D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия, МКБ-10

Хронические лейкозы

Хронический миелолейкоз

Эпидемиология, этиологические факторы, патогенез

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — распространенный вид лейкоза, на его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ занимает третье место по частоте после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза, в азиатских странах, где заболеваемость хроническим лимфолейкозом очень низкая, ХМЛ стоит на втором месте. Ежегодная заболеваемость составляет 1–1,5 на 100 тыс. населения и практически не меняется на протяжении последних 50 лет.

ХМЛ встречается во всех возрастных группах, чаще между 30 и 60 годами. У детей типичный ХМЛ очень редок, он составляет не более 1–2% среди всех детских лейкозов. Среди заболевших имеется незначительное преобладание мужчин — 55–60%.

Специальные факторы, предрасполагающие к возникновению ХМЛ, неизвестны. Тем не менее достоверно более высокая частота развития заболевания у перенесших атомную бомбардировку в городах Хиросима и Нагасаки и у лиц, получавших лучевую терапию по поводу спондилита, показывает, что ионизирующая радиация может способствовать заболеванию.

Отмечено также достоверное увеличение частоты ХМЛ у лиц, работа которых связана с использованием бензола.

Показан достоверно более быстрый переход заболевания в терминальную стадию и более короткая продолжительность жизни у курильщиков, больных ХМЛ, что свидетельствует о возможной роли курения в появлении добавочных хромосомных аберраций, наличие которых характерно для терминальной стадии заболевания.

Не имеется конкордантности в заболеваемости однояйцевых близнецов, что свидетельствует об отсутствии наследственной предрасположенности.

ХМЛ — первый из описанных лейкозов. В 1845 г. английский врач D. Craige впервые описал больного с увеличенной селезенкой и большим количеством “гнойных телец” в крови. В этом же году R. Virchov опубликовал подробное гистологическое описание заболевания, связав воедино изменения крови и внутренних органов, и назвал его “селезеночной лейкемией”.

ХМЛ — первое онкологическое заболевание, при котором у человека были обнаружены специфические хромосомные изменения. В 1960 г. два американских цитогенетика из г. Филадельфия P. Nowell и D. Hungerford обнаружили, что у всех исследованных больных ХМЛ имеется один и тот же хромосомный маркер, который они назвали “филадельфийской хромосомой”, или Ph-хромосомой.

В 1973 г. известный американский цитогенетик J. Rowley показала, что у всех исследованных больных обнаруживается реципрокная транслокация (взаимный обмен частью генетического материала) между хромосомами 9 и 22, t(9;22)(q34;q11), в результате которой и появляется Ph-хромосома — хромосома 22 с укороченным длинным плечом.

Заболевание возникает в результате соматической мутации в стволовой гемопоэтической клетке, что доказывается обнаружением Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов, В-лимфоцитов при ее отсутствии в фибробластах костного мозга и кожи.

Молекулярными исследованиями и результатами культивирования костного мозга больных ХМЛ доказано, что у всех больных одновременно сосуществуют Ph-позитивные и Ph-негативные, т.е. нормальные, стволовые клетки, в то время как исследование зрелых клеток костного мозга и крови позволяет обнаружить только Ph-позитивные клетки. Это показывает, что Ph-позитивные клетки имеют преимущества в пролиферативной активности и подавляют продуктивную способность нормальных Ph-негативных стволовых клеток.

В настоящее время в основных чертах расшифрован патогенез ХМЛ и механизм постепенного вытеснения нормального кроветворения патологическим клоном клеток.

На длинном плече хромосомы 9 расположен ген ABL, кодирующий образование белка р145^ABL, который играет важную роль в регуляции нормального клеточного цикла. Домен SH1 этого белка имеет функцию тирозин-киназы. Физиологическое действие ABL-тирозин-киназы заключается в связывании с АТФ и в последующем переносе фосфата от АТФ к тирозину соответствующих белков — фосфорилирование, которое является внутриклеточным механизмом передачи сигналов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки. Соединение ABL-тирозин-киназы с АТФ происходит путем встраивания АТФ в строго определенное место молекулы ABL-тирозин-киназы, называемое АТФ-карманом. Домены SH2 и SH3 белка р145^ABL позволяют осуществлять взаимодействие с другими белками, в частности с интегрином и актином, благодаря чему клетка получает сигналы от микроокружения. За счет внутримолекулярных связей домен SH3 осуществляет функцию естественнного блокатора активности тирозин-киназы в нормальных условиях, его удаление из клетки или перемещение в другую позицию вызывает активацию тирозин-киназы.

При t(9;22) )(q34;q11) часть гена ABL оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в локус расположения гена BCR. В нормальных клетках ген BCR кодирует образование белка р160^BCR. Этот белок содержит несколько важных участков, вовлеченных в патогенез ХМЛ. В одном из доменов располагается участвующая в клеточном цикле серин-треонин-киназа. Активация этого фермента в конечном итоге ведет к активации факторов транскрипции, определяющих пролиферативную активность клетки. Кроме того, активация серин-треонин-киназы вызывает аутофосфорилирование некоторых молекул тирозина белка р160^BCR. Другие домены белка р160^BCR регулируют функциональную активность ряда белков, играющих основную роль в процессах пролиферации, дифференцировки и построения цитоскелета.

В результате t(9;22)(q34;q11) образуется слитный ген BCR/ABL, кодирующий продукцию белка р210^BCR/ABL . ABL — тирозин-киназа этого белка оказывается постоянно активированной в связи с отменой физиологической супрессии фермента при перемещении его домена SH3 в результате транслокации. Это ведет к активации серин-треонин-киназы белка BCR, результатом чего является резкое усиление фосфорилирования тирозина этого белка. Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации ряда клеточных белков, что в конечном итоге через активацию генов семейства RAS, RAF и систему митоген-активных протеин-киназ передает сигнал пролиферации к ядру клетки.

Активация сигнального пути пролиферации активирует ряд других генов, в частности, MYC и генов семейства BCL-XL, что в конечном итоге приводит к снижению зависимости пролиферативной активности клеток — носителей гена BCR/ABL от регулирующего влияния ростовых факторов. Это ведет к увеличению их пролиферации, уменьшает их адгезию к строме костного мозга и снижает чувствительность к сигналам апоптоза.

Преимущества в пролиферативной активности, которые в результате этих изменений приобретают патологический клон, приводят к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии — к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза, в т.ч. клеток-предшественников с появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке, а позднее и в печени. Снижение чувствительности патологических клеток к сигналам апоптоза может играть роль не только в увеличении массы опухоли, но благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями — и в эволюции болезни в более продвинутую стадию.

Цитогенетический анализ выявляет Ph-хромосому— t(9;22)(q34;q11) у 95% больных ХМЛ. В остальных случаях имеются либо сложные транслокации с участием 9, 22 и еще одной или более хромосом, либо так называемая маскированная транслокация — обмен меньшими, чем при стандартной, участками хромосом 9 и 22. Наличие слитного гена BCR/ABL в этих случаях позволяют выявить методы FISH или RT-PCR. В настоящее время признается, что типичного ХМЛ без химерного гена BCR/ABL не существует.

В тех случаях, когда характерных цитогенетических изменений не удается обнаружить, речь идет о других заболеваниях, похожих на ХМЛ по клиническим проявлениям (спленомегалия) и картине крови (гиперлейкоцитоз, нейтрофилез). Чаще всего это хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), который относится к миелодиспластическим синдромам и при котором всегда имеется повышенное количество моноцитов в крови и костном мозге. При ХММЛ у многих больных имеются транслокации с участием хромосомы 5 — t(5;7), t(5;10), t(5;12), при которых образуются слитные гены, вовлекающие расположенный на хромосоме 5 ген PDGFβR (ген бета рецептора ростового фактора, продуцируемого тромбоцитами, platelet-derived growth factor receptor beta), также имеющий домен с функцией тирозин-киназы, активирующейся при транслокации, чем обусловлен нередко значительный лейкоцитоз.

Похожим на ХМЛ по уровню лейкоцитоза и гепато-спленомегалии является и так называемый хронический нейтрофильный лейкоз (ХНЛ) — редкое заболевание (всего описано не более 100 случаев), при котром в отличие от ХМЛ в крови даже при высоком лейкоцитозе обычно имеется очень небольшое количество незрелых элементов миелоидного ряда. Специфических хромосомных изменений при ХНЛ не известно. Ранее к этой форме относили ХМЛ с тем вариантом t(9;22), когда точка разрыва гена BCR расположена дальше от центромеры хромосомы, чем при типичном варианте слитного гена BCR/ABL, в результате чего кодируется продукция белка не р210, а р230. В настоящее время все эти случаи относят к ХМЛ.

Клиническое течение ХМЛ

В течении ХМЛ можно выделить 3 стадии — хроническую, продвинутую, или стадию акселерации, и острую, или терминальную. Продолжительность этих стадий у разных больных различна, болезнь может быть впервые диагностирована в любой из них.

Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом — 15–20·10⁹/л в начале заболевания, иногда до 500 — 900·10⁹/л и более при развернутой клинической картине. Одновременно с лейкоцитозом в крови появляются незрелые гранулоциты — миелоциты, метамиелоциты, иногда промиелоциты и даже единичные бластные клетки. Характерным является увеличение количества базофилов до 5–10% и нередко одновременно эозинофилов — “эозинофильно-базофильная ассоциация”. В большинстве случаев отмечается увеличение количества тромбоцитов. Костный мозг гиперклеточный с большим количеством молодых гранулоцитов. Характерно резкое снижение уровня щелочной фосфатазы нейтрофилов крови и костного мозга.

В начале заболевание может протекать почти бессимптомно, через несколько месяцев при осмотре больного обнаруживается увеличение размеров селезенки, которая без лечения, постепенно увеличиваясь, иногда достигает огромных размеров. В этих случаях в ней часто образуются инфаркты, которые в момент возникновения сопровождаются сильными болями. При выраженной спленомегалии может быть увеличенной и печень.

Без лечения больные постепенно теряют вес, нарастают признаки дистрофии тканей, появляется анемия, и через 1,5–2 г. даже больной молодого возраста нередко становится инвалидом. Хроническая стадия без лечения продолжается 2–2,5 г.

Основным признаком перехода заболевания в стадию акселерации является изменение картины крови, отражающее снижение чувствительности к терапии — склонность к увеличению количества лейкоцитов при прежних дозах лечебных препаратов, нарастание числа незрелых гранулоцитов — промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, суммарное число которых нередко начинает превышать число зрелых элементов, чего никогда не бывает в хронической стадии болезни. У некоторых больных отмечается значительное увеличение процента базофилов.

Иногда отмечаются короткие “немотивированные” подъемы температуры, нарастает слабость.

Существуют международно принятые признаки стадии акселерации, причем достаточно наличия одного из них:

1) обнаружение помимо t(9;22) других хромосомных аберраций;

2) 10–19% и более бластных клеток в крови;

3) 20% и более базофилов в крови;

4) менее 100·10⁹/л тромбоцитов в крови, не обусловленное терапией;

5) увеличение размеров селезенки и числа лейкоцитов, не чувствительные к проводимой терапии.

Стадия акселерации без лечения обычно продолжается 4–5 мес, при лечении может удлиняться до 1–1,5 лет.

Терминальная стадия у 80–85% больных характеризуется развитием бластного криза — появлением в крови и костном мозге 30–60–90% бластных клеток. Число лейкоцитов при этом может и не увеличиться по сравнению с предыдущей стадией. Как правило, в этой стадии развивается не отмечавшаяся на предыдущих этапах болезни анемия, очень часто одновременно и тромбоцитопения. У подавляющего большинства больных в этой стадии имеются жалобы на повышение температуры тела, ноющие боли в костях, ознобы, быстрое увеличение размеров селезенки.

Наиболее часто диагностируется миелобластный вариант бластного криза, реже — лимфобластный или бластный криз из лимфоидных клеток-предшественников.

У 10–15% больных переход в терминальную стадию характеризуется не бластным кризом, а появлением локальных экстрамедуллярных бластных инфильтратов в лимфатических узлах, костях, коже (лейкемиды), легочной ткани или ЦНС с картиной нейролейкемии.

В подавляющем числе наблюдений цитогенетический анализ в этой стадии помимо Ph-хромосомы обнаруживает добавочные хромосомные аберрации, чаще всего трисомию хромосомы 8, inv17 или комплексные хромосомные аберрации.

Продолжительность этой стадии болезни до недавнего времени даже при лечении, как правило, не превышала полугода.

Лечение

В настоящее время общеприняты следующие критерии эффективности терапии ХМЛ:

Полная гематологическая ремиссия — число лейкоцитов не превышает 10,0·10⁹/л, лейкоцитарная формула нормальная, число тромбоцитов — не выше 450·10⁹/л, симптомы болезни отсутствуют.

Частичная гематологическая ремиссия — число лейкоцитов не превышает 10,0·10⁹/л, но в крови обнаруживаются незрелые гранулоциты или остается увеличенной селезенка или имеется тромбоцитоз, но эти признаки по величине не должны составлять более 50% от исходных.

Цитогенетический ответ

Полная цитогенетическая ремиссия — в крови и костном мозге цитогенетическими методами, в т.ч. методом FISH не удается обнаружить Ph-позитивных клеток.

Частичная цитогенетическая ремиссия — удается обнаружить от 1 до 34% Ph-позитивных клеток.

Большой цитогенетический ответ — сумма полных и частичных цитогенетических ремиссий.

Минимальный цитогенетический ответ — обнаруживается от 35 до 95% Ph-позитивных клеток.

Отсутствие цитогенетического ответа — все исследованные клетки крови и костного мозга являются Ph-позитивными.

На протяжении полувека лечение ХМЛ прошло несколько этапов. Началом современной терапии считается 1953 г., когда в клинической практике появился бусульфан, производное дисульфоновой кислоты алкилирующего действия. Бусульфан оставался лучшим и практически единственным средством лечения ХМЛ в течение 40 лет. Он ознаменовал эпоху в терапии ХМЛ, не столь значительно увеличив продолжительность жизни больных, но позволив на протяжении всей хронической стадии контролировать количество лейкоцитов и размеры селезенки и обеспечить больным сохранение соматической компенсации и трудоспособности.

Применение бусульфана уменьшало размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в гемопоэзе. Даже в периоде полного клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался химерный ген BCR/ABL и, как правило, в течение 4–5 лет, наступал переход заболевания в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом.

С 1966 г. стали появляться первые сообщения об успешном лечении ХМЛ гидроксикарбамидом, который является ингибитором рибонуклеотидазы, фермента, необходимого для синтеза ДНК. В 1993 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности бусульфана и гидроксикарбамида в хронической стадии ХМЛ. Оно показало явные преимущества гидроксикарбамида: медиана выживаемости в группе леченных гидроксикарбамидом составила 56 мес, достоверно превысив медиану выживаемости в группе больных, получавших бусульфан — 44 мес (р=0,01). Увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет удлинения хронической стадии болезни, которая при лечении бусульфаном составила 37 мес, гидроксикарбамидом — 47 мес. Это исследование и последовавшие за ним работы, подтвердившие преимущества гидроксикарбамида, определили полный отказ от бусульфана и повсеместный переход на терапию гидроксикарбамидом.

Не являясь алкилирующим агентом, гидроксикарбамид обладает значительно менее выраженным мутагенным действием, чем бусульфан. Кроме того, даже при длительном применении он не вызывает тех осложнений, которые часто развиваются при длительной терапии бусульфаном — аменорея и аспермия, меланодермия, фиброз костного мозга и легочной ткани.

Гидроксикарбамид назначается по 40–50 мг/кг/сут. Хорошо переносится. При снижении количества лейкоцитов до 10·10⁹/л назначается поддерживающая доза — в зависимости от колебаний лейкоцитоза от 500 мг (1 капс.) до 1500–2000 мг (3–4 капс.) в сутки. Для предотвращения урикемии при высоком лейкоцитозе за 1–2 дня до начала цитостатической терапии и на протяжении лечения до нормализации количества лейкоцитов следует назначать ингибитор образования мочевой кислоты аллопуринол по 600–800 мг в сутки в 2–3 приема.

В 1984 г. Международной группой по изучению прогноза при ХМЛ была составлена прогностическая модель течения заболевания, которая учитывала возраст больного, исходные размеры селезенки, число тромбоцитов и число бластных клеток в крови, т.к. эти параметры имеют наибольшее прогностическое значение при лечении бусульфаном и гидроксикарбамидом. Эта модель получила название прогностического индекса Sokal. Она выглядит следующим образом:

Sokal индекс = экспонента (2,718)·{0,0116 (возраст минус 43,4) + 0,0345 (размер селезенки минус 7,51) + 0,188 [(число тромбоцитов деленное на 700) минус 0,563] + 0,0887 (число бластов в крови —2,10)}

Для получения ответа экспонента должна быть возведена в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе 0,8 и меньше прогноз благоприятный, медиана продолжительности жизни для больных этой группы составляет 60 мес. При индексе 0,9–1,1 прогноз промежуточный, медиана выживаемости равна 45–48 мес. При индексе 1,2 и больше прогноз неблагоприятен, медиана выживаемости равна 32 мес.

Модель Sokal используется в большинстве научных исследований.

Для практических целей американские гематологи H. Kantarjian и соав. предложили более простую модель стадирования и прогноза течения ХМЛ.

Согласно этой модели, в качестве неблагоприятных прогностических признаков в момент установления диагноза считаются:

1) возраст больного 60 лет и старше;

2) число бластных клеток в крови более 3% и выше или в костном мозге 5% и выше;

3) число базофилов в крови 7% и выше или в костном мозге 3% и выше;

4) число тромбоцитов 700·10⁹/л и выше.

Если в момент установления диагноза ХМЛ эти признаки отсутствуют или имеется лишь один из них, стадия заболевания определяется как 1, а прогноз считается благоприятным. При наличии двух указанных признаков устанавливается 2 стадия заболевания, прогноз расценивается как промежуточный. При обнаружении в момент установления диагноза трех и более неблагоприятных признаков диагностируется 3 стадия заболевания, прогноз считается неблагоприятным. Стадия акселерации рассматривается как 4, при которой прогноз всегда неблагоприятен. При диагностировании заболевания в терминальной стадии прогноз крайне неблагоприятный.

С 1986 г. в терапии ХМЛ основным средством стал интерферон альфа. Было показано, что при лечении больных в хронической стадии ХМЛ интерфероном альфа удается получить гематологические ремиссии у большинства из них и что почти у половины больных уменьшается процент Ph-позитивных клеток, чего практически никогда не отмечалось при лечении бусульфаном и гидроксикарбамидом. В дальнейшем эти данные были многократно подтверждены.

Было установлено, что при лечении интерфероном альфа без добавления цитостатических средств полную гематологическую ремиссию удается получить у 80% больных, а цитогенетический ответ — почти у 60%. У 35–38% больных достигается большой цитогенетический ответ.

Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включивших суммарно более 2000 больных в хронической стадии ХМЛ, показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении интерфероном альфа: медиана выживаемости при лечении бусульфаном или гидроксикарбамидом составляла 41–56 мес, интерфероном альфа — 61–72 мес. Было показано, что 5-летняя выживаемость достигает 100% в группе больных с полной цитогенетической ремиссией и 92% — в группе с частичной. Даже у больных с малым цитогенетическим ответом 5-летняя выживаемость составила 59%.

Механизм действия интерферона альфа до конца не ясен, однако, установлено, что при лечении ХМЛ интерфероном альфа происходит восстановление адгезии клеток к строме костного мозга, ингибирование клеточной пролиферации и увеличение активности натуральных киллеров.

Интерферон альфа (интерферон альфа–2а, интерферон альфа–2б) имеет ряд побочных проявлений. После первых введений препарата у большинства больных отмечается подъем температуры тела, нередко очень значительный (до 39–40 °C), сопровождающийся миалгиями и артралгиями. Для купирования подъема температуры применяется парацетамол за 30 мин до инъекции интерферона альфа. При продолжении лечения все указанные симптомы постепенно исчезают. Для уменьшения выраженности гриппоподобного синдрома рекомендуется начинать лечение с дозы 1 млн МЕ в сутки. Через неделю увеличить дозу до 3 млн МЕ в сутки, затем до 3 млн МЕ/м² в сутки и лишь затем при отсутствии подъемов температуры назначать полную лечебную дозу, которая при ХМЛ составляет 5 млн МЕ/м²/сут.

