, кто получают микофенолата мофетил как часть комбинированной иммуносупрессивной схемы, могут чаще подвергаться риску возникновения некоторых инфекций (включая инвазивное заболевание тканей, вызванное ЦМВ), а также желудочно-кишечного кровотечения и отека легких, чем более молодые пациенты (см. «Меры предосторожности»).

Результаты пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения микофенолата мофетила выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.

Эмбриофетальная токсичность: после приема микофенолата мофетила в сочетании с другими иммунодепрессантами во время беременности фиксировались врожденные пороки развития и спонтанные аборты, в основном в первом триместре (см. «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).

Врожденные пороки развития

Деформации лица: расщелина губы, расщелина твердого неба, микрогнатия, гипертелоризм глазниц.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо, колобома, микрофтальм.

Деформации пальцев: полидактилия, синдактилия, брахидактилия.

Нарушения со стороны сердца: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки.

Деформации пищевода: атрезия пищевода.

Нарушения со стороны нервной системы: типа расщепления позвоночника.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: у пациентов, которым микофенолата мофетил вводили в/в, фиксировался тромбоз вен.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: колит, панкреатит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: у пациентов, получавших микофенолата мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами, фиксировались случаи недостаточности костного мозга, случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА) и гипогаммаглобулинемии (см. «Меры предосторожности»).

Иммунные расстройства: гиперчувствительность, гипогаммаглобулинемия.

Инфекции: менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичная микобактериальная инфекция, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, инфицирование BK-вирусом (полиомавирус человека 1), вирусная реактивация гепатита B и гепатита C, протозойные инфекции (см. «Меры предосторожности»).

Расстройства органов дыхания: редко — бронхоэктазы, интерстициальное заболевание легких, фатальный легочный фиброз; следует учитывать при дифференциальной диагностике легочных симптомов, от одышки до дыхательной недостаточности, у получающих микофенолата мофетил пациентов, перенесших пересадку.

Сосудистые расстройства: лимфоцеле.

Влияние других ЛС на микофенолата мофетил

Таблица 10

Взаимодействие других ЛС с микофенолата мофетилом, влияющее на экспозицию МФК

Влияние микофенолата мофетила на другие ЛС

Таблица 11

Влияние микофенолата мофетила на другие ЛС

Возможные признаки и симптомы острой передозировки включают гематологические нарушения, такие как лейкопения и нейтропения, а также желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, диарея, тошнота, рвота и диспепсия.

Опыт передозировки микофенолата мофетила у людей ограничен. Описанные эффекты на фоне передозировки микофенолата мофетилом соответствуют его известному профилю безопасности. Самая высокая доза, назначаемая пациентам после пересадки почки в клинических испытаниях, составляла 4 г/сут. По ограниченному опыту клинических испытаний с участием пациентов, перенесших пересадку сердца и печени, максимальные дозы составляли 4 или 5 г/сут. При дозах 4 или 5 г/сут наблюдается более высокая частота желудочно-кишечной непереносимости (тошнота, рвота и/или диарея) по сравнению с приемом 3 г/сут или менее, а также периодические гематологические нарушения, в частности нейтропения (см. «Меры предосторожности»).

Лечение

При гемодиализе МФК и его метаболит (ГМФК) обычно не удаляются. Однако при высоких концентрациях ГМФК в плазме (>100 мг/мл) происходит выведение небольших количеств ГМФК. При повышении темпа выведения препарата, МФК можно вывести с помощью таких секвестрантов желчных кислот, как холестирамин (см. «Фармакология»).

Перорально.

Пероральные лекарственные формы микофенолата мофетила использовать взаимозаменяемо с таблетками МФК с замедленным высвобождением без наблюдения врача, имеющего опыт иммуносупрессивной терапии, не следует, поскольку скорости абсорбции после приема пероральных лекарственных форм микофенолата мофетила и таблеток МФК с замедленным высвобождением неэквивалентны.