Более редко встречаются другие побочные явления. У части больных наблюдается снижение количества не только лейкоцитов, но и тромбоцитов, иногда сопровождающееся симптомами геморрагического диатеза, реже развивается анемия. При резкой лейкопении или тромбоцитопении делаются короткие перерывы в терапии до восстановления показателей крови, а в дальнейшем назначается максимально переносимая без указанных побочных явлений доза. При многомесячном лечении у 10–20% больных отмечается снижение веса, анорексия, бессонница, чувство постоянной усталости, головная боль, алопеция. Изредка наблюдаются накопление выпота в плевральных полостях, неврологические расстройства. У пожилых больных может развиваться угнетенное настроение вплоть до тяжелой депрессии с суицидальными действиями.

При развитии побочных явлений доза интерферона альфа уменьшается. При анорексии, плевральном и перикардиальном выпоте, развитии неврологических расстройств, падении давления, депрессии интерферон альфа должен быть отменен.

Лечение интерфероном альфа начинают после снижения количества лейкоцитов с помощью гидроксикарбамида до 20·10⁹/л или менее, назначение интерферона альфа при более высоких цифрах лейкоцитов приводит к особенно резко выраженным побочным явлениям. Лечение интерфероном альфа можно сочетать с назначением гидроксикарбамида при повышении количества лейкоцитов.

У части больных даже при длительном лечении интерфероном альфа не удается получить цитогенетического ответа. Кроме того, несмотря на возможность у ряда больных благодаря хорошей переносимости и отсутствию миелосупрессии практически постоянно применять оптимальную терапевтическую дозу (5 млн MЕ/м² ежедневно), у большинства из них с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет данных, доказывающих возможность излечения заболевания с помощью интерферона альфа, т.к. практически у всех больных даже при полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон BCR/ABL-позитивных клеток.

В 1993 г. французские авторы предложили для терапии ХМЛ сочетание интерферона альфа с малыми дозами цитарабина (20 мг/м²/сут в течение 10 дней каждого месяца). Основанием для использования цитарабина послужили данные о том, что цитарабин в культуре даже в очень малых концентрациях подавляет Ph-позитивные клетки в значительно большей степени, чем нормальные гранулоцитарные предшественники.

Рандомизированное исследование, включавшее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущества комбинированной терапии: медиана выживаемости в группе леченных только интерфероном альфа составила 65 мес, при сочетании интерферона альфа с малыми дозами цитарабина — 83 мес. Эти данные были подтверждены другими публикациями. Сочетание интерферона альфа с малыми дозами цитарабина стало методом выбора в терапии ХМЛ.

У подавляющего числа больных гематологическую ремиссию при такой терапии удается получить через 3–6 мес, цитогенетический ответ — через 12–24 мес. Если после 24 мес терапии нет хотя бы минимального цитогенетического ответа, по всей вероятности, он при данной терапии недостижим. Часть авторов считают, что в этих случаях терапию интерфероном альфа следует прекратить, другие при хорошей переносимости ее продолжают, поскольку показано увеличение продолжительности жизни при лечении интерфероном альфа даже при отсутствии цитогенетического ответа.

Терапия сочетанием интерферона альфа и цитостатических средств позволила значительно увеличить продолжительность жизни при ХМЛ — медиана выживаемости составляет 83–89 мес, 5-летняя выживаемость — 63–75%, 10-летняя, ранее едва достигавшая 5%, теперь составляет 40%, а у больных с полным цитогенетическим ответом — 80%.

Лечение интерфероном альфа настолько существенно изменило выживаемость больных ХМЛ, что международная группа экспертов пришла к выводу о невозможности достоверного выделения прогностических групп на основании старых прогностических моделей. В 1998 г. J. Hasford и соавт. предложили новую прогностическую модель, получившую название Европейской:

[0,6666 х индекс возраста (0 при возрасте менее 50 и 1 при более старшем) + 0,0420 х размеры селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги) + 0,0584 х % бластных клеток в крови + 0,0413 х % эозинофилов в крови + 0,2039 х индес базофилов (0 при числе базофилов менее 3%, 1 при большем количестве) + 1,0956 х индес тромбоцитов (0 при их числе менее 1500·10⁹/л, 1 при большем числе)] х 1000

При индексе в момент установления диагноза менее 780 пациент относится к группе благоприятного прогноза, при индексе от 780 до 1480 — к группе промежуточного, при индексе более 1480 — к группе неблагоприятного.

В группе благоприятного прогноза медиана выживаемости при терапии интерфероном альфа равна 98 мес, а 5-летняя выживаемость 76%, в группе промежуточного — 65 мес и 55%, в группе неблагоприятного — 42 мес и 25% соответственно. Ценность этой модели доказана практически полным совпадением расчетных и истинных результатов во многих исследованиях.

С 2001 г. началась новая эра в терапии ХМЛ — в клинической практике появился препарат иматиниб. Он создан в результате многолетней работы американского ученого Brian Druker из Dana Farber Cancer Institute в г. Бостоне. Иматиниб является производным 2-фениламинопиримидина с формулой CH₂ SO₃ H.

Исследования в культуре клеток больных ХМЛ, показали, что иматиниб подавляет рост Ph-позитивных клеток, почти не действуя на Ph-негативные клетки.

Это первый препарат патогенетического действия в терапии ХМЛ, поскольку он является ингибитором ABL-тирозин-киназы.

Механизм блокирующего активность ABL-тирозин-киназы действия иматиниба сводится к встраиванию молекулы препарата в то место в молекуле ABL-тирозин-киназы, куда обычно встраивается АТФ, так называемый АТФ-карман. Встраивание иматиниба в АТФ-карман блокирует возможность связывания тирозин-киназы с АТФ и тем самым прекращает фосфорилирование белка, продуцируемого BCR/ABL геном. Это приводит к блоку сигнала пролиферации в содержащих ген BCR/ABL клетках, в результате чего они подвергаются апоптозу.

При лечении иматинибом гематологическая ремиссия достигается в хронической стадии болезни у 90–95% больных, у всех полная; у 70% больных в стадии акселерации, у половины полная и у 30% при бластном кризе, у половины с возвратом в хроническую стадию болезни.

При назначении иматиниба больным, которые ранее получали терапию интерфероном альфа в течение 12 мес без цитогенетического ответа или не переносили интерферон альфа, большой цитогенетический ответ достигается у 55% больных в хронической стадии, 25% — в стадии акселерации и 16% при бластном кризе.

У ранее нелеченных больных в хронической стадии полная гематологическая ремиссия достигается в 97%, большой цитогенетический ответ в хронической стадии через 6 мес в 60% случаев, а через 12 — в 80%, у 40% — полная цитогенетическая ремиссия. Через полтора года лечения большой цитогенетический ответ достигается у 87% больных, полная цитогенетическая ремиссия — у 76%. Эти данные показывают, что при терапии иматинибом большинство больных ХМЛ имеют шанс прожить 10 лет.

Было проведено международное рандомизированное сравнительное исследование эффективности иматиниба и комбинации интерферона альфа с малыми дозами цитарабина у ранее нелеченных больных в хронической стадии ХМЛ. В него были включены около 1200 больных. Это исследование показало, что частота полной гематологической ремиссии, большого цитогенетического ответа и полной цитогенетической ремиссии в группе больных, получавших иматиниб, достоверно выше, чем в группе получавших интерферон альфа и цитарабин. Полная гематологическая ремиссия у получавших иматиниб достигнута в 97%, интерферон альфа и цитарабин — в 69%, большой цитогенетический ответ получен и сохранился в течение полутора лет у 87% больных, получавших иматиниб и лишь у 35% получавших интерферон альфа и цитарабин, а полная цитогенетическая ремиссия — у 76% леченных иматинибом и всего у 14% леченных интерфероном альфа и цитарабином, р<0,001).

Таким образом, очевидно, что иматиниб превосходит по эффективности все когда-либо применявшиеся средства терапии ХМЛ и должен стать препаратом безусловного выбора с самого начала заболевания.

Имеются данные о том, что при лечении иматинибом больных с развернутой клинической картиной и с фиброзом костного мозга, который нередко развивается при длительном течении ХМЛ, у многих больных признаки фиброза уменьшаются или полностью исчезают.

При применении в хронической стадии заболевания более высоких доз иматиниба — по 400 мг 2 раза в сутки — в течение первых 3 мес терапии большой цитогенетический ответ был получен у 86% больных, полная цитогенетическая ремиссия — у 59%, через 6 мес полные цитогенетические ремиссии были достигнуты у 81% больных, при этом у 19% не было обнаружено BCR/ABL-транскрипта при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции.

В настоящее время изучается эффективность комбинаций иматиниба с другими препаратами.

При применении комбинации иматиниба и интерферона альфа в хронической стадии ХМЛ для лечения больных, которые ранее получали интерферон альфа и не продемонстрировали цитогенетического ответа, почти у половины больных была получена полная цитогенетическая ремиссия.

Комбинация иматиниба со стандартными дозами цитарабина (100 мг/м² 2 раза в сутки) показала быструю редукцию BCR/ABL-позитивного клона, однако вызывала выраженную миелосупрессию и у 30% больных — оппортунистические инфекции. В то же время сочетание иматиниба с малыми дозами цитарабина (10–20 мг/м²/сут) обладает значительно меньшей гематологической токсичностью с развитием инфекций только у 7% больных и достижением у всех больных полной гематологической ремиссии после 3 нед терапии. К 9 мес лечения большой цитогенетический ответ был получен у 90% больных и полный — у 80%.

В стадии акселерации при дозах иматиниба 400 мг/сут и 600 мг/сут с равной частотой достигаются гематологические ремиссии (в среднем у 28% больных), но большой цитогенетический ответ и полная цитогенетическая ремиссия — чаще при дозе 600 мг: большой цитогенетический ответ у 16%, получавших 400 мг и 24% — 600 мг, полная цитогенетическая ремиссия у 9 и 17% соответственно. В результате лечения иматинибом у 24% больных произошел возврат в хроническую стадию заболевания, а у 11,5% — полностью исчезли признаки ХМЛ — явление, никогда ранее не наблюдавшееся в этой стадии болезни.

Примерно у 25% больных после получения ремиссии в стадии акселерации наступает рецидив в течение первых 6 мес. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для достигших полной гематологической ремиссии в первые 3 мес лечения равна 80%, достигших полной цитогенетической ремиссии — 100%.

При терапии бластного криза гематологическая ремиссия с возвратом картины хронической стадии болезни достигается примерно у 25% больных, у 10–13% больных удается получить большой цитогенетический ответ, а у 5% — полную цитогенетическую ремиссию. Эффект обычно наступает быстро, в течение 1–2 мес, что чрезвычайно важно для этой стадии болезни, сопровождающейся тяжелыми клиническими симптомами. Ожидаемая расчетная выживаемость в течение года для больных, у которых в первые 3 мес терапии был получен гематологический ответ, составляет 75%. Никакие ранее применявшиеся средства не дают подобного эффекта. Однако эффективность иматиниба в этой стадии болезни сохраняется лишь на протяжении 3–6 мес. Не ясно, можно ли добиться с помощью иматиниба продления ремиссии, полученной при бластном кризе с помощью других цитостатических средств.

Иматиниб выпускается в капсулах по 100 мг и назначается в хронической стадии по 400 мг/сут (вся доза однократно), в стадии акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут, также однократно. При отсутствии эффекта от дозы 400 мг/сут она должна быть увеличена до 600 мг/сут, а при отсутствии эффекта от дозы 600 мг/сут может быть увеличена до 800 мг/сут (в этом случае дневная доза делится на 2 приема).

Препарат может приниматься до и после приема пищи, доза не зависит от возраста пациента.

Фармакологические исследования не показали влияния массы тела на концентрацию иматиниба в плазме, поэтому указанные дозы препарата назначаются независимо от массы тела больного.

Терапия иматинибом может быть начата при любом уровне лейкоцитов, превышающем норму. Если количество лейкоцитов выше 20·10⁹/л, рекомендуется одновременно назначить аллопуринол до нормализации количества лейкоцитов, хотя тумор-лизис синдром при терапии иматинибом очень редок.

Количество лейкоцитов начинает снижаться уже через 1–2 нед и нормализуется в течение 4–6 нед лечения. Снижение повышенного количества тромбоцитов обычно отстает на 1–2 нед.

При лечении больных в хронической стадии ХМЛ при снижении количества гранулоцитов ниже 1·10⁹/л и/или тромбоцитов ниже 50·10⁹/л рекомендуется сделать перерыв в лечении. Возобновить лечение следует при увеличении количества гранулоцитов до 1,5·10⁹/л и тромбоцитов до 100·10⁹/л.

У больных в стадии акселерации и тем более при бластном кризе лечение должно начинаться и продолжаться и при более низких показателях крови с одновременным проведением заместительной терапии.

Снижение дозы до 300 мг/сут может быть показано только больным с постоянной склонностью к развитию нейтропении и тромбоцитопении с длительными периодами восстановления показателей (более 3–4 нед). Снижение дозы ниже 300 мг в сутки не рекомендуется, т.к. эта доза уже оказывается ниже терапевтической. Во всех случаях миелосупрессии лучше сделать перерыв в лечении, чем снижать дозу иматиниба.

Опыт применения иматиниба еще недостаточно длителен для выводов о возможности излечения или продления жизни больных до соответствующей популяционной. Не ясно, сколько времени больной должен продолжать лечение иматинибом при достижении полной цитогенетической ремиссии. Имеются данные о том, что больные, достигшие полной цитогенетической ремиссии, нередко остаются BCR/ABL-позитивными при исследовании с помощью полимеразной цепной реакции, т.е. у них сохраняется минимальная остаточная болезнь, а следовательно, опасность рецидива, несмотря на то, что достигнута значительная редукция BCR/ABL-позитивного клона и восстановлено поликлональное кроветворение. Иногда чувствительность к препарату снижается с течением времени.

Причинами сохранения BCR/ABL-позитивного клона, т.е. наличия клеток, резистентных к иматинибу, могут быть амплификация гена BCR/ABL или различные точечные мутации в одном из доменов ABL— тирозинкиназы с заменой одной из аминокислот, что приводит к изменению структуры фермента и невозможности связывания с иматинибом.

Недавние исследования с помощью олигонуклеотидных микрочипов показали, что возможна и другая причина резистентности или слабой чувствительности к иматинибу. Исследование экспрессии более 12 тыс. генов при ХМЛ позволило выделить набор из 31 гена, экспрессия которых сочетается с отсутствием полной цитогенетической ремиссии. Часть этих генов связаны с адгезией, пролиферацией и апоптозом. Возможно, в этих случаях активирование сигнального пути пролиферации в клетке происходит не только за счет гена BCR/ABL.

Кроме того, покоящиеся стволовые клетки до вхождения в митотический цикл не могут подвергнуться действию препарата, и клон таких клеток может сохраняться в течение очень длительного времени.

Пока не ясно, исчезнет ли остаточный патологический клон при длительном лечении, сохранится ли его многолетнее персистирование без клинического рецидива или со временем неизбежен рецидив заболевания. Возможность отсутствия рецидива при сохранении небольшого количества патологических клеток кажется реальной потому, что примерно у 20% здоровых людей с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить небольшое количество клеток — носительниц гена BCR/ABL.

При лечении иматинибом может наблюдаться ряд побочных явлений. Одним из серьезных побочных явлений, отмечаемым более чем у 50% больных, являются отеки: наиболее часто периорбитальные и отеки нижних конечностей, а у 1–2% — генерализованные с признаками отека легких или плеврального или перикардиального выпота. Учитывая это, при отмечаемой больным быстрой прибавке веса или наличии видимых отеков необходимо тщательное исследование и назначение диуретиков, а при значительных отеках — временная отмена препарата.

Метаболизм иматиниба происходит в печени с участием ферментов CYP3A4/5 системы цитохрома P450. При одновременном приеме иматиниба и препаратов, стимулирующих или ингибирующих указанные ферменты, может изменяться концентрация иматиниба в плазме и его терапевтическая активность. При назначении иматиниба следует рекомендовать больному избегать приема других препаратов, а при необходимости их применения — свериться с имеющимися конкретными данными об их возможном влиянии на уровень указанных ферментов. В частности, не рекомендуется сочетать прием иматиниба и парацетамола.

Снижение концентрации иматиниба в плазме в результате стимуляции указанных печеночных ферментов происходит при приеме глюкокортикоидных гормонов, рифампицина, фенобарбитала.

Ингибируют указанные печеночные ферменты и тем самым могут вызвать повышение концентрации иматиниба в плазме итраконазол и кетоконазол, циклоспорин, эритромицин, ранитидин, верапамил.

У ряда больных при приеме препарата натощак может наблюдаться нерезко выраженная тошнота. В таких случаях рекомендуется принимать препарат вместе с пищей, а если тошнота сохраняется и после этого, — разделить дневную дозу препарата на 2 приема.

Иногда при приеме иматиниба появляются судороги в кистях рук, стопах, голенях или бедрах. Причина этого явления не известна, т.к. уровень кальция и магния в сыворотке при этом обычно не изменяется. Тем не менее применение препаратов кальция и магния, как правило, приводит к исчезновению этого симптома. У 20–40% больных в первый месяц приема иматиниба появляются боли в костях или суставах. Причина этого явления также не известна. При резко выраженных болях можно прибегнуть к назначению НПВС. В большинстве случаев через 1–2 мес эти явления самостоятельно проходят.

Изредка при приеме иматиниба появляется кожная сыпь, нерезко выраженная и снимаемая антигистаминными препаратами. У больных с высоким содержанием базофилов в крови иногда развиваются уртикарные высыпания, вызванные высвобождением гистамина из разрушающихся базофилов. Очень редко появляются дескваматозные изменения кожи, которые требуют немедленной отмены препарата.

У некоторых больных отмечается диарея, обычно нерезко выраженная и снимаемая препаратами, уменьшающими моторику кишечника.

Повышение уровня билирубина и трансаминаз наблюдается редко, однако в течение первого месяца терапии следует производить биохимический анализ крови каждые 2 нед, а в последующем при нормальных показателях — каждый месяц. Отмена препарата необходима при 4–5-кратном повышении показателей. Лишь менее чем у 1% больных приходится отменять препарат из-за гепатотоксичности.

Трансплантация стволовых кроветворных клеток

До появления в терапии ХМЛ интерферона альфа и иматиниба ХМЛ оставался фатальным заболеванием, и единственным методом, дающим возможность излечения, была аллоТКМ или аллоТПСК. Поскольку появление указанных препаратов привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, в настоящее время при решении вопроса о целесообразности трансплантации для конкретного больного следует учитывать соотношение прогностических факторов, определяющих успех трансплантации, и факторов, прогнозирующих продолжительность жизни при нетрансплантационных методах терапии.

Наиболее важным прогностическим фактором, определяющим продолжительность жизни без трансплантации, является уровень и скорость получения цитогенетического ответа.

На основании данных Европейской группы по трансплантации, оценившей результаты более 3000 аллогенных трансплантаций при ХМЛ, A. Gratwohl и соавт. в 1998 г. выделили 5 основных факторов, определяющих результаты трансплантации. Каждый фактор оценен в баллах от 0 до 2:

1 — тип донора: HLA — идентичный сиблинг — 0, неродственный или неидентичный донор —1;

2 — стадия заболевания: хроническая стадия — 0, стадия акселерации — 1, бластный криз — 2;

3 — возраст: менее 20 лет — 0, 20–40 лет — 1, более 40 лет — 2;

4 — соотношение пола между донором и реципиентом: донор — женщина, реципиент — мужчина — 1, остальные соотношения — 0;

5 — промежуток времени от диагноза до трансплантации: менее 12 мес — 0, более 12 мес — 1.

Прогноз наиболее благоприятен, если сумма баллов не превышает 1, 5-летняя выживаемость после трансплантации в этом случае составляет 75%.

При сумме баллов, равной 2, 5-летняя выживаемость составляет 65%, при сумме 3 — 50%.

Прогноз значительно ухудшается при сумме баллов 4: 5-летняя выживаемость составляет только 35%, а при сумме баллов 5 и выше — лишь 12%.

Наибольшее значение имеет стадия заболевания, в которой производится трансплантация: при трансплантации от идентичного родственного донора в хронической стадии 5-летняя выживаемость составляет 85%, в стадии акселерации 5-летняя выживаемость составляет менее 20%, а 3-летняя — 40%. При трансплантации в бластном кризе никто из больных не переживает 1 г. после процедуры.

Результаты трансплантации от неродственного донора в целом хуже, чем от донора-сиблинга в связи с более частыми инфекционными осложнениями и более тяжелой РТПХ. По данным американской национальной программы трансплантации, с 1988 по 1996 гг. в США выполнено 7752 трансплантаций при ХМЛ, при этом лишь 23% из них от неродственного донора. У 16% получивших трансплантацию от неродственного донора произошло отторжение трансплантата. Смертность от инфекций составила 28%. Качество жизни у многих больных, перенесших трансплантацию от неродственного донора, хуже, чем у больных, получивших трансплантат от идентичного сиблинга.

Результаты оказались достоверно лучше у больных в возрасте до 35 лет: 5-летняя выживаемость составила 67%, в то время как среди больных старше 35 лет — только 47% (р=0,007).

Частота рецидивов после аллогенной трансплантации в хронической фазе колеблется от 0 до 30%. Риск рецидива еще выше при трансплантации, сделанной не в хронической стадии. По данным уже упоминавшейся программы США, при транспалнтации от неродственного донора в хронической стадии частота рецидивов составляет 5,7%, в стадии акселерации — 25,3%, во второй хронической стадии после бластного криза — 27%, у перенесших трансплантацию при бластном кризе — 56%.

Удаление Т-лимфоцитов из донорского костного мозга или взвеси периферических стволовых клеток резко снижает опасность тяжелой РТПХ, но значительно повышает риск рецидива ХМЛ. По данным американской программы, рецидивы произошли у 16% больных этой группы, получивших трансплантацию от неродственного донора в хронической стадии ХМЛ. Риск рецидива оказался также выше у больных, которым после трансплантации для профилактики реакции “трансплантат против хозяина” вводились циклоспорин и метотрексат, по сравнению с получавшими только циклоспорин.

При развитии рецидива после трансплантации больному вводятся лимфоциты донора, от которого произведена трансплантация, для осуществления эффекта “трансплантат против лейкоза”. Эффект этой процедуры при ХМЛ высок, ремиссии удается получить у большинства пациентов.

В настоящее время ХМЛ является заболеванием, при котором трансплантация выполняется очень широко. Однако лишь небольшая часть среди всех заболевших ХМЛ может быть реально излечена в результате трансплантации.

Анализируя мировой опыт аллогенной трансплантации при ХМЛ, J. Goldman указывает, что не более 50% больных ХМЛ заболевают в возрасте до 55 лет и могут быть подвергнуты аллогенной трансплантации, при этом не более чем у 30% из них имеется совместимый донор-сиблинг.

Аллогенная трансплантация от неродственного HLA-совместимого донора дает приемлемые результаты лишь в группе больных моложе 40 лет, но найти подходящего донора удается приблизительно для половины из них. Поскольку даже в наиболее подходящей для трансплантации группе больных ХМЛ часть пациентов (примерно 10%) погибает от осложнений, а у части (10–20%), успешно перенесших трансплантацию, даже при достижении полного химеризма через некоторое время наступает рецидив заболевания, реально излеченными с помощью трансплантации могут быть не более 65% больных, получивших трансплантат от родственного и 50% — от неродственного донора. На основании приведенных расчетов можно сделать вывод, что из всех заболевших ХМЛ не более чем у 22% может быть выполнена аллогенная трансплантация и не более 18% могут быть излечены с ее помощью.

В настоящее время применяется следующий подход к лечению ХМЛ: больным моложе 45 лет, имеющим HLA-идентичного сиблинга или больным моложе 35 лет, имеющим совместимого неродственного донора, если больной относится к группе хорошего прогноза для исхода трансплантации, должна быть рекомендована трансплантация костного мозга. Для больных этой группы возможность выздоровления в результате трансплантации превышает риск смертности от ее проведения.

Остальным больным следует проводить терапию иматинибом или интерфероном альфа в сочетании с цитарабином в течение 12 мес. Тем, у кого получен цитогенетический ответ, терапию указанными препаратами следует продолжать. Тем, у кого нет цитогенетического ответа и имеется HLA-совместимый родственный или неродственный донор, при возрасте пациента до 40 лет и благоприятных для исхода трансплантации признаках, должна также быть предложена трансплантация. Риск смертности для них выше, чем в предыдущей группе, однако отсутствие цитогенетического ответа после года терапии иматинибом или интерфероном альфа показывает невозможность излечения без трансплантации для этой группы больных.

Всем остальным больным проводится терапия иматинибом и/или интерфероном альфа в сочетании с цитарабином.

Риск трансплантации в стадии акселерации значительно выше, а рецидивы после трансплантации — чаще, чем в хронической стадии ХМЛ. В терминальной стадии трансплантация скорее является актом отчаяния в связи с высоким риском смертности и рецидива.

В стадии акселерации хороший эффект с возвращением всех гематологических показателей к картине хронической стадии болезни помимо иматиниба нередко дает добавление к интерферону альфа антрациклинов, меркаптопурина и метотрексата или проведение курса “3+7". С помощью повторных курсов такой терапии иногда удается продлить стадию акселерации с вполне удовлетворительным состоянием больного до 1–1,5 лет.

Лечение терминальной стадии при отсутствии иматиниба проводится по программам терапии острых лейкозов — при лимфобластном варианте по программам терапии ОЛЛ, при миелобластном — по программам терапии ОНЛЛ. Эту терапию можно проводить совместно с иматинибом или назначать иматиниб для сохранения полученной ремиссии. Уже имеется сообщение о транспалантации после успешной терапии иматинибом в стадии бластного криза с исчезновением Ph—позитивного клона, а также о восстановлении полной гематологической ремиссии и получении большого цитогенетического ответа в результате терапии иматинибом рецидива ХМЛ после аутологичной трансплантации.

В настоящее время изучается эффективность ряда препаратов для возможной их комбинации с иматинибом или для лечения больных, оказавшихся резистентными к иматинибу. Изучаются аналоги нуклеозидов — троксицитабин и клофарабин, препарат из группы растительных алкалоидов гомохаррингтонин, уменьшающий гиперметилирование, децитабин, ингибиторы фарнезил-трансферазы, активный при остром промиелоцитарном лейкозе мышьяка триоксид, интерфероны пролонгированного действия (PEG-интерфероны) и другие препараты.

Гиперэозинофильный синдром

Гиперэозинофильный синдром — редкое заболевание, характеризующееся лейкоцитозом, постоянным преобладанием эозинофилов среди форменных элементов крови и костного мозга и повреждением внутренних органов, в первую очередь сердца и легких.

Заболевание чаще всего возникает между 30 и 50 годами, хотя известны случаи его развития в 5-летнем и 80-летнем возрасте. Среди заболевших 92% составляют мужчины.

Впервые сообщения о больных с большой постоянной эозинофилией, не обусловленной глистной инвазией или аллергическими заболеваниями, появились более 80 лет назад. Первое описание поражения сердца у больного с эозинофилией — диффузной инфильтрации эндокарда и перикарда эозинофилами и развитие фиброзного пристеночного эндокардита с летальным исходом, было сделано W. Loeffler в 1936 г. Он также описал поражения легких, сопровождающиеся эозинофилией. В части случаев это были преходящие эозинофильные инфильтраты с характерной клинической картиной — кашель с выделением мокроты, часто желтого цвета, субфебрильная температура, легкое недомогание. Обычно все симптомы, включая рентгенологические, быстро проходили самостоятельно или при назначении антигистаминных препаратов. В других случаях поражения легких носили упорный прогрессирующий характер с развитием межальвеолярного фиброза. В этих случаях прижизненно или на аутопсии нередко обнаруживался и эндокардит. Кроме того, имеется описание большой эозинофилии при системном васкулите, напоминающем узелковый периартериит. Эти случаи обозначались как эозинофильный коллагеноз, однако, некоторые из них заканчивались картиной острого лейкоза. Очевидно, что во многих наблюдениях речь шла об одном и том же заболевании, описываемом под разными названиями.

Термин “гиперэозинофильный синдром” впервые введен W. Hardy и R. Anderson в 1968 г. для обозначения длительной эозинофилии с инфильтрацией эозинофилами внутренних органов. В 1975 г. М. Chusid и соавт. установили критерии этого синдрома, которые используются до настоящего времени: наличие в крови более 1,5·10⁹/л эозинофилов в течение не менее 6 мес, отсутствие других заболеваний, которыми можно объяснить эозинофилию, инфильтрация органов и тканей эозинофилами.

Наиболее часто поражается сердце. Пристеночный эндокардит захватывает стенки и клапаны сердца, постепенно развивается фиброз с кардиомегалией и застойной сердечной недостаточностью, которая является исходом заболевания у 50–75% больных. Поражение клапанов сердца с формированием их недостаточности приводит к регургитации крови и образованию тромбов, которые иногда становятся причиной эмболии мозговых сосудов. У 50–60% больных развиваются поражения легких с кашлем и астмоидными хрипами. Более чем у 70% пациентов поражается кожа в виде уртикарной сыпи или инфильтратов. Иногда развиваются инфильтраты в желудке или кишечнике, в печени, реже — в почках и на склерах.

При исследовании крови обнаруживается лейкоцитоз, в большинстве случаев от 10·10⁹/л до 30·10⁹/л, лишь у отдельных больных достигающий 50–100·10⁹/л. Эозинофилы составляют от 30 до 70–80% среди форменных элементов крови. Большинство эозинофилов имеют морфологию нормальных зрелых клеток, иногда обнаруживаются отдельные эозинофильные миелоциты и метамиелоциты. В некоторых эозинофилах отмечается гипогранулярность и вакуолизация цитоплазмы, иногда гипер— или гипосегментация ядер. Остальные форменные элементы крови обычно имеют нормальную морфологию, лишь у отдельных больных обнаруживаются нерезко выраженные признаки дисгрануло— или дисэритропоэза.

Костный мозг гиперклеточный, от 25 до 75% элементов гемопоэза составляют эозинофилы разной степени зрелости. В костном мозге и в инфильтрированных эозинофилами тканях обычно обнаруживаются кристаллы Шарко-Лейдена — белковые бипирамидальные шестиугольные кристаллы лизофосфолипазы, фермента, продуцируемого эозинофилами и участвующего в подавлении процесса воспаления. Лизофосфолипаза выделяется в окружающие ткани при разрушении эозинофилов.

При эозинофилиях любого генеза обнаруживается повышенное содержание интерлейкина 5 (ИЛ–5). У человека он продуцируется CD4+, CD8-популяцией Т-лимфоцитов после их контакта с антигеном. У больных с гиперэозинофильным синдромом Т-лимфоциты продуцируют значительно больше этого интерлейкина, чем соответствующие Т-лимфоциты здоровых людей. ИЛ–5 стимулирует продукцию и активацию эозинофилов.

Гранулы эозинофилов содержат ряд белковых веществ, которые выделяются в окружающую среду при активации эозинофилов и позволяют им осуществить свою функцию защиты организма от определенных паразитов, в частности, гельминтов. Главные из этих веществ — это белок МВР (major basic protein), который плотно связывается с оболочкой паразита и повреждает ее и кроме того способствует привлечению нейтрофилов к поврежденному месту. Эозинофильные гранулы содержат также так называемые эозинофильные катионные протеины (ECP), основная функция которых — нейтрализация гепарина, что увеличивает тромбообразование. Кроме того, эозинофилы содержат эозинофильные пероксидазы. Общая активность эозинофильных пероксидаз в расчете на клетку в 2,5 раза выше, чем активность миелопероксидазы нейтрофилов. Пероксидазы являются источником кислородных радикалов и перекисей, которые убивают бактерии, грибы, вирусы, различных паразитов, гельминты и клетки опухоли. При постоянном увеличении образования и концентрации этих веществ в крови они становятся причиной повреждения внутренних органов и тканей.

При поражении сердца заболевание, как правило, носит фатальный характер. Однако при длительной, в течение года, терапии кортикостероидными гормонами в дозах 1 мг/кг/сут или через день и гидроксикарбамидом в дозах, необходимых для сохранения нормального количества лейкоцитов, 5-летняя выживаемость составляет 70%. У многих больных при такой терапии удается предотвратить прогрессирование поражения сердца и развитие недостаточности кровообращения.

Природа заболевания начала выясняться лишь в самое последнее время. В классификации ВОЗ 2001 г. указывается, что в тех случаях, когда удается доказать клональную природу миелопролиферации и исключить те заболевания, при которых бывает эозинофилия (лимфогранулематоз, острый лейкоз, хронический миелолейкоз, миелодиспластические синдромы, Т-клеточные лимфомы), следует ставить диагноз хронического эозинофильного лейкоза. В тех же случаях, когда исключен реактивный характер эозинофилии (паразитарные инфекции, аллергические заболевания) и нет доказательств клональной природы заболевания, следует ставить диагноз гиперэозинофильного синдрома.

В настоящее время появились работы, указывающие, что имеющиеся изменения генома клетки с реаранжировкой определенных генов при гиперэозинофильном синдроме не всегда удается обнаружить при стандартном цитогенетическом исследовании.

В марте 2003 г. опубликована работа американских авторов, которые исследовали 16 больных с гиперэозинофильным синдромом. У одного пациента обнаружена транслокация t(1;4) (q44;q12), один имел комплексные хромосомные аберрации без вовлечения хромосом 1 и 4, у остальных 14 больных был нормальный кариотип. Анализ ДНК с использованием метода FISH показал, что у больного с t(1;4) (q44;q12) и у 8 больных с нормальным кариотипом имеются одинаковые молекулярные изменения — образование на длинном плече хромосомы 4 химерного гена FIP1L1/PDGFRα.

Ген PDGFRα (ген альфа рецептора ростового фактора, продуцируемого тромбоцитами, platelet-derived growth factor receptor альфа) расположен на длинном плече хромосомы 4 в районе 4q12.

Ген FIP1 впервые обнаружен у дрожжей, где он выполняет важную для их жизнедеятельности функцию. Человеческий аналогичный по структуре ген в настоящее время детально не изучен. Поскольку он по своей структуре напоминает ген FIP1, его назвали FIP1L1 (FIP1 like 1).

Авторы работы показали, что соединение первого экзона гена FIP1L1 с геном PDGFRα приводит к активации тирозин-киназного домена гена PDGFRα. Значение образования химерного гена и активации PDGFRα-тирозин-киназы в качестве ключевого события при гиперэозинофильном синдроме подтверждается положительными результатами терапии иматинибом всех больных, у которых был обнаружен химерный ген. Как известно, иматиниб блокирует гиперфосфорилирование тирозина, возникающее при образовании слитных генов BCR/ABL при ХМЛ, слитных генов с участием гена PDGFRβ (ген бета рецептора продуцируемого тромбоцитами ростового фактора) при хроническом миеломоноцитарном лейкозе и некоторых других. Более того, было показано, что у больного, у которого через некоторое время, несмотря на продолжающуюся терапию иматинибом развился рецидив заболевания, произошла мутация гена PDGFRα с заменой одной аминокислоты в районе, где происходит связывание с АТФ, аналогично тому, как это бывает при развитии резистентности к иматинибу у больных ХМЛ.

Полученные данные позволяют считать, что гиперэозинофильный синдром является хроническим миелопролиферативным заболеванием, возникающим в результате мутаций, ведущих к изменениям в геноме гемопоэтической клетки, так же, как это происходит при других миелопролиферативных болезнях.

Блокирование фосфорилирования тирозина при гиперэозинофильном синдроме происходит с помощью меньших доз иматиниба, чем при ХМЛ. Эффект достигается при ежедневном приеме 100 мг препарата. В то же время при развитии резистентности к иматинибу преодолеть ее едва ли удастся путем увеличения дозы препарата, поскольку культура мутировавших клеток оказалась более чем в 1000 раз резистентнее к иматинибу, чем исходная клеточная линия данного больного.

Возможно, в этих случаях, особенно при наличии родственного совместимого донора показана ТСК клеток.

Истинная полицитемия

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) — клоновое неопластическое миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате поражения стволовой кроветворной клетки и характеризующееся преимущественной пролиферацией эритропоэтического ростка кроветворения с увеличенным образованием эритроцитов и независимостью эритропоэза от физиологических механизмов его регуляции. Одновременно почти всегда, хотя и в меньшей степени, оказывается увеличенной продукция лейкоцитов и тромбоцитов.

Эпидемиология, патогенез

Заболеваемость истинной полицитемией (ИП) значительно колеблется в разных областях земного шара — от 0,2 на 100 тыс. населения в год в Японии до 0,8–1 на 100 тыс. в Европе и Северной Америке и до 1,3 в Австралии. Среди заболевших имеется некоторое преобладание мужчин. ИП — заболевание людей пожилого возраста, средний возраст заболевших — 60 лет, но имеются случаи заболевания в молодом и даже детском возрасте.

Этиология заболевания неизвестна. По всей вероятности, ионизирующая радиация может играть роль провоцирующего фактора, поскольку у японцев, перенесших атомную бомбардировку, частота заболевания значительно выше, чем у остальных жителей Японии. Имеет значение генетическая предрасположенность, о чем свидетельствуют случаи заболевания у кровных родственников. У родственников больных ИП повышена заболеваемость и другими миелопролиферативными болезнями — ОНЛЛ, идиопатическим миелофиброзом.

Патогенез заболевания остается до сих пор не расшифрованным. Рядом исследований показано, что при ИП эритроидные предшественники обладают повышенной чувствительностью к эритропоэтину и ряду других ростовых факторов — ГМ-КСФ, ИЛ–3, ИЛ–6, инсулиноподобному ростовому фактору. До сих пор не обнаружено молекулярных изменений, которые могли бы объяснить причину этой гиперчувствительности.

Недавно был открыт специфический гемопоэтический рецептор, который относится к семейству uPAR мембранных клеточных рецепторов. Он гиперэкспрессирован на гранулоцитах больных ИП и поэтому был назван PRV–1 геном (polycythemia rubra vera —1). На гранулоцитах здоровых людей, так же, как больных другими миелопролиферативными заболеваниями, и на гранулоцитах пациентов со вторичными эритроцитозами PRV–1 не обнаруживается.

Клиническое течение, лабораторные данные, прогноз

Диагноз ИП должен быть заподозрен при повышении уровня гемоглобина крови более 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин. В этих случаях при ИП обнаруживается увеличение массы циркулирующих эритроцитов не менее чем на 25%. Как правило, при ИП одновременно оказывается увеличенным количество лейкоцитов до 10–12·10⁹/л и тромбоцитов более 400·10⁹/л. Отмечается значительное увеличение содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах. Всегда в той или иной степени, часто значительно, повышен уровень витамина В₁₂ в сыворотке.

Исследование костного мозга в большинстве случаев обнаруживает его гиперклеточность с пролиферацией трех ростков кроветворения (панмиелоз), преимущественно эритроидного и мегакариоцитарного, хотя может быть пролиферация эритроидного и лишь одного из остальных двух ростков миелопоэза или гиперплазия лишь эритроидного ростка.

Уже в начале заболевания, особенно у больных с гипертромбоцитозом в костномозговом пунктате нередко обнаруживается увеличение количества ретикулиновых волокон, которое продолжает увеличиваться по мере течения болезни с постепенным развитием миелофиброза в поздних стадиях ИП.

У большинства больных с ИП при физикальном или инструментальном обследовании обнаруживается небольшое увеличение размеров селезенки, которое является важным дифференциально-диагностическим признаком при ИП.

Во всех случаях эритроцитоза должен быть исключен его вторичный характер. Увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов, гиперплазия костного мозга, спленомегалия не характерны для вторичных эритроцитозов, однако лишь на основании отсутствия этих признаков у больного с эритроцитозом трудно отвергнуть начало развития ИП.

Самым надежным методом дифференциального диагноза ИП и вторичных эритроцитозов является исследование уровня эритропоэтина. Для ИП характерно низкое содержание эритропоэтина в сыворотке крови с отсутствием колебаний или очень незначительными его колебаниями при кровопусканиях. Для гипоксических эритроцитозов (при хронических заболеваниях легких, длительном курении с образованием карбоксигемоглобина в крови, ожирении) характерно увеличенное содержание эритропоэтина с дальнейшим его увеличением после кровопускания. Эритроцитозы, связанные с эритропоэтин-синтезирующими опухолями (рак почки, некоторые виды рака печени), характеризуются повышенным содержанием эритропоэтина при отсутствии его изменений после кровопускания.

В клеточной культуре эритроидные элементы от больных ИП растут без добавления эритропоэтина, эритроидные элементы при вторичных эритроцитозах — только после добавления в среду эритропоэтина.

Специфических цитогенетических аномалий при ИП не выявлено, однако не менее чем у 20% пациентов обнаруживаются различные хромосомные аберрации. Наиболее типичными являются делеции (20q-, 13q-) или появление добавочных хромосом (+8, +9). С прогрессированием заболевания частота хромосомных нарушений увеличивается, достигая на последних стадиях болезни при развитии миелофиброза 80–90%. Среди больных, у которых исходом заболевания является развитие МДС или ОНЛЛ, хромосомные аберрации обнаруживаются уже на стадии ИП в 100% случаев.

Клинические симптомы ИП в наибольшей степени связаны с увеличением массы циркулирующих эритроцитов (плетора), в меньшей, по крайней мере в начале заболевания, — с увеличенной пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов.