Первую пероральную дозу микофенолата мофетила после пересадки почки, сердца или печени следует вводить как можно скорее. Принимать микофенолата мофетил рекомендуется натощак. При этом стабильным пациентам после пересадки микофенолата мофетил можно при необходимости принимать вместе с пищей (см. «Фармакология»).

Рекомендации по дозировке для пациентов, перенесших пересадку почки

Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза для взрослых пациентов, перенесших пересадку почки, 1 г перорально 2 раза/сут (общая суточная доза 2 г).

Дети (от 3 мес и старше). Дозировка для детей рассчитывается по площади поверхности тела (ППТ). Рекомендуемая доза для перенесших пересадку почки детей в возрасте от 3 мес и старше — 600 мг/м², принимается 2 раза/сут (максимальная общая суточная доза — 2 г).

Рекомендации по дозировке для пациентов, перенесших пересадку сердца

Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза микофенолата мофетила для перенесших пересадку сердца взрослых пациентов — 1,5 г перорально 2 раза/сут (общая суточная доза — 3 г).

Дети (от 3 мес и старше). Рекомендуемая начальная доза микофенолата мофетила для перенесших пересадку сердца детей в возрасте от 3 мес и старше — 600 мг/м² 2 раза/сут. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до поддерживающей дозы 900 мг/м² 2 раза/сут (максимальная общая суточная доза — 3 г). В зависимости от результатов клинической оценки дозу можно менять с учетом индивидуальных особенностей.

Рекомендации по дозировке для пациентов, перенесших пересадку печени

Взрослые пациенты. Рекомендуемая доза микофенолата мофетила для перенесших пересадку печени взрослых пациентов — 1,5 г перорально 2 раза/сут (общая суточная доза — 3 г).

Дети (от 3 мес и старше). Рекомендуемая начальная доза микофенолата мофетила для перенесших пересадку печени детей в возрасте от 3 месяцев и старше — 600 мг/м² 2 раза/сут. При хорошей переносимости дозу можно увеличить до поддерживающей дозы 900 мг/м² 2 раза/сут (максимальная общая суточная доза — 3 г). В зависимости от результатов клинической оценки, дозу можно менять с учетом индивидуальных особенностей.

Эмбриофетальная токсичность

Использование микофенолата мофетила во время беременности связано с повышенным риском потери беременности в 1-м триместре, а также врожденных пороков развития, особенно наружного уха и других лицевых аномалий, включая расщелину губы и неба, а также аномалии дистальных отделов конечностей, сердца, пищевода, почек и нервной системы. Женщин репродуктивного возраста следует информировать об указанных рисках и консультировать по вопросам планирования и предотвращения беременности. Приема микофенолата мофетила во время беременности следует избегать, если доступны более безопасные варианты лечения (см. Особые группы пациентов).

Лимфома и другие злокачественные новообразования

Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, включая микофенолата мофетил, подвергаются повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожных (см. «Побочные действия»). По-видимому, такой риск больше связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с использованием какого-либо конкретного препарата. Пациентам с повышенным риском развития рака кожи следует ограничить воздействие солнечного света и УФ- излучения, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитными кремами широкого спектра действия с высокой степенью защиты.

В ходе контролируемых клинических испытаний пациентов, перенесших пересадку почек, сердца и печени у 0,4–1% из них, получавших микофенолата мофетил (2 или 3 г) одновременно с другими иммунодепрессантами развивалось ПТЛЗ (см. «Побочные действия»). Большинство случаев ПТЛЗ, по-видимому, связаны с инфекцией вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ). Риск ПТЛЗ наиболее высок у лиц, серонегативных по ВЭБ; в их числе — много маленьких детей. У детей в ходе клинических испытаний никаких других злокачественных новообразований, кроме ПТЛЗ, выявлено не было (см. «Побочные действия»).