Увеличение массы циркулирующих эритроцитов приводит к увеличению вязкости крови, замедлению кровотока и образованию тромбов в мелких сосудах, повышению сосудистого периферического сопротивления. С этим связаны жалобы на головные боли, шум в ушах, головокружение. Одновременное увеличение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов повышает опасность блокады капилляров и артериол смешанными клеточными агрегатами. Часто возникают преходящие нарушения церебрального кровообращения, но высока также частота тромбозов и кровоизлияний. Примерно у 25% больных первыми проявлениями заболевания являются венозные тромбозы, инфаркт миокарда или церебральные нарушения. Существует прямая корреляция между показателями гематокрита и частотой развития церебральных осложнений.

Уникальной особенностью заболевания является одновременная склонность к развитию тромбозов и кровоизлияний (нередко в результате местного или общего ДВС синдрома). Характерные для ИП микроциркуляторные осложнения чаще всего проявляются клинической картиной эритромелалгии — приступами резких жгучих болей в кончиках пальцев рук или ног с их покраснением или посинением и отеком. Упорная эритромелалгия часто является предвестником тромбоза крупного сосуда.

При осмотре больного бросается в глаза характерная эритроцианотичная окраска кожных покровов на лице и кистях рук, а также слизистых, особенно мягкого неба. Очень характерен кожный зуд, связанный с приемом водных процедур. Причина его не ясна. Антигистаминные препараты неэффективны. В последние годы высказывается концепция связи кожного зуда с повышенным новообразованием мелких сосудов в коже. Она находит подтверждение в значительном уменьшении выраженности этого симптома при лечении интерфероном альфа, который обладает антиангиогенным действием.

У ряда больных уже в начале заболевания отмечается увеличение селезенки, обусловленное депонированием и разрушением форменных элементов крови. Постепенно прогрессирующая миелоидная метаплазия селезенки, которая всегда развивается при ИП с течением времени, еще больше способствует увеличению ее размеров. При спленомегалии примерно у 40% больных обнаруживается увеличение размеров печени. В крови обычно появляются молодые элементы гранулопоэза, как правило, в небольшом количестве. На поздних этапах заболевания в селезенке и костном мозге развивается сначала ретикулиновый, а затем и коллагеновый фиброз.

Замедленное кровообращение при одновременном увеличении в крови количества гистамина и серотонина, обусловленное повышенным содержанием тромбоцитов, является причиной развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки — нередкого осложнения при ИП. В связи с повышенным количеством лейкоцитов и их постоянным разрушением часто отмечается нарушение обмена мочевой кислоты с картиной нефролитиаза или подагры.

ИП обычно развивается медленно. Первая, малосимптомная стадия болезни, часто не сопровождающаяся жалобами и диагностируемая по анализу крови и костного мозга, может продолжаться 3–5 лет.

Развернутая эритремическая стадия с жалобами, связанными с плеторой и нарушениями микроциркуляции, без лечения может закончиться смертью от кровоизлияния в головной мозг или инфаркта миокарда в течение нескольких месяцев, но при правильном и систематическом лечении ее длительность может составлять 10 лет и более.

В дальнейшем развивается миелоидная метаплазия селезенки, которую нередко на протяжении 2–3 лет удается контролировать современными лечебными средствами. Заключительной стадией болезни является развитие миелофиброза, который постепенно подавляет клеточную продукцию костного мозга, особенно продукцию эритроидных элементов с постепенной нормализацией уровня гемоглобина и числа эритроцитов, а затем и с развитием анемии. Одновременно в эритроидном ростке в большинстве случаев появляются признаки дисэритропоэза — диссоциация в созревании ядра и цитоплазмы, изменение формы и величины эритроцитов. Изменения гранулоцитарного ростка характеризуются вначале увеличением количества лейкоцитов и молодых элементов гранулопоэза в крови, но постепенно может развиваться лейкопения.

Увеличение размеров селезенки и печени в этой стадии может быть очень значительным.

Быстрое увеличение размеров селезенки, нарастающий лейкоцитоз с выраженным сдвигом формулы влево, развитие анемии и тромбоцитопении, как и упорной лейкопении, нарастание признаков дисплазии в любом из ростков кроветворения часто предшествуют одному из возможных исходов эритремии — развитию острого лейкоза.

Частота развития острого лейкоза при ИП составляет 1,5–3% у больных, леченных кровопусканиями, возрастает до 10% среди получавших лечение радиоактивным фосфором и до 13,5% у леченных хлорамбуцилом.

Лечение

Лечение эритремии зависит от стадии, клинико-гематологических проявлений болезни и возраста больного.

При преобладании жалоб и симптомов, обусловленных плеторой, при гематокрите выше 55% и содержании гемоглобина более 180 г/л, особенно при незначительном увеличении количества лейкоцитов и тромбоцитов показаны кровопускания. Они делаются 2–3 раза в неделю, каждый раз удаляется по 500 мл крови. Для профилактики тромботических осложнений назначается дезагрегантная терапия — ацетилсалициловая кислота, дипиридамол и др. Больным старше 65–70 лет и лицам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями, рекомендуется удалять по 350 мл крови не чаще 1 раза в неделю в связи с опасностью тромботических осложнений.

Кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом. Однократно удаляется 1000–1500 мл эритроконцентрата, плазма при этом возвращается, а удаленный объем эритроцитов замещается физиологическим раствором. Обычно бывает достаточно 2–3 процедур с интервалом в 5–7 дней. Эритроцитаферез хорошо переносится, а нормализация показателей красной крови сохраняется обычно не менее 1 года.

Задачей кровопусканий и эритроцитафереза является снижение уровня гемоглобина до 140–150 г/л и гематокрита до 45%, поскольку при этих показателях нормализуется вязкость крови. Необходимость достижения этих показателей определяет длительность эксфузионной терапии.

Следует иметь в виду, что возникающий в результате эксфузионной терапии дефицит железа хорошо переносится и не требует терапии препаратами железа, поскольку прием этих препаратов уменьшает продолжительность достигнутого эффекта.

Алкилирующие препараты — бусульфан, имифос, циклофосфамид, хлорамбуцил, в настоящее время в терапии ИП практически не применяются в связи с их выраженным лейкозогенным эффектом при этом заболевании.

В настоящее время методом выбора в терапии ИП стал интерферон альфа. Препарат назначается по 3 МЕ ежедневно или через день. При хорошей переносимости лечение проводится длительно, месяцами и годами. Перерывы делаются при снижении количества лейкоцитов до 1·10⁹/л и/или тромбоцитов до 50·M10⁹/л, лечение возобновляется при восстановлении показателей.

У большинства больных, отвечающих на лечение, полная ремиссия достигается к концу первого года терапии, после чего лечение продолжается в поддерживающих дозах — 2–3 МЕ 3 раза в неделю. Кроме основного лечебного эффекта терапия интерфероном альфа помогает ликвидировать кожный зуд, который не удается уменьшить другими лечебными препаратами. Уменьшение зуда наступает очень часто, но лишь при длительной терапии интерфероном альфа.

Показано снижение экспрессии рецептора PRV–1 при длительном лечении интерфероном альфа.

При плохой переносимости интерферона альфа, недостаточном эффекте и больным старше 70 лет, у которых нередко при таком лечении развиваются психические осложнения, рекомендуется терапия гидроксикарбамидом. Для индукции ремиссии препарат назначается в дозе 30 мг/кг/сут. По мере снижения количества эритроцитов и уровня гемоглобина дозу уменьшают до 15 мг/кг/сут. Одновременно с показателями красной крови обычно уменьшается и количество лейкоцитов и тромбоцитов. При нормализации показателей назначается поддерживающая доза — 500–1000 мг (1–2 капс.) в сутки.

У молодых пациентов применение гидроксикарбамида не рекомендуется в связи с его лейкозогенным эффектом, который реализуется спустя длительное время. Среди больных, леченных только гидроксикарбамидом и прослеженных в течение менее 5 лет, частота развития острого лейкоза составляет 1–3%, среди больных, прослеженных 5–10 лет, — 6%, при длительности наблюдения более 10 лет ОНЛЛ отмечаются у 10–12% больных и достигают частоты 15% к 15–16 годам наблюдения.

Для снижения количества тромбоцитов применяется анагрелид — избирательный ингибитор тромбоцитопоэза.

Анагрелид нарушает созревание мегакариоцитов, что ведет к уменьшению образования тромбоцитов и значительному снижению их агрегационной способности. Препарат назначается по 1–2 мг 4 раза в сутки. Снижение количества тромбоцитов до нормального уровня наступает в течение 2–4 нед терапии.

Побочные эффекты при лечении анагрелидом (головные боли, чувство пульсации в голове, тахикардия, диарея) обычно постепенно смягчаются и при продолжении терапии прекращаются через 2–4 нед.

Лечение следует проводить постоянно, т.к. при его прекращении начинается быстрое увеличение количества тромбоцитов.

Для профилактики сосудистых осложнений больным ИП рекомендуется постоянный прием небольших доз ацетилсалициловой кислоты (50–80 мг/сут). В больших рандомизированных исследованиях показана безопасность и в то же время эффективность малых доз ацетилсалициловой кислоты в предотвращении сосудистых осложнений.

При резко выраженной эритромелалгии однократный прием 500 мг ацетилсалициловой кислоты нередко уменьшает боль, а затем полностью ее снимает в течение 2–3 дней.

Для профилактики подагры и образования уратовых камней в почках, отложения уратов в ушных раковинах рекомендуется постоянный профилактический прием аллопуринола — 100–300 мг/сут. Доза увеличивается до 400–600 мг/сут при проведении цитостатической терапии.

При развитии анемии в поздней стадии заболевания показано сочетанное лечение интерфероном альфа в указанных выше дозах и эпоэтином бета по 5000 МЕ ежедневно или через день.

В случаях развития анемии или тромбоцитопении, обусловленной гиперспленизмом, показана спленэктомия.

Молодым больным, имеющим HLA-совместимого сиблинга, должна быть рекомендована АллоТПСК.

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (первичный тромбоцитоз, идиопатический тромбоцитоз, геморрагическая тромбоцитемия) — хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся постоянной повышенной пролиферацией мегакариоцитов, результатом которой является стабильно увеличенное количество тромбоцитов, превышающее 600 х 10⁹/л. В мазке крови всегда обнаруживается анизоцитоз тромбоцитов с одновременным присутствием в крови мелких и гигантских пластинок. Одновременно с тромбоцитозом иногда отмечается и очень незначительное увеличение количества лейкоцитов при всегда нормальном количестве эритроцитов и уровне гемоглобина. Заболевание впервые описано в 1934 г. E. Epstain и A. Goedel, которые обратили внимание на сочетание у пациента высокого тромбоцитоза и повторных кровотечений.

Эпидемиология, диагноз, патогенез

Истинная частота эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) не известна, хотя очевидно, что это одно из редких миелопролиферативных заболеваний. Считается, что она встречается не более чем в 1–2 случаях на 100 тыс. населения в год и ее частота в 4 раза меньше, чем частота ИП.

Наибольшее количество заболевших регистрируется между 50 и 60 годами, но имеется некоторый пик заболеваемости и около 30 лет. В отдельных случаях ЭТ встречается в молодом и даже детском возрасте. Известны случаи ЭТ у кровных родственников в нескольких поколениях.

В зрелом возрасте мужчины и женщины заболевают с равной частотой, среди молодых отмечается некоторое преобладание женщин.

В большинстве случаев ЭТ является клоновым заболеванием с поражением на уровне стволовой кроветворной клетки, что доказано обнаружением одного типа глюкозо–6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, тромбоцитах и гранулоцитах у больных женщин-мулаток, гетерозиготных по типу этого фермента. Описаны, однако, случаи ЭТ с поликлональным гемопоэзом. По всей вероятности, в настоящее время к ЭТ относят группу разнородных по патогенезу заболеваний. Недавно показано, что уровень экспрессии определенных генов тромбоцитарных гликопротеинов у здоровых лиц и больных ЭТ различен и может служить тестом для отличия моно— и поликлонального кроветворения при заболеваниях с увеличенным количеством тромбоцитов.

В культуральной среде, содержащей сыворотку крови, мегакариоциты при ЭТ растут без добавления тромбопоэтина, в средах без сыворотки демонстрируют тромбопоэтиновую зависимость при гиперчувствительности к тромбопоэтину (TPO) и близкому к нему фактору роста и развития мегакариоцитов (MGDF). Показано, что мегакариоциты при ЭТ в 50 раз более чувствительны к MGDF, чем мегакариоциты здоровых людей.

Тромбопоэтиновый рецептор (с-mpl) при ЭТ обычно не изменен.

Специфические изменения кариотипа при ЭТ отсутствуют. У 5–10% больных обнаруживаются те же хромосомные аберрации, которые встречаются при истинной полицитемии — del 13q, трисомия 8 и 9, изредка del 5q. До настоящего времени не установлено генов, изменения которых можно было бы связать с возникновением ЭТ.

ЭТ должна быть заподозрена при стойком увеличении количества тромбоцитов более 600·10⁹/л. Для ЭТ характерно наличие в крови наряду с обычными гигантских тромбоцитов. Диагноз подтверждается обнаружением в костном мозге пролиферации большого количества зрелых больших и гигантских мегакариоцитов, часто образующих кластеры. Цитоплазма мегакариоцитов при ЭТ обильная, ядро часто разделено на доли. Костный мозг обычно нормоклеточный или незначительно гиперклеточный.

Пролиферация гранулоцитарного и эритроидного ростков обычно не превышает нормы.

При дифференциальном диагнозе необходимо исключить ХМЛ, МДС, ИП и идиопатический миелофиброз.

Следует иметь в виду, что хотя примерно у 25% больных обнаруживается увеличение количества ретикулина, развитие фиброза на ранних стадиях болезни нехарактерно для ЭТ и скорее свидетельствует против этого диагноза, лишь после многолетнего течения у ряда больных обнаруживается миелофиброз. Гранулоцитарная дисплазия также нехарактерна для ЭТ.

Клиническое течение

Заболевание долгое время может быть бессимптомным, и более чем у половины пациентов оно выявляется случайно при анализе крови, сделанном по другим причинам. Увеличение селезенки обычно незначительно, поскольку оно обусловлено не миелоидной метаплазией, а депонированием и разрушением большого количества тромбоцитов. Однако у 20–35% больных первым проявлением заболевания, по поводу чего они обращаются к врачу, являются кровотечения, а у 25–80%, по данным разных авторов, — сосудистые тромбозы. Тромбозы чаще развиваются в мелких сосудах, например, в сосудах пальцев ног и сопровождаются резкой болью, усиливающейся в теплой воде, эритромелалгией. Исходом такого тромбоза может быть гангрена пальца.

У некоторых больных первыми жалобами являются головокружения и чувство оглушенности и потери ориентации в окружающем в связи с микротромбозами сосудов головного мозга. При значительном увеличении количества тромбоцитов могут отмечаться преходящие нарушения мозгового кровообращения, эпилептиформные припадки, приступы стенокардии.

Беременность при ЭТ иногда заканчивается самопроизвольным абортом, причиной которого являются микротромбы в сосудах плаценты. Опубликованные данные с анализом исходов более 100 случаев беременности у больных ЭТ показывают, что самопроизвольные аборты возникли в 43% наблюдений. Лучшие результаты наблюдаются среди больных, которые постоянно принимают ацетилсалициловую кислоту, — 75% благополучных родов. Причиной прекращения приема ацетилсалициловой кислоты иногда является наблюдаемое во время беременности спонтанное снижение количества тромбоцитов. Следует иметь в виду, что ни само заболевание при благополучных родах, ни лечение ацетилсалициловой кислотой или интерфероном альфа не оказывают отрицательного влияния на плод.

Большую опасность представляют характерные для случаев с очень высоким тромбоцитозом (более 1000·10⁹/л), сосудистые осложнения: тромбозы, тромбоэмболии и кровоизлияния, кровотечения, чаще всего из слизистых верхних дыхательных путей, ЖКТ, гениталий, почек. Кровотечения при высоком тромбоцитозе чаще всего обусловлены дефектом функции тромбоцитов, который препятствует их агрегации. Иногда может наблюдаться тромбоз селезеночных вен с картиной инфаркта селезенки или тромбозы в системе воротной вены с развитием портальной гипертензии, следствием которой является увеличение селезенки, варикозное расширение вен пищевода с кровотечениями из них, резистентный к лечению асцит, гепатомегалия с желтухой. Примерно у 40% больных развиваются тромбозы в области мелких дуоденальных вен с последующим нарушением целостности слизистой, стимулирующее язвенное поражение.

Кровоизлияния в головной мозг, тромбоз церебральных сосудов, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, источником которой являются тромбы крупных вен конечностей, — основные причины смерти при ЭТ.

Если не развиваются подобные осложнения, длительность заболевания, как правило, составляет 10–15 лет, поэтому продолжительность жизни многих пациентов, заболевших в пожилом возрасте, соответствует популяционной.

Развитие МДС и острого лейкоза нехарактерно для ЭТ, оно встречается не более чем у 5% пациентов, обычно получавших цитостатическую терапию.

Лечение

В лечении ЭТ широко применяются те же препараты с теми же дозировками, которые используются для терапии истинной полицитемии — интерферон альфа по 3 МЕ в сутки, гидроксикарбамид по 30 мг/кг/сут. Доза гидроксикарбамида снижается после достижения эффекта, в дальнейшем препарат применяется в поддерживающей дозе 15–20 мг/кг/сут. В последние годы препаратом выбора в терапии ЭТ стал анагрелид. Задача лечения — достижение полной ремиссии, т.е. уменьшение числа тромбоцитов до 400·10⁹/л или ниже. Эта задача определяет длительность терапии. При получении полной ремиссии необходимо постоянное поддерживающее лечение.

Анагрелид является наиболее эффективным терапевтическим средством при ЭТ, позволяющим, по разным данным, снизить количество тромбоцитов до 400·10⁹/л у 60–93% больных независимо от возраста, пола, размеров селезенки, выраженности клинических симптомов и предшествующего лечения. Почти 70% больных, получавших ранее без достаточного эффекта гидроксикарбамид, оказываются чувствительными к анагрелиду.

При лечении анагрелидом не уменьшается количество мегакариоцитов в костном мозге, но уменьшается продукция тромбоцитов за счет блокирования в мегакариоцитах фермента фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции обмена циклических нуклеотидов.

Анагрелид принимается в дозах 2–2,5 мг 4 раза в сутки. Эффект снижения тромбоцитов наступает в большинстве случаев уже через 2–4 нед, хотя описаны наблюдения и гораздо более медленного эффекта — лишь после нескольких месяцев приема препарата.

При нормализации количества тромбоцитов доза снижается до 1 мг 4 раза в сутки и принимается очень длительно — сообщается о постоянной терапии в таких дозах в течение 3–5 лет. Некоторые авторы при количестве тромбоцитов, лишь немного превышающем 400·10⁹/л, с самого начала назначают меньшие дозы анагрелида — 1–1,5 мг/сут длительно.

Побочные эффекты — головная боль, тахикардия, диарея — обычно прекращаются через 2–4 нед и в дальнейшем не повторяются. При очень сильных головных болях рекомендуется снизить дозу до переносимой, а затем постепенно увеличивать ее до лечебной.

У 90% больных эффект снижения количества тромбоцитов менее 600·10⁹/л наступает в течение 2–4 нед. Развития острого лейкоза или других опухолей при длительном приеме анагрелида не описано.

Имеются сообщения о втором препарате, с помощью которого достигается избирательное снижение количества тромбоцитов — пипобромане. Пипоброман назначался в дозе 0,8–1 мг/кг/сут, а при нормализации количества тромбоцитов доза уменьшалась до 0,3–0,6 мг/кг/сут. Поддерживающее лечение в таких дозах проводилось годами без каких-либо побочных эффектов, позволяя сохранять количество тромбоцитов не выше 400·10⁹/л.

Если полной ремиссии получить не удается, следует применять все возможные лечебные средства, чтобы число тромбоцитов не превышало 600·10⁹/л. Следует, однако, иметь в виду, что достижение полной нормализации числа тромбоцитов более надежно предупреждает развитие сосудистых осложнений.

Для профилактики сосудистых осложнений рекомендуется постоянный прием ацетилсалициловой кислоты так же, как при истинной полицитемии, — по 50–80 мг/сут.

При эпизодах нарушения микроциркуляции у больных с неполной ремиссией рекомендуется повторное проведение тромбоцитафереза в объеме, позволяющем уменьшить число тромбоцитов после каждой процедуры до 500·10⁹/л.

Острые тромбозы сосудов лечат так же, как возникшие у больных без тромбоцитемии, с обязательным применением низкомолекулярных гепаринов (надропарин кальция, далтепарин натрия). Одновременно следует принять меры к максимально быстрому снижению числа тромбоцитов с помощью анагрелида или гидроксикарбамида.

Спленэктомия при ЭТ не рекомендуется, т.к. она приводит к быстрому увеличению числа тромбоцитов, что способствует развитию сосудистых осложнений и уменьшению продолжительности жизни больных.

При развитии заболевания в молодом возрасте и недостаточном лечебном эффекте терапии, не позволяющей надежно контролировать число тромбоцитов, показана аллоТПСК.

Идиопатический миелофиброз

Идиопатический миелофиброз (ИМФ) — клоновое миелопролиферативное заболевание, фигурирующее в литературе под многими названиями — хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз.

Эпидемиология, этиология, патогенез

ИМФ — редкое заболевание, его частота составляет 0,5–1,5 на 100 тыс. населения в год. Заболевание чаще развивается в пожилом возрасте, после 60 лет, хотя известны случаи ИМФ в 35–40 лет и даже в детском возрасте. Мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. Описаны редкие случаи ИМФ у кровных родственников.

Этиология заболевания неизвестна. В некоторых наблюдениях отмечены длительные контакты с ионизирующей радиацией или бензолом, хотя их роль в возникновении заболевания не ясна.

ИМФ является клоновым миелопролиферативным заболеванием с первичным поражением стволовой кроветворной клетки, что доказывается обнаружением одного типа изоэнзимов глюкозо–6-фосфатдегидрогеназы в лейкоцитах, эритроцитах и мегакариоцитах больных миелофиброзом женщин-мулаток. Заболевание характеризуется пролиферацией гранулоцитов и мегакариоцитов с образованием экстрамедуллярных очагов кроветворения и ранним развитием фиброза костного мозга реактивного характера. Реактивный характер миелофиброза доказывается наличием двух типов изоэнзимов глюкозо–6-фосфатдегидрогеназы в фибробластах костного мозга у больных с одним типом фермента в кроветворных клетках.

Раннее образование экстрамедуллярных очагов гемопоэза, возможно, обусловлено повышенной при этом заболевании циркуляцией в крови полипотентных CD34-позитивных и линейно-рестриктированных предшественников гемопоэза — CFU-GEMM, BFU-E, CFU-GM, GFU-MK. Высокая экспрессия стволовыми клетками при ИМФ рецептора фактора стволовых клеток (с-Kit), по-видимому, обусловливает преимущества в пролиферации патологического клона.

Тромбопоэтиновый рецептор c-mpl на мегакариоцитах и тромбоцитах больных ИМФ экспрессирован очень слабо или вовсе отсутствует, что показывает независимость пролиферации и выживания мегакариоцитов при этом заболевании от тромбопоэтина.

В развитии фиброза, по всей вероятности, главную роль играют мегакариоциты, которые продуцируют основные факторы, стимулирующие рост фибробластов — ростовой фактор, выделяемый тромбоцитами (PDGF) и трансформирующий ростовой фактор бета (TGFβ). Установлено, что уровень этих ростовых факторов в плазме при ИМФ повышен в 2–3 раза по сравнению с нормой. Эти цитокины стимулируют синтез белков, участвующих в развитии фиброза — фибронектина, витронектина, тенасцина и коллагена. Указанные ростовые факторы стимулируют также новообразование эндотелия сосудов, что при миелофиброзе часто сочетается с расширением кровеносных синусов, которого не наблюдается при ИП и ЭТ.

Специфические хромосомные аберрации при ИМФ не установлены, хотя различные изменения кариотипа обнаруживаются почти у 60% больных. Наиболее часто, у 15–20% больных, выявляются делеции (13q-, 20q-), добавочные хромосомы 8 или 9 или частичная трисомия хромосомы 1 (1q).

Таким образом, в общих чертах выяснен патогенез основного симптома ИМФ — фиброза костного мозга, но остаются неизвестными те молекулярные изменения, которые лежат в основе заболевания.

Клиническая картина и течение

Основным клиническим симптомом заболевания является увеличение селезенки, которое обнаруживается в момент установления диагноза у 97–100% больных. Примерно у 10% при первом обращении к врачу имеется выраженная спленомегалия, нередко в этих случаях в сочетании с увеличением печени. Увеличенная селезенка часто сдавливает левый мочеточник и почку, являясь причиной присоединения левостороннего пиелита. Нередким оказывается образование уратовых камней в почках, у некоторых больных этот процесс очень интенсивен и может стать ведущим в клинической картине.

ИМФ довольно долго может протекать бессимптомно, а увеличение селезенки обнаруживается случайно при осмотре по поводу другого заболевания. Чаще всего больной обращается к врачу с жалобами на слабость, причиной которой является анемия, обнаруживаемая примерно у половины больных, а у 25% оказывающаяся значительной (уровень гемоглобина менее 80 г/л). Несмотря на нормальное, а иногда увеличенное количество тромбоцитов, у некоторых больных отмечаются кожные петехиальные геморрагии, а иногда носовые и десневые кровотечения, что обусловлено сниженной агрегационной способностью тромбоцитов.

При больших размерах селезенки часто появляются жалобы на тяжесть в области живота, малую вместимость желудка, иногда на острые боли, вызванные развитием инфаркта селезенки. Через 3–4 года могут присоединиться асцит, дистрофия. Портальная гипертензия развивается у 6–8% больных и связана с миелоидной метаплазией и вторичным фиброзом печеночной ткани.

При портальной гипертензии может появиться асцит. Причиной асцита иногда является не портальная гипертензия, а развитие очагов кроветворения в брюшине и сальнике.

Описана миелоидная метаплазия лимфатических узлов с увеличением их размеров, очаги миелоидной метаплазии в кишечнике и почках.

Продолжительность ИМФ колеблется от 1–2 лет до 10–15 лет, но чаще всего она составляет 3–5 лет. Наиболее частые причины смерти — инфекции или геморрагии, развивающиеся в поздних стадиях болезни в связи с лейкопенией и тромбоцитопенией. Причиной смерти могут стать тромботические осложнения в связи с тромбоцитозом, сердечная недостаточность при асците и анемии, а при портальной гипертензии — кровотечения из расширенных вен пищевода. В тех случаях, когда сердечная недостаточность или указанные осложнения не оказываются фатальными, обычным исходом ИМФ является развитие острого лейкоза.

В картине крови при ИМФ прежде всего обращают внимание изменения красного ростка гемопоэза — пойкилоцитоз эритроцитов, обнаружение дакроцитов (эритроцитов, имеющих форму слезной капли), отдельных нормобластов. На ранних этапах заболевания в префиброзной стадии, характеризующейся гиперклеточным костным мозгом, анемия может отсутствовать или быть очень умеренной, для поздних стадий характерна выраженная анемия. Обычно имеется небольшое увеличение числа лейкоцитов (9–10·10⁹/л) с появлением единичных миелоцитов и метамиелоцитов. В поздних стадиях в крови нередко обнаруживаются единичные бластные клетки, но увеличение их числа более 10%, как правило, свидетельствует о начавшемся развитии острого лейкоза. Для ИМФ характерно нормальное или умеренно увеличенное число тромбоцитов — 400–600·10⁹/л.

Костный мозг в начале заболевания гиперклеточный с увеличенной пролиферацией мегакариоцитов, образующих кластеры по 5–10 клеток, ядра мегакариоцитов лобулярны, часто встречаются голые ядра. Пролиферация гранулоцитов на этой стадии обычно носит диффузный, а эритрокариоцитов — очаговый характер. Уже в самых ранних стадиях имеется очаговый или диффузный нерезко выраженный ретикулиновый фиброз костного мозга. Постепенно фиброз увеличивается и приобретает характер коллагенового, в поздних стадиях заболевания обычным является развитие остеомиелосклероза.

Развивающийся фиброз приводит к постепенному вытеснению кроветворных элементов, уменьшению клеточности костного мозга, сопровождающемуся нарастающей анемией, а иногда и лейкопенией. Количество тромбоцитов обычно остается повышенным или нормальным и снижается только в самых поздних стадиях болезни.

По мере развития фиброза костного мозга усиливается неоангиогенез, при микроскопическом исследовании часто обнаруживается эктазия сосудов, гиперплазия эндотелия.

Миелоидная метаплазия селезенки развивается параллельно развитию миелофиброза, и в поздних стадиях болезни селезенка может стать основным участком миелоидного гемопоэза. Нередко в этой стадии обнаруживается миелоидное кроветворение в печени и трубчатых костях.

При ИМФ стернальная пункция, особенно в поздних стадиях болезни, часто оказывается неудачной — получить аспират костного мозга удается лишь в небольшом, недостаточном для анализа количестве и не всегда. Для диагноза ИМФ и определения степени фиброза костного мозга обязательна его трепанобиопсия.

Дифференциальный диагноз при ИМФ проводится с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией, в поздних стадиях которых развитие миелофиброза является обычным, а также с миелофиброзом, развивающимся в некоторых случаях при метастазах в костный мозг рака молочной, щитовидной или предстательной железы. Следует иметь в виду, что изменения крови при метастазах рака в костный мозг, если имеют место, обычно представляют характерную лейкемоидную реакцию: левый сдвиг в лейкоцитарной формуле с присутствием отдельных молодых элементов гранулопоэза при нормальном или лишь незначительно увеличенном количестве лейкоцитов, наличие в крови нормобластов, нередко в очень большом количестве, тромбоцитопения. При ИМФ аналогичная картина может наблюдаться только в далеко зашедшей стадии болезни при развитии остеомиелосклероза и выраженной спленомегалии, которая не встречается при указанных опухолях. Метастазы рака в костный мозг в большинстве случаев могут быть обнаружены при трепанобиопсии.

Лечение

Лечение ИМФ в настоящее время проводится интерфероном альфа по 3 МЕ ежедневно или через день длительно. Такое лечение у большинства больных приводит к уменьшению тромбоцитоза, снижению количества лейкоцитов и сокращению размеров селезенки. У больных с гемолитическим характером анемии показатели красной крови также нередко улучшаются.

При достижении эффекта, который можно расценивать как частичную ремиссию, обычно назначается поддерживающая доза интерферона альфа — 3 МЕ 2–3 раза в неделю.

При плохой переносимости или неэффективности интерферона альфа, при продолжающемся увеличении размеров селезенки проводится лечение гидроксикарбамидом в меньших, чем при ХМЛ, дозах из-за склонности к лейкопении — 500–1000 мг/сут. После достижения желаемого эффекта с целью его сохранения та же доза препарата в качестве поддерживающей терапии назначается 2–3 раза в неделю.

При упорной анемии рекомендуется назначение эпоэтина бета по 5000 МЕ ежедневно или через день. Эффект отмечается лишь у части больных. Его удается добиться чаще при сочетании эпоэтина бета с ГМ-КСФ (3–5 мкг/кг/сут).

Кортикостероидные гормоны оказываются полезными лишь при гемолитическом характере анемии, их эффект обычно непродолжителен.

При значительной спленомегалии, особенно в случаях, когда она сопровождается развитием гемолитической анемии или тромбоцитопении, показана спленэктомия. Она, однако, противопоказана при выраженном фиброзе костного мозга с вытеснением гемопоэза, когда кроветворение локализуется преимущественно в селезенке. Примерно у 15–25% больных после спленэктомии постепенно развивается значительное увеличение печени, которое, однако, крайне редко является причиной печеночной недостаточности и смерти больного. Тем не менее в случаях, когда гепатомегалия имеется до спленэктомии, операция считается противопоказанной.

Анализ результатов спленэктомии в мире более чем у 500 больных ИМФ показывает, что наилучшие результаты достигаются в тех случаях, когда операция была обусловлена громадными размерами селезенки, вызванным ею сдавлением органов и наличием таких симптомов, как потеря веса и чувство постоянной слабости и усталости. В тех случаях, когда причиной спленэктомии была анемия, менее чем у половины больных после операции сохранялась длительная ремиссия.

Гиперклеточность костного мозга является наиболее благоприятным прогностическим фактором для исхода спленэктомии. В этих случаях обычно достигается и увеличение продолжительности жизни. Не только гипо-, но и нормоклеточность костного мозга ассоциируется с отсутствием увеличения продолжительности жизни в результате операции.

Тромбоцитопению обычно не удается купировать в результате спленэктомии. Развитие тромбоцитопении при ИМФ, как правило, свидетельствует о начавшемся прогрессировании заболевания и чаще всего предвещает скорое развитие острого лейкоза, которое никогда не удается предотвратить спленэктомией.

У больных без предшествующей тромбоцитопении после спленэктомии в 20–25% случаев развивается гипертромбоцитоз, у ряда больных осложняющийся тромбозами. При развитии гипертромбоцитоза показана активная цитостатическая терапия, например, назначение гидроксикарбамида, а также терапия анагрелидом. Назначение антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота) должно быть осторожным, т.к. в послеоперационном периоде нередки кровотечения.

При высоком количестве тромбоцитов (более 500·10⁹/л) спленэктомия считается противопоказанной, по крайней мере, до тех пор, пока количество тромбоцитов не удастся снизить менее чем до 200·10⁹/л.

В тех случаях, когда размеры селезенки значительны, а соматическое состояние больного заставляет сомневаться в исходе спленэктомии, можно рекомендовать облучение селезенки (во избежание длительной нейтропении и тромбоцитопении обычно не более 20 Гр), которое вызывает уменьшение размеров органа и снятие тягостных симптомов нередко на 0,5–1 г.

При развитии острого лейкоза лечение проводится по программам терапии острых лейкозов в соответствии с вариантом ОЛ.

Единственным методом излечения ИМФ в настоящее время остается аллоТПСК. Она должна быть предложена больным моложе 50 лет, имеющим HLA-совместимого сиблинга, уже в начале заболевания, поскольку развитие коллагенового фиброза и снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л заметно ухудшают прогноз трансплантации. До трансплантации рекомендуется спленэктомия, чтобы избежать рецидива заболевания в связи с циркуляцией патологического клона клеток, остающихся в селезенке.

Опубликованные к настоящему времени результаты трансплантации показывают, что связанная с операцией смертность является низкой, а приживление трансплантата наблюдается почти всегда. В тех случаях, когда успешная трансплантация была произведена при уже имевшемся миелофиброзе, спустя некоторое время наблюдалось его обратное развитие.

По имеющимся данным, общая 4-летняя выживаемость у перенесших трансплантацию больных ИМФ составляет 70%, а безрецидивная — почти 60%. Однако возможности применения трансплантации при ИМФ невелики в связи с пожилым возрастом большинства больных и отсутствием совместимого родственного донора.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — клоновое опухолевое заболевание, морфологическим субстратом которого являются зрелые В-лимфоциты с небольшой пропорцией пролимфоцитов.

Диагноз, эпидемиология, патогенез

Для установления диагноза ХЛЛ, согласно современным критериям, необходимо наличие 3 признаков — абсолютное количество лимфоцитов крови не менее 5·10⁹/л, более 30% лимфоцитов в костном мозге, иммунологическое подтверждение наличия В-клеточного клона лимфоцитов.

В-лимфоциты, составляющие субстрат опухоли при ХЛЛ, экспрессируют на своей поверхности В-клеточные антигены CD19, CD20, CD21, CD24, CD40 и активационные антигены CD5 и CD23. Обнаруживается также слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов, чаще всего IgM или (для небольшой части лимфоцитов) одновременно IgM и IgD с одинаковой легкой цепью. Лимфоциты при В-ХЛЛ так же, как нормальные В-лимфоциты, экспрессируют рецептор к мышиным эритроцитам.

Слабая экспрессия В-лимфоцитами поверхностных иммуноглобулинов, одновременная экспрессия антигенов CD19, CD20, CD5 и CD23 являются обязательными иммунологическими признаками В-клеточного ХЛЛ. В настоящее время считается, что диагноз ХЛЛ не может быть достоверно установлен без иммунологического исследования, поскольку дифференциальный диагноз ХЛЛ и зрелоклеточных лимфом с лейкемизацией проводится на основании данных иммунофенотипирования.

Существует известная система баллов для отличия ХЛЛ от других зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний.

По этой системе как 1 балл считается каждый из следующих признаков: экспрессия лимфоцитами CD5 и CD23, слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов и CD22, отсутствие экспрессии FMC7 (антиген, экспрессируемый частью лимфоцитов, обычно одновременно с CD20).

Отсутствие экспрессии CD5 и CD23, сильная экспрессия поверхностных иммуноглобулинов и CD22, экспрессия FMC7 — каждый из этих признаков расценивается как 0 баллов. Проверка этой системы для верификации диагноза у более чем 600 больных различными лимфопролиферативными заболеваниями показала, что у 90% больных ХЛЛ имеется сумма признаков, составляющая 4–5 баллов, еще у 8% — 3 балла. При других лимфопролиферативных заболеваниях у 77% установлены 0–1 балл и еще у 19% — 2 балла.

ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки. В этих странах на его долю приходится до 30% среди всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ в этих странах составляет 3–3,5 на 100 тыс. населения в год, а среди лиц старше 65 лет — до 20 на 100 тыс.

В странах Азии и Африки ХЛЛ очень редок, на его долю приходится не более 3–5% от всех лейкозов, например, в Японии регистрируется не более 1 случая в год на всю страну. ХЛЛ — очень редкое заболевание у узбеков и не описан у бурятов. Расовые и национальные различия в частоте заболевания сохраняются независимо от места проживания. Так, в Северной Америке среди белого населения на долю ХЛЛ приходится 9% среди всех злокачественных заболеваний, в то время как у афроамериканцев — только 0,7%.

ХЛЛ — болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших — около 65 лет, почти 70% заболевают между 50 и 70 годами и только около 10% — до 40 лет. Некоторые авторы, однако, отмечают в последние годы увеличение случаев заболевания у лиц моложе 35 лет. Мы наблюдали 2 больных с иммунологически подтвержденным В-ХЛЛ, заболевших в возрасте 14 и 26 лет.

Мужчины заболевают в 2 раза чаще женщин.

ХЛЛ — самый частый вид лейкоза у кровных родственников как по горизонтальной, так и по вертикальной линии. Описаны семьи, в которых было по 4–5 больных. В семьях, где имеются больные ХЛЛ, у здоровых кровных родственников нередко обнаруживается свойственная ХЛЛ гипогаммаглобулинемия и сниженная способность лимфоцитов к бласттрансформации. Исследования лимфоцитов здоровых родственников первой линии в семьях, где было по 2 или более больных ХЛЛ, показали, что в 13,5% у здоровых обнаруживается иммунофенотип, характерный для В-ХЛЛ. Специальные исследования показывают, что риск заболевания ХЛЛ у кровных родственников больных более чем в 3 раза превышает таковой у остальных лиц.

Нет убедительных данных о том, какая именно клетка лимфопоэза подвергается мутации и становится родоначальником патологического клона при ХЛЛ. Антиген CD5, экспрессируемый В-лимфоцитами при ХЛЛ, является антигеном нормальных зрелых Т-лимфоцитов. Он присутствует также на 30% В-лимфоцитов периферической крови и небольшой популяции В-лимфоцитов, локализованных в зоне мантии вторичного фолликула лимфоузла. CD5-положительные В-лимфоциты зоны мантии участвуют в независимом от Т-лимфоцитов иммунном ответе и продуцируют низкоаффинные антитела против микробных и собственных антигенов. Возможно, мутация одной из CD5-позитивных В-клеток зоны мантии вторичного фолликула является первым событием в развитии ХЛЛ.

В настоящее время установлено, что имеется два варианта ХЛЛ: примерно в половине случаев морфологическим субстратом заболевания являются В-лимфоциты, не прошедшие в своем развитии стадию соматических гипермутаций в генах вариабельной части тяжелых цепей иммуноглобулинов (VH регион).

В другой половине случаев ХЛЛ патологические В-лимфоциты имеют признаки соматических мутаций VH генов, после встречи с антигеном они прошли зародышевый центр вторичного фолликула лимфоузла и превратились в “клетки памяти”.

Многими исследованиями доказано, что ХЛЛ, морфологическим субстратом которого являются лимфоциты без признаков соматических гипермутаций VH генов, имеет более агрессивное течение и нуждается в более интенсивной терапии, чем ХЛЛ из “клеток памяти”.

Недавними работами показано, что среди 13 тыс. генов, изученных при ХЛЛ, при двух указанных вариантах заболевания имеются различия в экспрессии около 200 генов.