Серьезные инфекции

Пациенты, принимающие иммунодепрессанты, включая микофенолата мофетил, подвергаются повышенному риску развития бактериальных, грибковых, протозойных, а также новых или реактивированных вирусных инфекций, включая условно-патогенные инфекции. Риск вырастает одновременно с общей иммуносупрессивной нагрузкой. Указанные инфекции могут привести к серьезным последствиям, включая госпитализацию и летальный исход (см. «Побочные действия»).

К серьезным вирусным инфекциям относятся:

- полиомавирусассоциированная нефропатия (ПВАН), особенно вызванная инфекцией BK-вируса;

- прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), связанная с вирусом Джона Каннингхэма;

- инфекции ЦМВ: пациенты с отрицательным серологическим статусом ЦМВ, которым пересаживают орган от донора с положительным серологическим статусом ЦМВ, подвергаются наибольшему риску виремии ЦМВ и заболевания ЦМВ;

- реактивация вируса у пациентов, инфицированных гепатитом В и С;

- COVID-19.

Дозу микофенолата мофетила у получающих его пациентов, у которых развиваются новые инфекции или реактивируются вирусные инфекции, следует снижать либо отменять прием совсем, при этом учитывая потенциальный риск снижения иммуносупрессии для функционирующего аллотрансплантата.

ПВАН, особенно вызванная инфекцией BK-вируса, связана с серьезными последствиями, включая ухудшение функции почек и потерю почечного трансплантата (см. «Побочные действия»). Выявлять пациентов с риском развития ПВАН можно путем контроля их состояния.

ПМЛ, иногда приводящая к летальному исходу, обычно проявляется в форме гемипареза, апатии, спутанности сознания, когнитивных нарушений и атаксии (см. «Побочные действия»). При дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом, сообщающих о неврологических симптомах, врачи должны учитывать вероятность ПМЛ.

Риск виремии ЦМВ и ЦМВ-заболеваемости наиболее высок среди серонегативных по ЦМВ на момент пересадки реципиентов, которым орган пересаживают от серопозитивного по ЦМВ донора. Терапевтические методы ограничения ЦМВ известны и рекомендованы к применению в плановом порядке. Выявлять пациентов с риском развития ЦМВ-болезни можно путем контроля их состояния.

У пациентов, инфицированных вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, наблюдалась реактивация вируса. За инфицированными пациентами рекомендуется наблюдать с целью выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции вирусами гепатита В или С.

Неспецифические патологии системы крови

Нейтропения и ИЭА

У пациентов после пересадки, получавших микофенолата мофетил по 3 г/сут, развилась тяжелая нейтропения (АКН <0,5×10³/мл) (см. «Побочные действия»). Пациентов, получающих микофенолата мофетил, следует контролировать на предмет развития нейтропении. У пациентов, проходивших лечение с целью профилактики отторжения почек, сердца и печени, нейтропения чаще всего наблюдалась в период от 31 до 180 дней после пересадки. Развитие нейтропении может быть связано с самим микофенолата мофетилом, сопутствующими ЛС, вирусными инфекциями либо сочетанием вышеперечисленного. Если нейтропения развивается (АКН <1,3×103/мл), получение микофенолата мофетила следует прервать или уменьшить дозу, выполнить диагностику и назначить лечение. Пациентам, получающим микофенолата мофетил, следует указывать немедленно сообщать о любых признаках инфекции, неожиданно появляющихся гематомах, кровотечениях или любых других проявлениях угнетения костного мозга.

Следует рассмотреть возможность контроля в форме общего анализа крови еженедельно в течение 1-го месяца, 2 раза/мес во 2-й и 3-й месяцы и ежемесячно в течение оставшейся части 1-го года.

У пациентов, получавших лечение микофенолата мофетилом в сочетании с другими иммунодепрессантами, фиксировались случаи ИЭА. В некоторых случаях при снижении дозы или прекращении терапии микофенолата мофетилом выяснилось, что ИЭА поддается регрессии. При этом у пациентов, перенесших пересадку, снижение иммуносупрессии может подвергнуть трансплантат риску.