Прогностически наиболее значимой на сегодняшний день считается молекула Zap–70, обнаружение которой коррелирует с отсутствием мутаций в генах тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Большинство лимфоцитов при ХЛЛ находятся в Go фазе клеточного цикла и остаются в этой фазе при воздействии митогенов. Это показывает, что эти клетки не способны реагировать на встречу со многими антигенами, под влиянием которых нормальные лимфоциты проходят свой жизненный цикл и подвергаются естественной клеточной смерти (апоптозу). Эта особенность лимфоцитов при ХЛЛ связана с несколькими обстоятельствами. Во-первых, лимфоциты при ХЛЛ имеют дефект рецептора, который осуществляет связь лимфоцита с антигеном (В-клеточный рецептор, BCR). BCR при ХЛЛ утратил внеклеточный домен CD79b, который не удается выявить в 95% случаев ХЛЛ. Второе важное обстоятельство — повышенная экспрессия антиапоптотического гена BCL–2, которая обнаруживается у 85% больных с ХЛЛ. Проапоптотический антиген FAS/APO–1 (CD95), с участием которого осуществляется апоптоз, не экспрессируется большинством лимфоцитов при ХЛЛ.

Неспособность лимфоцитов при ХЛЛ реагировать на встречу со многими антигенами и подвергнуться апоптозу приводит к значительному удлинению продолжительности жизни этих клеток и постепенному их накоплению в крови и внутренних органах, несмотря на их слабую пролиферативную активность.

Долгое время считалось, что при ХЛЛ нет хромосомных аберраций, и на этом основании некоторыми авторами заболевание расценивалось как доброкачественная опухоль. Появление цитогенетических методов, дающих возможность анализировать кариотип неделящихся клеток (флуоресцентная гибридизация in situ — FISH), позволило выявить изменения кариотипа лейкемических клеток более чем у 80% больных, хотя до сих пор не обнаружено гена или генов, изменения которых ответственны за возникновение ХЛЛ.

Наиболее часто встречающимися и прогностически значимыми оказались делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-), частичная трисомия 12 хромосомы (+12q), делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q-) и делеция короткого плеча хромосомы 17 (17p-).

Использование регрессионного анализа для сопоставления найденных хромосомных аберраций с течением болезни и ответом на терапию у 325 больных показало, что изменения кариотипа являются независимым прогностическим фактором.

Аберрация 13q— в случаях, когда эта аномалия является единственной, предвещает стабильное состояние или медленное течение болезни и благоприятный ответ на терапию с медианой выживаемости 133 мес, превышающей медиану в группе больных с нормальным кариотипом, которая составляет 111 мес. Трисомия 12q при отсутствии других аберраций также является благоприятной, медиана выживаемости в данной группе — 114 мес. Обнаружение аберраций 11q— и 17p— предвещает быстрое прогрессирование и резистентность к терапии: медиана выживаемости больных с 11q— составляет 79 мес, 17p — 32 мес. Прогноз особенно плохой при наличии комплексных хромосомных аномалий.

Сопоставление хромосомных аберраций с мутационным статусом IgVH генов обнаружило четкую корреляцию: 13q— статистически значимо чаще встречалась у больных с мутациями генов IgVH, т.е. при ХЛЛ из “клеток памяти”, в то время как 11q— и 17p— с высокой степенью достоверности чаще при отсутствии таких мутаций, т.е. при ХЛЛ, субстратом которого являются лимфоциты, по каким-то причинам не способные подвергнуться соматическим мутациям после встречи с антигеном.

Возможно, 17p— является наиболее неблагоприятной аномалией потому, что делеция 17 хромосомы включает место локализации гена р53, осуществляющего надзор за состоянием клеточного генома и инициирующего апоптоз клеток с измененным геномом. При одновременной мутации аллельного гена, нередкой при ХЛЛ, этот дефект влияет на неблагоприятное течение болезни. Показано, что продолжительность достигнутых в результате лечения ремиссий и общая продолжительность жизни достоверно короче у больных с мутациями гена р53: при современной терапии большой группы больных продолжительность ремиссии у больных с диким (без мутаций) типом гена р53 составила 27 мес, продолжительность жизни — 67 мес, в то время как у больных с мутациями гена р53 — только 4 мес и 29 мес соответственно. Больные с изменениями гена р53 нередко оказываются резистентными к современной терапии, и тогда продолжительность их жизни составляет менее 2 лет.

У больных с 11q— часто имеется массивная лимфаденопатия, обычен плохой ответ на терапию, поэтому прогноз неблагоприятен.

Клинико-лабораторная картина, течение, классификации

В большинстве случаев ХЛЛ характеризуется медленным течением с постепенно нарастающим лейкоцитозом, который без лечения может достигать 500–1000·10⁹/л и более, и лимфоцитозом, как правило, коррелирующим с уровнем лейкоцитоза и составляющим 70–85–99%. Преобладают морфологически зрелые лимфоциты, но, как правило, обнаруживается 5–10% пролимфоцитов. Уровень гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов на ранних этапах болезни обычно нормальные, при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе — часто сниженные за счет вытеснения нормального кроветворения лейкозным клоном или присоединения нередких при ХЛЛ аутоиммунных осложнений — аутоиммунной гемолитической анемии или/и тромбоцитопении.

При биохимическом исследовании в подавляющем числе наблюдений обнаруживается снижение уровня белка сыворотки за счет гипогаммаглобулинемии. Гипогаммаглобулинемия нарастает по мере развития заболевания. Она не связана с лечением и углубляется как у леченных, так и у нелеченных больных. Уровень гаммаглобулинов остается низким даже при достижении полной ремиссии в результате лечения.

В костном мозге отмечается увеличение числа зрелых лимфоцитов, которое при высокой, а иногда и умеренной клеточности костного мозга может достигать 80–90%, число пролимфоцитов колеблется от 2–3 до 20–30%.

У некоторых больных уже в начале заболевания, а у подавляющего числа по мере его развития появляется умеренное генерализованное увеличение лимфоузлов, имеющих тестоватую консистенцию и безболезненных. Увеличиваются не только периферические лимфоузлы, но также внутригрудные и лимфоузлы в брюшной полости. Нередко наблюдается увеличение миндалин. Обычно несколько позже, чем лимфоузлы, начинает увеличиваться селезенка, которая без лечения может достигнуть значительных размеров. В таких случаях, как правило, имеется и увеличение печени.

Морфологическое исследование лимфоузлов и селезенки показывает стирание рисунка строения с преобладанием среди клеточного субстрата лимфоцитов малого размера, хотя иногда несколько большего, чем лимфоциты крови и костного мозга и содержащих нуклеолы. Число митозов обычно очень мало. В селезенке типична инфильтрация белой пульпы, только в редких случаях вовлекается красная пульпа, и в этих наблюдениях могут быть симптомы гиперспленизма.

Медленное развитие болезни в большинстве случаев является причиной того, что примерно у 70% больных ХЛЛ диагностируется при анализе крови, сделанном при обследовании в связи с другими заболеваниями.

Темпы течения болезни и продолжительность жизни при ХЛЛ колеблются в широких пределах — от 2–3 лет до 20–30 лет. Средняя продолжительность жизни при современной терапии составляет, по данным разных авторов, 7–10 лет.

Примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания остаются стабильными при их минимальной выраженности без лечения на протяжении многих лет — имеется незначительное увеличение количества лейкоцитов — 10–20 х 10⁹/л, процент лимфоцитов в крови не превышает 60–70, в костном мозге — 45–50, содержание гемоглобина и число тромбоцитов нормальные, лимфоузлы не увеличены или увеличены очень незначительно, печень и селезенка не увеличены. Это так называемый “тлеющий”, или “застывший” ХЛЛ. В таких случаях продолжительность жизни может не зависеть от наличия ХЛЛ.

У некоторых больных после нескольких лет стабильного состояния начинается прогрессирование болезни, иногда довольно быстрое. В большинстве же случаев болезнь прогрессирует медленно, а современное лечение позволяет добиваться длительных ремиссий. Продолжительность жизни прямо коррелирует со стадией, в которой диагностировано заболевание.

Существуют 2 современные международные классификации ХЛЛ, отражающие стадийность его течения. В 1975 г. K. Rai и соавт. предложили классификацию, которая используется главным образом в США. В 1981 г. J. Binet и соавт. предложили более простую классификацию, которая получила распространение в европейских странах и в нашей стране.

Классификация Rai выделяет 5 стадий заболевания:

стадия 0 — имеется только лимфоцитоз более 15·10⁹/л в крови и более 40% в костном мозге;

стадия 1— имеется лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов;

стадия 2 — лимфоцитоз и спленомегалия и/или гепатомегалия независимо от увеличения лимфоузлов;

стадия 3 — лимфоцитоз и снижение уровня гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфоузлов и органов;

стадия 4 — лимфоцитоз и снижение количества тромбоцитов ниже 100·10⁹/л независимо от анемии и увеличения лимфоузлов или органов.

В 1987 г. K. Rai и соавт. опубликовали модификацию своей классификации. Они обозначили стадию 0 как стадию низкого риска для продолжительности жизни, объединили стадии 1 и 2 и обозначили эту стадию как стадию промежуточного риска, а объединенные в одну стадии 3 и 4 как стадию высокого риска. Во многих исследованиях используется именно эта классификация.

В классификации Binet выделяются три стадии:

А — при наличии подтвержденного ХЛЛ содержание гемоглобина составляет более 100 г/л, тромбоцитов — более 100·10⁹/л, имеется увеличение лимфоузлов в 1–2 областях;

В — содержание гемоглобина и тромбоцитов такое же, как в стадии А, увеличены лимфоузлы в 3 или более областях;

С — содержание гемоглобина менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100·10⁹/л при любом количестве зон с увеличенными лимфоузлами и независимо от увеличения органов.

Пока больной остается в стадии 0 по Rai или А по Binet, его продолжительность жизни может быть такой же, как в соответствующей возрастной популяции. При диагностировании заболевания в стадии 1–2 по Rai или В по Binet продолжительность жизни составляет 6–9 лет. Если у больного диагностирована стадия 3–4 по Rai или С по Binet, его продолжительность жизни в большинстве случаев не превышает 1,5–2 лет, хотя современные средства терапии позволили увеличить продолжительность жизни даже при начале лечения в поздних стадиях заболевания.

Помимо стадии заболевания, мутационного статуса и хромосомных изменений при ХЛЛ выделен целый ряд прогностических признаков.

Многими работами показана неблагоприятная роль экспрессии лейкемическими клетками антигена CD38. Наличие этого антигена на лимфоцитах больных прямо коррелирует с продвинутой стадией заболевания или быстрым переходом начальной стадии в более неблагоприятную, плохим ответом на терапию и меньшей продолжительностью жизни — при лечении флударабином 80% ремиссий получено у больных, лимфоциты которых не экспрессировали CD38, и только 26% — у больных с наличием на лимфоцитах этого антигена, 8 лет прожили 90% больных первой и лишь 42% — второй группы.

Среди других лабораторных показателей неблагоприятными являются высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ выше нормы в 1,25 раз) и бета₂-микроглобулина (выше 3 мг/л).

Течение ХЛЛ у 10–20% больных осложняется развитием аутоиммунной анемии, а у 1–2% парциальной красноклеточной аплазии. Примерно у 2% в течение болезни наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Эти осложнения могут появиться в любой стадии заболевания, известны случаи, когда аутоиммунная гемолитическая анемия была первым симптомом ХЛЛ. Гораздо чаще, однако, они развиваются при прогрессировании болезни. Среди больных с аутоиммунной гемолитической анемией 90% имеют признаки прогрессирования ХЛЛ.

Антитела к эритроцитам в 90% случаев являются поликлональными антителами класса IgG, в остальных случаях — IgM. Поликлональный характер антител показывает, что они продуцируются здоровыми В-лимфоцитами пациента.

Развитие аутоиммунных осложнений при правильном и успешном лечении не влияет на дальнейшее течение заболевания и продолжительность жизни больного.

Основной причиной смертности при ХЛЛ являются инфекции. Они обусловлены свойственным заболеванию снижением иммунокомпетентности — сниженным уровнем иммуноглобулинов, неспособностью лейкемических В-лимфоцитов к антителообразованию, снижением функции натуральных киллеров и Т-лимфоцитов. Инфекционные осложнения могут возникнуть в любой стадии ХЛЛ, в т.ч. и в начальной, но гораздо чаще развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. По нашим данным, касающимся 289 больных ХЛЛ, на протяжении 10 лет наблюдения инфекции осложнили течение болезни у 10% больных с “застывшей” формой ХЛЛ (стадия А), у 40% больных с умеренными проявлениями и медленным прогрессированием заболевания (стадия В) и у 76% больных в стадии С.

Более половины возникающих инфекций при ХЛЛ — это инфекции дыхательных путей, чаще всего пневмонии. Они имеют склонность к затяжному течению и распространению на оба легких, нередко это смешанные бактериально-грибковые пневмонии, требующие длительного лечения. Довольно часты грибковые или бактериальные инфекции мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей с развитием абсцессов и флегмон. Иногда наблюдается сочетание нескольких инфекционных очагов, заканчивающееся развитием сепсиса. Частое осложнение при ХЛЛ — herpes zoster. Без своевременного начала лечения антивирусными препаратами в адекватных для больных со сниженным иммунитетом дозах herpes zoster при ХЛЛ имеет склонность к затяжному течению, распространению на большие участки кожи и внутренние органы.

Инфекционные осложнения оказываются непосредственной причиной смерти 75–80% больных ХЛЛ.

Примерно 10–15% больных умирают от причин, не связанных непосредственно с ХЛЛ. В большинстве случаев это обычные для людей пожилого возраста сердечно-сосудистые заболевания. Их течение, однако, может ухудшаться при развитии анемии или инфекций, обусловленных ХЛЛ.

У 5–10% больных с ХЛЛ развиваются вторые опухоли. По всей вероятности, причиной их более частого развития, чем в соответствующей возрастной популяции, является снижение иммунокомпетентности при ХЛЛ. По данным литературы и нашим наблюдениям, наиболее частой формой является рак кожи, затем следуют рак желудка и легких. Следует иметь в виду, что наличие ХЛЛ не является противопоказанием к оперативному лечению опухоли, если у больного в данный момент нет инфекционных осложнений. Как правило, оперативные вмешательства переносятся больными ХЛЛ так же, как пациентами без сопутствующих гематологических заболеваний.

Терминальная стадия ХЛЛ обычно характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных осложнений. У некоторых больных в терминальной стадии отмечается постепенное увеличение числа пролимфоцитов до 20–30%.

У 3–5% больных наблюдается трансформация ХЛЛ в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому — синдром, впервые описанный М. Richter в 1928 г. и позже получивший название синдрома Рихтера.

Синдром Рихтера описан у больных всех возрастных групп.

Этот синдром может осложнить течение ХЛЛ в любой стадии, даже в периоде полной ремиссии после лечения, однако в 70–75% он развивается у больных с агрессивным течением в продвинутых стадиях болезни, получивших несколько курсов терапии. Некоторые авторы отмечают большую частоту синдрома Рихтера среди больных, леченных пуриновыми аналогами, другие не подтверждают этого. Так, по данным MD Anderson Cancer Center, располагающим наибольшим из описанных для одного учреждения количеством наблюдений (39 случаев среди 1374 больных ХЛЛ в течение 21 года наблюдений), частота синдрома Рихтера у получавших пуриновые аналоги для лечения ХЛЛ составила 3,4%, у неполучавших — 2,3%.

Среднее время от диагноза ХЛЛ до развития синдрома Рихтера составляет 4 года, но описано развитие этого синдрома в год постановки диагноза ХЛЛ и через 10 лет после него.

Синдром Рихтера характеризуется массивной лимфаденопатией у большинства больных, особенно часто отмечается прогрессирующее увеличение лимфоузлов брюшной полости. У половины больных одновременно имеется вовлечение экстранодальных областей — плевры, ЦНС, кожи, костей, костного мозга, реже ЖКТ.

У большинства больных развитие синдрома Рихтера характеризуется появлением “общих” симптомов: повышение температуры тела, потеря веса, нарастающая слабость, резкая потливость.

По некоторым данным, синдром Рихтера чаще развивается у больных с несколькими хромосомными аберрациями, однако дальнейшей эволюции кариотипа при его развитии, как правило, не отмечается.

Морфологические исследования выявляют одновременно признаки ХЛЛ и диффузной крупноклеточной лимфомы в одних и тех же органах.

Исследования ДНК показывают, что в 70–80% случаев синдрома Рихтера имеется одинаковая реаранжировка генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов в клетках ХЛЛ и развившейся лимфомы. Эти случаи расцениваются как истинная эволюция болезни в более агрессивную форму (подобно развитию бластного криза при ХМЛ). В других случаях исследования ДНК выявляют разные опухолевые клоны при ХЛЛ и лимфоме. В этих случаях диффузная крупноклеточная лимфома расценивается как вторая опухоль, развившаяся, возможно, в результате свойственного ХЛЛ снижения иммунитета, результатом которого является большая частота сóлидных опухолей при ХЛЛ.

Синдром Рихтера имеет плохой прогноз, обычно после его развития продолжительность жизни пациента не превышает полугода. Использование агрессивной терапии, однако, в ряде случаев позволяет продлить жизнь пациентов до года и более. В MD Anderson Cancer Center для лечения синдрома Рихтера использовали два режима — комбинацию цисплатина или циклофосфамида с флударабином и цитарабином:

1-й режим — цисплатин — по 100 мг/м² длительной в/в инфузией в течение 4 дней, флударабин —30 мг/м² в 3 и 4 день, цитарабин — 500 мг/м² 1-часовой в/в инфузией в 3 и 4 день.

2-й режим — циклофосфамид — 250 мг/м² 2-часовой в/в инфузией каждые 12 ч в течение 3-х дней; флударабин и цитарабин в тех же дозах, как в 1 режиме, во 2 и 3 день.

Интервал между курсами составлял 28 дней. У некоторых больных лечение осложнилось длительной миелосупрессией, сепсисом и почечной недостаточностью, однако половина больных достигли полной или частичной ремиссии с медианой выживаемости 17 мес. Один больной после лечения прожил 14 лет.

Имеется сообщение об аллогенной трансплантации у 8 больных с синдромом Рихтера. 5 больных умерли от геморрагий и инфекций, у 3 достигнуты ремиссии, которые к моменту публикации продолжались 14, 47 и 67 мес. У двух из этих больных при трансплантации был использован немиелоаблативный режим кондиционирования. Учитывая плохой прогноз при развитии синдрома Рихтера, трансплантация с немиелоаблативным режимом кондиционирования может стать методом выбора в терапии больных моложе 60 лет.

Бластные кризы при ХЛЛ неизвестны. Описано развитие острого лимфобластного лейкоза, однако во всех случаях это был Т-клеточный ОЛЛ, подтвержденный не только иммунологически, но и обнаружением реаранжировки генов Т-клеточных рецепторов.

Описано также несколько случаев развития при ХЛЛ лимфогранулематоза и множественной миеломы. В одном случае было доказано, что источником множественной миеломы и ХЛЛ явился один и тот же В-клеточный клон лимфоцитов.

Лечение

Начало лечения при ХЛЛ определяется стадией заболевания. Оно обычно не проводится до тех пор, пока больной остается в стадии А, и может не проводиться в стадии В при стабильном состоянии болезни, отсутствии таких симптомов, как усталость, потливость, снижение массы тела. В настоящее время тактика “наблюдай и жди” применяется только для больных с минимальными проявлениями заболевания и лишь до тех пор, пока не появляются любые признаки прогрессирования.

Считаются общепринятыми и приводятся во всех руководствах следующие показания к началу терапии:

1) наличие “общих” симптомов — усталость, потливость, снижение массы тела;

2) анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками;

3) аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;

4) массивная лимфоаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;

5) большое число лимфоцитов в крови — более 150·10⁹/л;

6) удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес;

7) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга — более 80% лимфоцитов в миелограмме;

8) увеличенная подверженность бактериальным инфекциям;

9) наличие комплексных хромосомных аберраций;

10) продвинутая стадия болезни — С по Binet, 3–4 по Rai.

В настоящее время показаниями к началу терапии, кроме указанных признаков, считаются высокий уровень ЛДГ и бета₂-микроглобулина, обнаружение таких хромосомных аберраций, как 17p— или 11q-, отсутствие мутаций генов VH.

Следует подчеркнуть, что развитие аутоиммунной анемии или тромбоцитопении и увеличенная подверженность больного бактериальным инфекциям являются не противопоказанием, как это часто расценивается на практике, а показанием к проведению цитостатической терапии.

В течение многих лет алкилирующие препараты являлись основным средством химиотерапии ХЛЛ и не потеряли своего значения в настоящее время. При количестве лейкоцитов, не превышающем 50·10⁹/л, умеренной лимфаденопатии и небольшом увеличении селезенки длительный контролирующий развитие болезни эффект оказывает первично-сдерживающая терапия, которую лучше всего проводить хлорамбуцилом по 10–15 мг 1–3 раза в неделю.