Осложнения со стороны ЖКТ

В ходе клинических испытаний наблюдались желудочно-кишечные кровотечения, требующие госпитализации, язвы и перфорации. О таких серьезных побочных эффектах, особенно при назначении микофенолата мофетила пациентам с заболеваниями ЖКТ, врачам следует помнить.

Пациенты с дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ)

Микофенолата мофетил является ингибитором ИМФДГ; поэтому пациентам с наследственным дефицитом  ГГФРТ, таким как синдромы Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера, назначать его не следует, поскольку оно может вызвать обострение симптомов заболевания, характеризующихся избыточной выработкой и накоплением мочевой кислоты, что приводит к симптомам, связанным с подагрой, таким как острый артрит, тофусы, нефролитиаз или уролитиаз, а также заболеванием почек, включая почечную недостаточность.

Острый воспалительный синдром на фоне приема микофенолатов

На фоне применения микофенолата мофетила и микофенолатов был зафиксирован острый воспалительный синдром (ОВС), а некоторые его случаи привели к госпитализации. ОВС — парадоксальная провоспалительная реакция, характеризующаяся лихорадкой, артралгиями, артритом, мышечными болями и повышенными маркерами воспаления, включая С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов, без признаков инфекции или рецидива основного заболевания. Симптомы проявляются в течение нескольких недель или месяцев после начала терапии или увеличения дозы. После отмены препарата улучшение симптомов и маркеров воспаления обычно наблюдается в течение 24–48 ч.

При начале лечения микофенолатами либо при увеличении дозировки симптомы и лабораторные показатели ОВС необходимо контролировать. В зависимости от потенциального риска и пользы для пациента терапию следует прекратить и рассмотреть другие варианты лечения.

Профилактическая вакцинация

Во время терапии микофенолата мофетилом следует избегать использования живых ослабленных вакцин (например, интраназальных вакцин против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, пероральных вакцин против полиомиелита, БЦЖ, вакцин против желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a), а пациентов предупреждать о том, что вакцинация может оказаться менее эффективной. Собирающимся прививаться пациентам рекомендуется консультироваться с врачом.

Риски у пациентов с фенилкетонурией

Для пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) фенилаланин может быть вредным. Пероральная же суспензия микофенолата мофетила содержит аспартам, источник фенилаланина (0,56 мг фенилаланина на мл суспензии). Прежде чем пациенту с ФКУ назначать пероральную суспензию микофенолата мофетила, следует просчитать совокупное суточное количество фенилаланина, который тот получит из всех источников, включая ЛС.

Донорство крови

Пациентам во время терапии микофенолата мофетилом и в течение как минимум 6 нед после прекращения приема препарата не следует сдавать кровь, т.к. она или ее производные могут быть введены женщине репродуктивного возраста или беременной женщине.

Донорство спермы

На основании данных, полученных на животных, мужчинам во время терапии микофенолата мофетилом и в течение 90 дней после прекращения его приема не следует сдавать сперму (см. Особые группы пациентов).

Влияние принимаемых одновременно препаратов на концентрацию МФК

Различные ЛС при совместном применении с микофенолата мофетилом могут изменять системное воздействие МФК. Поэтому для обеспечения стабильности концентрации МФК в плазме целесообразно определить ее до и после тех или иных корректировок схемы иммуносупрессивной терапии, либо при добавлении или отмене сопутствующих препаратов.