При росте количества лейкоцитов и лимфоцитов, особенно их удвоении менее чем за год наблюдения, при нарастании инфильтрации лимфоцитами костного мозга или начавшемся увеличении размеров лимфоузлов доза хлорамбуцила должна быть увеличена до 10 мг ежедневно или через день в зависимости от выраженности и темпов прогрессирования заболевания. При снижении количества лейкоцитов и размеров лимфоузлов лечение продолжается в поддерживающем режиме — по 10 мг 1–3 раза в неделю.

Назначение хлорамбуцила может сочетаться с приемом преднизолона в дозах 15–20 мг/сут, чем достигается более быстрое уменьшение размеров лимфоузлов. Желательно избегать длительного приема преднизолона без необходимости терапии аутоиммунных осложнений, поскольку продолжительное лечение кортикостероидными гормонами способствует снижению иммунитета и развитию инфекций и часто вызывает остеопороз. Основным показанием к назначению стероидных гормонов при ХЛЛ являются аутоиммунные осложнения.

При выраженной клинической картине с лейкоцитозом, превышающим 100·10⁹/л, значительном увеличении лимфоузлов и селезенки, при тотальной инфильтрации костного мозга лимфоцитами необходимо назначение интенсивной курсовой химиотерапии. Она может проводиться разными препаратами.

Хлорамбуцил — по 10 мг ежедневно при количестве лейкоцитов 100–200·10⁹/л и по 15 мг при 300–400·10⁹/л до общей курсовой дозы 500–600 мг с еженедельным анализом крови. При быстром уменьшении количества лейкоцитов до 20–30·10⁹/л делается перерыв на 1–2 нед, при отсутствии дальнейшего снижения количества лейкоцитов лечение возобновляется в поддерживающем режиме.

Можно проводить лечение и более высокими разовыми дозами хлорамбуцила — по 25–50 мг/м² 1 раз в месяц. Существует и режим введения хлорамбуцила по 10 мг/м²/сут в течение 7 дней каждого месяца с трехнедельным интервалом между курсами.

Если преобладающим является не лейкоцитоз или если лейкоцитоз сочетается со значительной лимфаденопатией или спленомегалией, рекомендуется проводить лечение сочетанием хлорамбуцила в указанных дозах с преднизолоном по 20–40 мг/сут.

Комбинация хлорамбуцила с преднизолоном позволяет контролировать прогрессирование болезни и улучшает качество жизни больных, но, как правило, не вызывает полных ремиссий. Широкое распространение получили схемы ЦОП (COP), АЦОП (CHOP) и ЦАП (CAP) (табл. 1).

Таблица 1

Комбинация	Лекарственное средство, доза и режим лечения
ЦОП	Циклофосфамид — по 400 мг/м2 в сутки в/в или в/м с 1 по 5 день, Винкристин — по 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг) в/в в 1 день, Преднизолон — по 60 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 5 день. Интервалы между циклами составляют 21-28 дней, проводится обычно 6-8 циклов
АЦОП	Циклофосфамид — по 750 мг/м2 в/в в 1 день, Винкристин — по 1,4 мг/м2 в/в в 1 день, Доксорубицин — по 50 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 60 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 5 день. Интервалы между циклами составляют 21-28 дней, проводится обычно 6-8 циклов
ЦАП	Циклофосфамид — по 500 мг/м2 в/в в 1 день, Доксорубицин — по 50 мг/м2 в/в в 1 день, Преднизолон — по 60 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 5 день. Интервалы между циклами составляют 21-28 дней, проводится обычно 6-8 циклов

В некоторых случаях хороший эффект дает применение схемы ХВПП (табл. 2).

Таблица 2

Комбинация	Лекарственное средство, доза и режим лечения
ХВПП	Хлорамбуцил — по 6 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 14 день, Прокарбазин — по 100 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 14 день, Преднизолон — по 40 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 14 день, Винбластин — 6 мг/м2 в/в в 1 и 8 день. В связи со значительным гемодепрессивным эффектом эту схему назначают с интервалами 30-35 дней

Хорошие результаты, особенно при значительном увеличении лимфоузлов дает схема, известная как М2, и схема CID (табл. 3).

Таблица 3

Комбинация	Лекарственное средство, доза и режим лечения
M2	Винкристин — по 0,03 мг/кг в/в в 1 день, Циклофосфамид — по 10 мг/кг в/в в 1 день, Кармустин — по 0,5 мг/кг в/в в 1 день, Мелфалан — по 0,25 мг/кг внутрь с 1 по 4 день, Преднизолон — по 1 мг/кг в сутки внутрь с 1 по 7 день, затем постепенное снижение дозы с отменой на 22-й день. Курс повторяется через 30-35 дней
CID	Хлорамбуцил — по 20 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 3 день, Идарубицин — по 10 мг/м2 в сутки внутрь с 1 по 3 день, Дексаметазон — по 4 мг 2 раза в сутки внутрь с 1 по 5 день. Интервалы между циклами — 28 дней

Использование данных схем позволило в зависимости от стадии болезни получать от 15 до 60% полных ремиссий, но, как показали рандомизированные сравнительные исследования, не увеличило продолжительности жизни по сравнению с достигнутой при лечении комбинацией хлорамбуцила с преднизолоном.

В конце 80-х годов XX в. в клинической практике появились пуриновые аналоги. Из трех препаратов этого ряда (флударабин, пентостатин и кладрибин) наибольшую эффективность при ХЛЛ продемонстрировал флударабин.

Действие флударабина основано на сходстве его молекулярной структуры с молекулярной структурой нуклеозида аденозина, входящего в состав нуклеиновых кислот. В результате этого сходства флударабин захватывается клеткой вместо аденозина, что вызывает нарушение синтеза ДНК и РНК.

За годы, прошедшие со времени первых клинических испытаний, флударабин прочно вошел в клиническую практику как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ. Было показано, что при использовании флударабина в качестве единственного препарата у ранее нелеченных больных удается получить 70–80% ремиссий, из которых 25–35% являются полными, со средней продолжительностью достигнутого эффекта 30 мес. У больных, ранее леченных алкилирующими препаратами, было получено 45–50% ремиссий, из которых 15–20% являлись полными, средняя продолжительность эффекта составляла 8–10 мес. Даже у пациентов, нечувствительных к алкилирующим препаратам, в т.ч. в схемах полихимиотерапии, с помощью флударабина в монорежиме удалось получить до 35% ремиссий.

Международные сравнительные рандомизированные исследования, включившие в общей сложности более 1000 больных, показали статистически значимые преимущества флударабина по частоте и длительности эффекта не только по сравнению с хлорамбуцилом, но и по сравнению с комбинированной химиотерапией в схемах, содержащих антрациклины (CHOP и CAP). Эти исследования показали, что эффективность флударабина при ХЛЛ превосходит эффективность не только отдельных препаратов, но и всех известных схем полихимиотерапии, причем эффект флударабина у ранее леченных больных равен или даже выше эффекта других препаратов у первичных больных. Завершение проводимых в последние годы международных рандомизированных исследований должно ответить на вопрос, достигается ли благодаря указанным преимуществам флударабина достоверное увеличение продолжительности жизни.

Флударабин назначается по 25 мг/м² в/в 5 дней подряд. Проводится 4–6 курсов с интервалом между ними — 28 дней. При получении полной ремиссии желательно провести 2 курса консолидации. В настоящее время появился флударабин и для приема внутрь. Он назначается по 40 мг/м²/сут 5 дней подряд каждые 4 нед, всего проводится 6–8 курсов. Эффективность перорально и в/в вводимого препарата одинакова.

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном, эпирубицином и особенно циклофосфамидом: у ранее леченных больных получено 60–70% ремиссий, у ранее нелеченных — 77–100%, при этом 35–50% — полных.

Добавление к данной комбинации Г-КСФ, который позволяет за счет укорочения периода миелосупрессии исключить вынужденное удлинение интервалов между курсами, позволяет получить эффект у всех больных, в т.ч. полные ремиссии более чем у половины из них.

При комбинации флударабина с циклофосфамидом флударабин вводится по 25 мг/м² в/в и циклофосфамид по 300 мг/м² в/в с 1 по 3 день. Интервалы между курсами — 28 дней.

При сочетании флударабина с митоксантроном флударабин вводится так же, как в комбинации с циклофосфамидом, митоксантрон — 10 мг/м² однократно в 1 день.

Хороший эффект дает сочетание всех трех препаратов (флударабина, циклофосфамида и митоксантрона) в указанных выше дозах. Общий эффект (полные и частичные ремиссии) достигает 85–95%.

Комбинация флударабина с хлорамбуцилом оказалась неудачной: эффективность этого сочетания не превышала эффективности флударабина, а токсичность оказалась значительно более высокой.

С начала 90-х гг. XX в. в терапии ХЛЛ стали использоваться гуманизированные МКА к антигену CD20 (ритуксимаб) и антигену CD52 (Campath–1H, алемтузумаб).

Эффективность ритуксимаба в стандартной применяемой дозе 375 мг/м² при ХЛЛ оказалась невысокой в связи с низкой плотностью антигена CD20 на лейкемических клетках, однако показано, что при увеличении дозы пропорционально возрастает процент больных, у которых удается получить ремиссию. Так, при дозе 375 мг/м² было получено лишь 10% ремиссий, в то время как при дозе 2250 мг/м² ремиссии получены у 75% больных, но введение этой дозы сопровождалось заметным повышением токсичности.

Высокоэффективной является комбинация ритуксимаба с флударабином и циклофосфамидом — ремиссии достигаются более чем у 90% ранее нелеченных больных, у 55–60% — полные.

Эта комбинация показала высокую эффективность и у ранее леченных больных, в т.ч. резистентных к алкилирующим препаратам и флударабину: ремиссии удалось достигнуть у 70% больных, но полные — получены только у 14%.

Синергизм действия этих препаратов связан с ингибированием флударабином экспрессии на поверхности лимфоцитов молекул, снижающих активность комплемента, чем обеспечивается более выраженный комплемент-зависимый лизис клеток, осуществляемый антителами, а также стимулирование антителами апоптоза, вызываемого флударабином.

Применяется следующий режим терапии:

ритуксимаб — 375 мг/м² в/в 4-часовой инфузией в 1-й день; флударабин — по 25 мг/м² в/в со 2 по 4 день; циклофосфамид — по 300 мг/м² в/в со 2 по 4 день.

Интервалы между курсами составляют 28 дней.

При сочетании флударабина с циклофосфамидом и при сочетании этой комбинации с ритуксимабом у большинства больных отчетливый эффект наблюдается после 3 курсов терапии, но полные ремиссии обычно удается получить после 5–6 курсов, после чего рекомендуется провести еще 2 курса лечения для консолидации ремиссии.

Как показывает наш опыт, полные ремиссии продолжаются 0,5 года — 1 год, иногда дольше, развитие рецидива очень медленное и во многих случаях хорошо контролируется хлорамбуцилом или повторными курсами, содержащими флударабин.

Campath–1H применяется по 30 мг 3 раза в неделю на протяжении 6 нед. Первые же испытания показали высокую эффективность препарата даже у больных, рефрактерных ко всей предыдущей терапии, в т.ч. к флударабину. Европейская группа по изучению Campath–1H сообщила о 42% ремиссий, в т.ч. продолжительных, в среднем в течение года, у больных, рефрактерных ко всей предыдущей терапии. У некоторых больных, резистентных к флударабину, при лечении Campath–1H получены не только клинико-гематологические, но и молекулярные ремиссии продолжительностью до 3-х лет. У ранее нелеченных больных общая эффективность составила 89%.

Имеется сообщение о высокой эффективности сочетания Campath–1H с флударабином у пациентов, рефрактерных к схемам терапии с антрациклинами и к флударабину — ремиссии получены почти у всех больных, у некоторых полные.

Поскольку Campath–1H снижает количество как В, так и Т-лимфоцитов, он является сильным иммунодепрессантом, что обусловливает повышенный риск инфекционных осложнений при его применении, особенно герпетических инфекций и пневмоцистной пневмонии. Для их профилактики рекомендуется на протяжении всего периода лечения и в течение не менее 6 мес после его окончания ежедневный прием ко-тримоксазола и ацикловира.

Флударабин и его комбинации с другими препаратами оказались эффективными и в тех случаях, когда терминальная стадия ХЛЛ характеризуется нарастающим количеством пролимфоцитов или развитием крупноклеточной лимфомы (синдром Рихтера).

Флударабин выводится почками, поэтому при снижении их функции может создаваться повышенная концентрация препарата в крови с развитием осложнений. Чтобы избежать этого, перед курсом терапии необходимо исследовать клиренс (Cl) креатинина. Флударабин вводится в полной дозе при Cl креатинина выше 70 мл/мин, в половинной — при Cl креатинина 30–70 мл/мин и не должен вводиться при Cl креатинина ниже 30 мл/мин.

Несмотря на то, что синдром распада опухоли очень редко развивается при лечении ХЛЛ, при всех видах цитостатической терапии, если она проводится больным с увеличенным количеством лейкоцитов, во избежание урикемии необходимо назначение аллопуринола. Аллопуринол назначается по 400–600 мг/сут. Его назначают за 1–2 дня до начала терапии, на всем ее протяжении и 2–3 дня после окончания.

При развитии цитостатической миелосупрессии с нейтропенией желательно использование Г-КСФ по 3–5 мкг/кг/сут до восстановления количества нейтрофилов не менее 1·10⁹/л.

При лечении моноклональными антителами в первый раз в день введения практически у всех больных наблюдается значительное повышение температуры тела, озноб, одышка, иногда падение АД. Эта реакция связана с появлением в крови большого количества ИЛ–6 и ФНО, высвобождающихся из распадающихся лимфоцитов. Для ее уменьшения перед началом инфузии вводится преднизолон — 30 мг или дексаметазон — 8 мг, какой-либо из антигистаминных препаратов и жаропонижающие средства, лучше всего парацетамол — 500–1000 мг.

В лечении аутоиммунных осложнений основная роль принадлежит кортикостероидным гормонам.

При медленном развитии гемолитического криза обычно достаточными оказываются дозы преднизолона 40–50 мг/сут или адекватные дозы других кортикостероидов. При острых гемолитических кризах с резким и быстрым снижением количества эритроцитов или тромбоцитов для купирования криза требуются дозы преднизолона от 60–80 до 100–150 мг/сут. В этих случаях лучше использовать метилпреднизолон с высокой дозой в каждой таблетке.

Следует иметь в виду, что кортикостероидные гормоны наиболее эффективны при приеме внутрь. Второе важное обстоятельство при лечении гемолитического криза: наличие антител в сыворотке больного вызывает гемолиз перелитых эритроцитов или тромбоцитов, поэтому в период лечения гемолитического криза гемотрансфузии следует назначать только по жизненным показаниям и с индивидуальным подбором.

В последнее время все чаще появляются сообщения об эффективности в лечении гемолитических кризов и аутоиммунной тромбоцитопении ритуксимаба в дозах 375 мг/м² 1 раз в неделю. Эффект, если его удается получить, обычно достигается после 3–4 введений препарата. Наши наблюдения подтверждают эффективность данной терапии.

У большинства больных в связи с характерным для ХЛЛ снижением иммунитета в течение болезни развиваются инфекционные осложнения (пневмонии, бронхиты, парапроктиты, пиелиты), которые наблюдаются с увеличивающейся частотой по мере прогрессирования заболевания. Нейтропения в результате цитостатической терапии может быть еще одной причиной присоединения инфекционных осложнений. Лечение флударабином в связи с вызываемым препаратом значительным и длительным снижением числа Т-хелперов (CD4+) может способствовать учащению инфекций как во время проведения терапии, так и в течение длительного периода после нее.

Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно проводиться антибиотиками широкого спектра действия, как можно раньше при появлении первых симптомов (повышение температуры тела), в высоких терапевтических дозах и в комбинациях. При подозрении на присоединение грибковой инфекции назначаются противогрибковые средства.

Частым при ХЛЛ является развитие herpes zoster. Лечение следует проводить ацикловиром или фамцикловиром. Ацикловир назначается внутрь по 800 мг 5 раз в сутки или в/в по 10 мг/кг каждые 8 ч. Лечение проводится до полного прекращения новых высыпаний, но не менее 7–10 дней. Фамцикловир назначается по 500 мг 3 раза в сутки на такой же период.

Трансплантация при ХЛЛ

Несмотря на успехи в терапии, ХЛЛ в настоящее время остается неизлечимым заболеванием, поэтому больным моложе 60 лет при удовлетворительном соматическом состоянии, плохих прогностических признаках и наличии совместимого родственного донора рекомендуется аллоТКМ. По данным Европейского регистра, с 1994 по 1999 гг. при В-ХЛЛ выполнено 213 аллогенных трансплантаций. Смертность, связанная с трансплантацией, составила 40%. У 78% больных, перенесших процедуру, получена полная и у 9% частичная ремиссия, 13% оказались резистентными. Риск рецидива в течение 3 лет составил 22%, 3-летняя выживаемость после операции — 56%. Многофакторный анализ показал, что лучшие результаты достигнуты у тех больных, которые до операции получали лечение флударабином.

К настоящему времени опубликованы также данные о произведенных в разных странах более 600 аутотрансплантациях. Смертность, связанная с аутотрансплантацией составила от 4 до 10%, 4-летняя выживаемость — от 65 до 94%. У многих больных достигнуты длительные клинико-гематологические ремиссии, но не получено молекулярных ремиссий.

Редкие варианты хронического лимфолейкоза

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз как самостоятельная форма болезни, а не терминальная стадия В-ХЛЛ составляет не более 1% от всех случаев лимфолейкоза. Для этого вида лейкоза характерно наличие 60–90% пролимфоцитов в крови, высокий лейкоцитоз, в момент установления диагноза нередко превышающий 100 х 10⁹/л, выраженная спленомегалия без лимфаденопатии. У половины больных отмечается анемия и тромбоцитопения.

Иммунологическое исследование лейкемических клеток обнаруживает экспрессию поверхностных IgM и IgD с одинаковой легкой цепью, антигенов CD19, CD20, CD22, но в большинстве случаев отсутствует экспрессия CD23, а CD5 экспрессируется лишь в 30–40% случаев. У ряда больных обнаруживаются те же хромосомные аберрации, которые характерны для В-ХЛЛ, более чем у 50% выявляются мутации гена р53.

Для этого варианта лимфолейкоза типичен слабый ответ даже на интенсивную терапию. Улучшения удается добиться с помощью схем комбинированной терапии или флударабина, но на короткий срок. Спленэктомия нередко улучшает состояние больного, но не предотвращает прогрессирования заболевания. Продолжительность жизни обычно не превышает 2–3 лет.

Т-клеточные хронические лимфолейкозы

Т-клеточные хронические лимфолейкозы относятся к редкой группе Т-клеточных зрелоклеточных лимфопролиферативных заболеваний. Эта группа представлена двумя формами — Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз и Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов.

Т-пролимфоцитарный лейкоз впервые описан D. Catovsky и соавт. в 1973 г. На его долю приходится не более 2% среди всех лимфолейкозов. В отличие от обычного ХЛЛ женщины болеют в 4 раза чаще, чем мужчины. Заболевание характеризуется высоким лейкоцитозом, выраженной лимфаденопатией и гепатоспленомегалией, анемией и тромбоцитопенией у большинства больных. Морфологическим субстратом заболевания являются пролимфоциты, имеющие несколько больший размер, чем обычные лимфоциты, ядро с нуклеолой.

Лейкемические клетки всегда экспрессируют на своей поверхности антигены CD2, CD3, CD5, CD7. У 60% больных имеется экспрессия CD4 при отсутствии CD8 (CD4+, CD8-), у 25% экспрессируются оба антигена (CD4+, CD8+), что почти никогда не встречается при других лимфопролиферативных Т-клеточных заболеваниях, у 15% имеется экспрессия CD8 при отсутствии CD4 (CD4-, CD8+).

Изменения кариотипа касаются, как правило, хромосом 14, 8 и 11. У 2/3 больных имеется инверсия хромосомы 14 или транслокация t(14;14). У многих больных обнаруживается делеция 11q-, нередки комплексные хромосомные аберрации. Характерно быстрое прогрессирование с продолжительностью жизни менее 1 года, хотя описаны отдельные случаи длительного течения заболевания. Химиотерапия мало эффективна, описаны случаи ремиссии после лечения антителами к CD52 — Campath—1H.