Потенциальное нарушение способности управлять автомобилем или работать с механическим оборудованием

Микофенолата мофетил может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механическим оборудованием. Пациентам следует избегать вождения или управления механическим оборудованием, если во время лечения микофенолата мофетилом у них возникают сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или гипотония (см. «Побочные действия»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В ходе 104-недельного исследования канцерогенности при пероральном введении мышам микофенолата мофетил в суточных дозах до 180 мг/кг опухолеобразующего действия не оказывал. Самая высокая испытанная доза у пациентов, перенесших пересадку почки, составил, с поправкой на разницу по площади поверхности тела (ППТ), 0,2 рекомендуемой клинической дозы (2 г/сут); у пациентов, перенесших пересадку сердца, — 0,15 рекомендуемой клинической дозы (3 г/сут). В ходе 104-недельного исследования канцерогенности при пероральном введении мышам микофенолата мофетил в суточных дозах до 15 мг/кг опухолеобразующего действия не оказывал. Самая высокая доза у пациентов, перенесших пересадку почки, составила, с поправкой на разницу по ППТ, 0,035 рекомендуемой клинической дозы; у пациентов, перенесших пересадку сердца, — 0,025 рекомендуемой клинической дозы. Хотя дозы, вводившиеся животным, были ниже, чем назначаемые пациентам, для задействованных видов они были максимальными, поэтому были сочтены достаточными для оценки потенциального риска для человека (см. «Меры предосторожности»).

Генотоксический потенциал микофенолата мофетила определялся в ходе 5 исследований. По результатам анализа мышиной лимфомы/тимидинкиназы, а также микроядерного анализа мышей в естественных условиях микофенолата мофетил оказался генотоксичным. По результатам изучения бактериальных мутаций, митотической конверсии генов дрожжей, а также хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка микофенолата мофетил генотоксичности не проявил.

Влияния на детородную функцию самцов крыс при пероральном введении в дозах до 20 мг/кг/сут микофенолата мофетил не оказывал. Указанная доза составляет 0,05 рекомендуемой клинической дозы для пациентов, перенесших пересадку почки, а также 0,03 рекомендуемой клинической дозы для пациентов, перенесших пересадку сердца, с поправкой на ППТ. По результатам исследования детородной и репродуктивной функций у самок крыс, оказалось, что у приплода первого поколения, при отсутствии токсичности у матери, пероральные дозы 4,5 мг/кг/сут провоцировали пороки развития (в основном головы и глаз). Указанная доза составила 0,01 от рекомендуемой клинической дозы для пациентов, перенесших пересадку почки, а также 0,005 от рекомендуемой клинической дозы для пациентов, перенесших пересадку сердца, с поправкой на ППТ. Никаких изменений показателей детородной или репродуктивной функции у самок или у последующего поколения выявлено не было.

Особые группы пациентов

Пациенты с репродуктивным потенциалом

Женщин репродуктивного возраста следует информировать о повышенном риске потери беременности в первом триместре и врожденных пороках развития, а также консультировать по вопросам планирования и предотвращения беременности.

Планирование беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует по возможности выбирать для приема альтернативные иммунодепрессанты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности. С пациентками следует обсуждать риски и преимущества применения микофенолата мофетила.

Диагностика беременности. Для предотвращения незапланированного действия во время беременности всем женщинам репродуктивного возраста непосредственно перед началом применения микофенолата мофетила следует провести тест на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл. Еще один тест на беременность с той же чувствительностью следует провести через 8–10 дней. Повторные тесты на беременность следует проводить во время плановых контрольных осмотров. С пациентками следует обсуждать результаты всех тестов на беременность. В случае положительного результата теста на беременность по возможности следует выбрать альтернативные иммунодепрессанты с меньшим потенциалом эмбриофетальной токсичности.

Контрацепция

Женщины. Женщин репродуктивного возраста, получающих микофенолата мофетил, следует консультировать по вопросам контрацепции и использованию приемлемых методов контрацепции (см. таблицу 12 по приемлемым методам контрацепции). Пациенткам следует использовать приемлемые методы контрацепции на протяжении всего курса терапии микофенолата мофетилом, а также в течение 6 нед после ее прекращения, если только пациентка не решит от половых сношений воздерживаться.

Пациенты должны знать, что микофенолата мофетил снижает уровень в крови гормонов, содержащихся в пероральных контрацептивах, и теоретически может снизить их эффективность (см. Взаимодействие других ЛС с микофенолата мофетилом).

Таблица 12

Приемлемые методы контрацепции для женщин репродуктивного возраста

ИЛИ

ИЛИ

Мужчины. Генотоксические эффекты наблюдались в исследованиях на животных при воздействиях, превышающих терапевтические воздействия на человека примерно в 1,25 раза. Таким образом, нельзя исключать риск генотоксического воздействия на сперматозоиды. Учитывая такой потенциальный риск, сексуально активным мужчинам и/или их партнершам во время лечения мужчины и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. Кроме того, учитывая потенциальный риск генотоксических эффектов, мужчинам во время лечения микофенолата мофетилом и в течение как минимум 90 дней после прекращения лечения не следует сдавать сперму (см. Беременность, Доклиническая токсикология).

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата были установлены по результатам исследований профилактики отторжения органов при аллогенной пересадке почки, сердца или печени у детей в возрасте от 3 мес и старше.

Пересадка почки

Допустимость назначения микофенолата мофетила данной группе пациентов подтверждается данными удовлетворяющих требованиям и строго контролируемых исследований микофенолата мофетила у взрослых, данными фармакокинетики у взрослых и детей, а также данными по безопасности приема детьми и подростками в возрасте от 3 до 18 лет (100 пациентов, с аллогенной трансплантацией почки) (см. «Побочные действия», «Фармакология», Клинические исследования).

Пересадка сердца и печени

Применение микофенолата мофетила у детей, перенесших пересадку сердца и печени, подтверждается адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями, а также фармакокинетическими данными у взрослых пациентов, перенесших пересадку сердца и печени. Дополнительные подтверждающие данные включают данные фармакокинетики у детей, перенесших пересадку почки и печени (8 пациентов, перенесших пересадку печени, в возрасте от 9 мес до 5 лет, в открытом исследовании фармакокинетики и безопасности), а также опубликованные доказательства клинической эффективности и безопасности у детей, перенесших пересадку сердца и печени (см. «Побочные действия», «Фармакология», Клинические исследования).

Применение у пожилых пациентов

Клинические исследования перорального применения микофенолата мофетила на достаточном количестве пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается их реакция на препарат от реакции более молодых пациентов или нет, не проводились. Другие опубликованные клинические данные различий в клинической реакции между пожилыми и молодыми пациентами не выявили. В целом, при выборе дозы для пожилых пациентов следует учитывать факт снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующую лекарственную терапию (см. «Побочные действия», Взаимодействие других ЛС с микофенолата мофетилом).

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с пересаженной почкой. Корректировка дозировки пациентам, перенесшим пересадку почки, у которых наблюдается задержка функции трансплантата после операции, не требуется; однако их состояние следует тщательно контролировать (см. «Фармакология»). У пациентов с пересаженной почкой и тяжелым хроническим поражением трансплантата (СКФ <25 мл/мин/1,73 м²) корректировка дозы не требуется; однако доз, превышающих 1 г и вводимых 2 раза/сут, следует избегать.

Пациенты с пересадкой сердца и печени. Данные о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью, перенесших пересадку сердца или печени, отсутствуют. Микофенолата мофетил можно применять у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после пересадки сердца или печени, если потенциальная польза перевешивает потенциальные риски.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациенты с пересаженной почкой. Пациентам с тяжелым заболеванием паренхимы печени после пересадки почки корректировать дозировку не рекомендуется. При этом требуется ли корректировка дозировки при заболеваниях печени другой этиологии, неизвестно (см. «Фармакология»).

Пациенты с пересаженными сердцем и печенью. Данные о пациентах с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших пересадку сердца, отсутствуют.

rxlist.com, 2025.