Т-клеточный лимфолейкоз, или Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов впервые описан как отдельная нозологическая форма в 1977 г. Это вариант составляет 2–3% среди всех лимфолейкозов. Диагноз устанавливается по обнаружению в крови и костном мозге больших лимфоцитов с обильной цитоплазмой, содержащей азурофильные гранулы, и подтверждается обнаружением реаранжировки генов Т-клеточных рецепторов, чаще всего TCRβ. Клетки в большинстве случаев экспрессируют антигены CD3, CD8 и Т-клеточный рецептор. Характерна экспрессия СD57.

Обычно обнаруживается умеренная спленомегалия, лейкоцитоз, как правило, не превышает 20·10⁹/л, а во многих случаях имеется лейкопения и анемия. Степень лимфоидной инфильтрации костного мозга часто невелика.

Нередко этот вид лейкоза сочетается с ревматоидным артритом, часто обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы, гипергаммаглобулинемия.

Течение болезни медленное, оно может продолжаться без лечения 10 и более лет. Однако могут быть опасные для жизни инфекционные осложнения, обусловленные характерной для этого варианта абсолютной нейтропенией. При спокойном течении заболевания лечение не проводится, в случаях прогрессирования обычно положительный эффект оказывают алкилирующие препараты. При значительной спленомегалии с синдромом гиперспленизма показана спленэктомия.

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — опухолевое лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются клетки с иммунофенотипом зрелых В-лимфоцитов и своеобразной морфологией. Они имеют размер малого лимфоцита или несколько больший, овальное ядро, часто с выемкой, нередко с нуклеолами, обильную серо-голубую цитоплазму с тонкими ворсинчатыми отростками, от которых болезнь и получила свое название. Примерно половина клеток имеют в цитоплазме палочковидные включения, представляющие собой рибосомально-ламиллярный комплекс.

При ВКЛ количество патологических клеток в крови, а иногда и в костном мозге может быть небольшим. Для установления диагноза их должно быть не менее 10%.

Долгое время ВКЛ рассматривался как атипичный вариант хронического лимфолейкоза, и только в 1958 г. B. Bouroncle и соавт. на основании своеобразной морфологии патологических клеток и характерных клинических проявлений заболевания выделили его в отдельную нозологическую форму под названием “лейкемический ретикулоэндотелиоз”. В связи с частым обнаружением фиброза костного мозга при ВКЛ в литературе прошлых лет заболевание часто фигурировало под термином “лимфоидный миелофиброз”. Лишь с 1966 г. после электронно-микроскопического исследования лейкемических клеток и описания ворсинчатых отростков их цитоплазмы появилось современное название заболевания — ВКЛ.

ВКЛ — редкий вариант лейкоза, на его долю приходится не более 2% среди всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ВКЛ — не более 1 на 150 тыс. населения. Заболевают чаще всего в среднем и пожилом возрасте, средний возраст к моменту установления диагноза — 55 лет, хотя известны случаи заболевания в 20 и 80 лет. Отмечается редкость заболевания среди темнокожих и среди японцев независимо от места их проживания. Имеются отдельные описания случаев ВКЛ у кровных родственников. Мужчины заболевают значительно чаще, соотношение мужчин и женщин среди заболевших составляет 5:1.

Каких-либо достоверных данных о роли отдельных факторов окружающей среды в возникновении ВКЛ нет, хотя в некоторых работах отмечены более частые контакты среди заболевших с источниками ионизирующей радиации и химическими веществами, в частности, с пестицидами, содержащими органический фосфор.

Характерным клиническим признаком является спленомегалия без лимфаденопатии. Пальпируемые лимфоузлы обнаруживаются не более чем у 10% больных. Имеется лишь несколько описаний нехарактерной и потому привлекающей внимание массивной лимфаденопатии. При выраженной спленомегалии может быть увеличена и печень. Прогрессирование заболевания иногда сопровождается увеличением лимфоузлов в брюшной полости, а иногда и инфильтрацией брюшины патологическими клетками с развитием асцита. Массивная абдоминальная лимфаденопатия — плохой прогностический признак.

При морфологическом исследовании пораженных органов обнаруживается характерная для ВКЛ инфильтрация патологическими клетками красной пульпы селезенки, в печени инфильтраты обычно располагаются вдоль синусов, в лимфоузлах — паракортикально. Инфильтрация патологическими клетками негематологических органов или тканей является крайней редкостью, поэтому описывается практически каждый случай. Имеются казуистические описания поражения кожи, мягких тканей, легочной ткани, плевры, брюшины, молочных желез, почек, костей с участками разрежения, капилляров сетчатки глаза с внезапной потерей зрения.

Примерно у 20% больных ВКЛ отмечаются аутоиммунные осложнения, которые проявляются не аутоиммунной анемией или тромбоцитопенией, как при ХЛЛ, а кожными васкулитами, узловатой эритемой, артралгиями или артритами. Иммунный, а не специфический характер поражения устанавливается при морфологическом исследовании инфильтрата, в котором не обнаруживается патологических клеток.

Наиболее типичная картина крови при ВКЛ — одно-, двух или чаще трехростковая цитопения. У половины больных число лейкоцитов не достигает 2·10⁹/л, число нейтрофилов — 0,5·10⁹/л, число тромбоцитов оказывается меньше 50·10⁹/л. Характерным симптомом является моноцитопения. Снижение уровня гемоглобина отмечается у 75–80% больных, у 15–20% — ниже 8 г/л. В патогенезе цитопении основная роль принадлежит гиперспленизму, т.е. ускоренному разрушению форменных элементов крови в расширенных синусах увеличенной селезенки.

Каких-либо особенностей в биохимических анализах крови обычно нет, хотя нередко бывает повышен уровень лактатдегидрогеназы. В отличие от ХЛЛ гипогаммаглобулинемия абсолютно нехарактерна для ВКЛ, имеются даже сообщения о нередко имеющейся гипергаммаглобулинемии.

Костномозговой пунктат, нередко получаемый с трудом из-за сопутствующего фиброза, может быть гипо-, нормо— или гиперклеточным с диффузной инфильтрацией патологическими клетками, хотя их количество при подсчете миелограммы не всегда оказывается большим. Для подтверждения диагноза следует исследовать трепанобиоптат костного мозга, в котором нередко обнаруживаются кластеры патологических клеток. Как правило, при трепанобиопсии обнаруживается и ретикулиновый фиброз.

В подавляющем большинстве случаев цитохимическое исследование выявляет в патологических клетках тартратрезистентную кислую фосфатазу.

При иммунологическом исследовании лейкемических клеток определяется экспрессия антигенов зрелых В-лимфоцитов — CD19, CD20, CD22, сильная экспрессия CD25, CD11c и CD103. Экспрессия CD103 является очень характерным иммунологическим признаком ВКЛ. Как правило, патологические клетки не экспрессируют CD5, CD10 и CD23.

Специфические цитогенетические аномалии не обнаружены. Имеются описания 3 случаев ВКЛ с делецией длинного плеча хромосомы 14, касающейся, однако, того района этой хромосомы, вовлечение которого не описано при других лимфопролиферативных заболеваниях с изменением 14q.

В 50–75% случаев обнаруживается повышенная экспрессия циклина D1, однако уровень экспрессии меньший, чем при лимфоме из клеток зоны мантии лимфоузла. В отличие от лимфомы зоны мантии повышенная экспрессия циклина D1 при ВКЛ не сочетается с t(11;14), изменениями гена BCL1 или амплификацией гена, кодирующего образование циклина D1.

Проведенные до настоящего времени немногие исследования показывают, что в патологических клетках при ВКЛ имеется реаранжировка генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. По степени зрелости патологические клетки при ВКЛ соответствуют стадии развития нормальных клеток, которые уже прошли зародышевый центр вторичного фолликула лимфоузла. Не известен, однако, нормальный аналог, который морфологически соответствовал бы патологическим клеткам при ВКЛ.

В 1980 г. был описан так называемый “вариантный ВКЛ” (HCL-variant), на который приходится не более 10% всех случаев заболевания. Вариантный ВКЛ характеризуется высоким лейкоцитозом, часто 50–100·10⁹/л, с большим количеством (60–95%) лейкемических клеток в крови и выраженной сплено— и гепатомегалией. Морфологическая картина костного мозга и селезенки при этом варианте такая же, как при “классическом” ВКЛ, в то время как патологические клетки в крови часто напоминают пролимфоциты. В большинстве случаев патологические клетки при этом варианте не экспрессируют CD25, а иногда — и CD103, нередко в них не обнаруживается и характерной для ВКЛ тартратрезистентной кислой фосфатазы. Вариантный ВКЛ отличается от обычного более быстрым прогрессированием и плохим ответом на терапию.

Течение ВКЛ медленное, и его истинное начало, как правило, установить не удается. При первом обращении к врачу больные обычно жалуются на слабость, связанную с анемией. При больших размерах селезенки часты жалобы на тяжесть и ноющие боли в левом подреберье, обусловленные растяжением капсулы органа. Нередко диагноз устанавливается при обращении по поводу инфекций, частота которых при ВКЛ повышена и обусловлена нейтро— и моноцитопенией.

Нерезко выраженные и поздно появляющиеся жалобы служат причиной того, что уже при первом обращении больного к врачу у 85–90% имеются развернутые клинические и лабораторные признаки заболевания.

Продолжительность жизни при ВКЛ без лечения колеблется в очень широких пределах — от 1 года до 30 лет, в среднем до современной терапии она составляла 5 лет. Основной причиной смерти больных чаще всего оказываются инфекции. Наиболее частыми являются пневмонии как бактериальной, так и грибковой этиологии, которые из-за выраженного иммунодефицита и нейтро— и моноцитопении склонны к распространению на оба легких. Нередко наблюдается генерализованное распространение инфекции с поражением не только легочной ткани, но и печени, селезенки, почек.

В отличие от инфекций, геморрагические осложнения при ВКЛ, несмотря на тромбоцитопению, как правило, не носят тяжелого характера — нередко имеются петехии на коже, умеренные носовые или десневые кровотечения, но не описано геморрагий в качестве причин смерти при этом заболевании.

Имеются отдельные сообщения о развитии при ВКЛ диффузной крупноклеточной лимфомы — синдрома Рихтера.

На протяжении 30 лет основным средством терапии ВКЛ считалась спленэктомия. Удаление селезенки уменьшало объем опухолевого клона, а главное, ликвидировало синдром гиперспленизма и основной угрожающий симптом заболевания — цитопению. Эффект спленэктомии не зависит от размеров селезенки. Операция приводит к улучшению показателей крови у подавляющего большинства больных, а примерно у половины — к полной их нормализации. У некоторых больных, преимущественно при нормальной клеточности костного мозга, не более чем 20% патологических клеток в миелограмме и отсутствии тромбоцитопении эффект спленэктомии сохраняется на протяжении 5–10 лет, у большинства же в течение года после операции наступает прогрессирование заболевания с нарастающей инфильтрацией костного мозга патологическими клетками и рецидивом цитопении.

Использование в прошлом кортикостероидов и сочетание кортикостероидов с алкилирующими препаратами и антрациклинами не приводило к успеху и, возможно, сокращало жизнь ряду больных в связи с инфекционными осложнениями в период цитостатической цитопении, особенно у больных со снижением иммунитета в связи с длительным приемом кортикостероидных гормонов. Учитывая это, долгие годы больным без значительной и нарастающей спленомегалии и с умеренной панцитопенией без инфекций обычно лечение не проводилось.

Положение изменилось с появлением в терапии ВКЛ сначала интерферона альфа, затем пуриновых аналогов.

Интерферон альфа используется в терапии ВКЛ с 1984 г., когда J. Quesada и соавт. впервые сообщили об успешном лечении 7 больных ВКЛ. Эффективность интерферона альфа при ВКЛ подтверждена многочисленными, в т.ч. многоцентровыми исследованиями.

Препарат вводится ежедневно в начальной дозе 3 МЕ, при недостаточном эффекте в течение месяца дневная доза может быть увеличена до 6 МЕ и даже до 9 МЕ при хорошей переносимости.

При лечении интерфероном альфа в течение первых 2 нед происходит уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, что не должно приводить даже к временной отмене препарата, т.к. перерыв не позволяет избежать повторного снижения показателей при возобновлении терапии. Начиная с 3 нед при суммарной дозе препарата 40–50 МЕ, происходит постепенное увеличение количества тромбоцитов, а при дозе 60–65 МЕ — лейкоцитов. Одновременно уменьшается количество патологических клеток в крови, и через 4–6 нед достигается нормализация гемограммы. У 90% больных к этому времени перестает пальпироваться селезенка и печень, если она была увеличенной.

Полные ремиссии через 4–6 нед терапии достигаются лишь у 10–15% больных, у остальных констатируются частичные ремиссии. Всем больным независимо от полноты ремиссии необходима дальнейшая длительная поддерживающая терапия интерфероном альфа по 3 МЕ 3 раза в неделю продолжительностью не менее 1 г. Такое лечение приводит к постепенному увеличению числа полных ремиссий — через полгода терапии их число превышает 60%. Кроме того, поддерживающее лечение в течение 1 года в 2 раза увеличивает длительность безрецидивного периода по сравнению с результатами 6-месячной поддерживающей терапии.

При рецидивах ВКЛ повторное применение интерферона альфа в прежних дозах эффективно у 75–90% больных. Лечение интерфероном альфа заметно сокращает и частоту инфекций.

При вариантном ВКЛ, который плохо поддается терапии пуриновыми аналогами, как показывает наш опыт, упорное лечение интерфероном альфа может привести к полной ремиссии через 15–18 мес непрерывной терапии.

Лечение интерфероном альфа, как показали отдаленные результаты, достоверно увеличило продолжительность жизни при ВКЛ. Итальянские авторы провели сопоставление результатов применения различных средств и методов терапии в группе из 725 больных за 25 лет. Это исследование показало, что 5-летняя выживаемость составляет 34% среди нелеченных больных, 59% — у получавших стероидные гормоны, 64% в группе подвергнутых спленэктомии и 89% среди леченных интерфероном альфа. Эти данные подтверждены многими исследованиями. Даже при современных средствах борьбы с инфекционными осложнениями общая 5-летняя выживаемость после спленэктомии составляет лишь 64–68%, в то время как при лечении интерфероном альфа — 96–98%.

Побочные явления при лечении интерфероном альфа — те же, что и при лечении этим препаратом других заболеваний, но развиваются реже, чем, например, при ХМЛ, в связи с меньшей дозой препарата.

Новейший этап терапии ВКЛ начался в 80-е годы с появлением пуриновых аналогов. В 1983 г. в клинической практике появился пентостатин, в 1990 г. — кладрибин, которые в настоящее время стали препаратами выбора в терапии ВКЛ.

Механизм действия у пентостатина и кладрибина несколько различен, но оба препарата на разных этапах своего действия подавляют активность внутриклеточных ферментов, что в конечном итоге приводит к ингибированию синтеза ДНК в клетке.

Наилучшие результаты по быстроте эффекта достигаются при использовании кладрибина. Препарат вводится в/в по 0,1 мг/кг/сут путем непрерывной инфузии в течение 7 дней подряд. Имеются сообщения, которые мы можем подтвердить собственным опытом, о равном эффекте при введении указанной суточной дозы в течение 2 ч ежедневно 7 и даже 5 дней подряд.

В результате единственного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 95–100% больных, в т. ч. у 75–90% — полные, с равной частотой у ранее нелеченных больных, больных с рецидивом и у рефрактерных ко всей предыдущей терапии. Продолжительность полученных ремиссий без поддерживающего лечения в среднем составляет 5–6 лет при полной ремиссии и 3–3,5 г. при частичной.

Худшие результаты при лечении кладрибином, как и при всей остальной терапии, достигаются у больных с увеличением лимфоузлов в брюшной полости и при вариантном ВКЛ.

Более медленно эффект достигается при лечении пентостатином. Препарат вводится в/в, для лечения ВКЛ оптимальной является доза 4 мг/м² 1 раз в 2 нед. В зависимости от клинических проявлений и длительности болезни требуется от 4 до 10 введений препарата, после чего для консолидации полученной ремиссии делаются еще 2 дополнительные инфузии.

Общая эффективность как у ранеее не леченных, так и у леченных больных составляет 95–100%, полные ремиссии удается получить у 65–90% больных. Продолжительность ремиссий без поддерживающего лечения в среднем составляет 5 и более лет. Длительные многоцентровые исследования показали, что 5-летняя выживаемость при лечении пентостатином составляет 90–92%, причем 86–92% больных живут без рецидива в течение 5 лет, 76% — 6–8 лет.

Недавно опубликованы сравнительные отдаленные результаты применения пентостатина и кладрибина у больших групп больных. Они оказались одинаковыми: при лечении пентостатином получено 82% полных и 15% частичных ремиссий, при лечении кладрибином соответственно 84 и 16%. Рецидивы в течение в среднем 72 мес наблюдения возникли у 24% леченных пентостатином и в течение 45 мес наблюдения у 29% получавших кладрибин. Наилучшие результаты достигаются у больных моложе 55 лет — 10-летняя общая выживаемость составляет 93%, безрецидивная — 77%.

Некоторые авторы отмечают особенно высокие результаты в тех случаях, когда было проведено лечение интерфероном альфа, а непосредственно вслед за этим — кладрибином: получено 83% полных и 17% частичных ремиссий, 9-летняя общая выживаемость составила 91%, безрецидивная 70%.

Сопоставление выживаемости больных ВКЛ при лечении пуриновыми аналогами с темпами смертности соответственно возрасту в общей популяции показывает, что выживаемость больных практически не отличается от популяционной.

В нашей стране ни пентостатин, ни кладрибин до настоящего времени не зарегистрированы. В Белоруссии выпускается аналогичный кладрибину препарат Лейкладин. Имеются данные о его высокой эффективности в терапии ВКЛ.

Лечение пуриновыми аналогами переносится хорошо, лишь в единичных наблюдениях отмечена легкая тошнота. Оба препарата вызывают выраженную миелосупрессию и снижение иммунитета с частым развитием инфекционных осложнений, поэтому ряд авторов при использовании пуриновых аналогов назначают больному профилактическое применение ко-тримоксазола и ацикловира. Инфекции развиваются реже, если до применения пуриновых аналогов провести лечение интерфероном альфа в течение 3–4 мес, чтобы добиться нормализации показателей крови.

Поскольку основной путь выведения пуриновых аналогов — почки, при снижении почечной функции может наблюдаться задержка выведения препарата с созданием его повышенной концентрации в крови. Это может привести к развитию нейротоксичности, иногда очень опасной и угрожающей жизни. Поэтому каждый раз перед применением пуриновых аналогов необходимо исследовать Cl креатинина. В полных дозах препараты назначаются при Cl креатинина выше 70 мл/мин. При Cl креатинина ниже 70, но выше 30 мл/мин доза препарата должна быть снижена вдвое, при Cl креатинина ниже 30 мл/мин пуриновые аналоги применяться не должны.

Длительные наблюдения больших групп больных, получивших лечение пуриновыми аналогами, показали, что ни в ближайшем, ни в отдаленном периоде не имеется увеличения частоты вторых опухолей по сравнению с популяционной во всех возрастных группах.

Появление пуриновых аналогов и интерферона альфа практически решило проблему терапии ВКЛ, поэтому вопрос о трансплантации при этом заболевании обычно не возникает.

Литература

Клиническая онкогематология/Под ред. М.А. Волковой.— М.: Медицина, 2001.

Руководство по гематологии/Под ред. акад. А.И. Воробьева.— 3-е изд.— М.: Ньюдиамед, 2002.

Савченко В.Г. и др. Программное лечение лейкозов.— М.: Фолиант, 2002.

Хронический миелолейкоз. Новартис, 2002.

Cools J. et al. A ...New. Engl. Y. Medicine.— 2003.— V. 348.— P. 1201–1214.

Druker B. for the IRIS Study Group. Program//Proceedings ASCO.— 2002.— V. 21.— № 1.— P. 1a.

Educational book of the VIII annual congress of the European hematology assiciation. 12–15 june, Lyon, France. 2003.

First International congress myeloproliferative diseases and myelodysplastic syndromes. NY, 2001.

Hematology 2002. ASH education program book.— Philadelphia, Pennsylvania, 2002.

Hematology. Basic Principles and Practice/Ed. by R. Hoffman et al.— 3-d ed.— 2002.

Pengalis G. et al. ...Hematological Oncology.— 2002.— V. 20.— P. 103–146.

Philadelphia PA.— 1998.— V. 12 (1).— P. 1–29.

Техtbook of malignant haematology/Ed. by L. Degos et al.— L.: Martin Dunitz, 1999.

Verfaillie C. Hematology/Oncology clinics of North America

World health organization classification of tumors.— Lyon: IARC Press, 2001.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 34 лет

• Тромбоцитемия

• Эссенциальная тромбоцитемия

эссенциальная тромбоцитемия

Тромбоцитемия, для лечения эссенциальной тромбоцитемии,