C97 Злокачественные новообразования самостоятельных (первичных) множественных локализаций, МКБ-10

д.м.н. Керимов Р.А., к.м.н. Кирсанов В.Ю.

ГУ РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН

Исторический аспект проблемы. Роль ионизирующего излучения, химиотерапии и генетических факторов в развитии первичных множественных злокачественных новообразований

Первичные множественные злокачественные опухоли(ПМЗО), или полинеоплазия, — одновременное (синхронное) или поочередное (метахронное) образование злокачественных опухолей. Они развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов организма человека. Первичные множественные злокачественные опухоли представляют интерес с нескольких точек зрения.

Исследование этой проблемы позволяет выявить группу больных с повышенным риском развития второй злокачественной опухоли.

Правильно поставленный диагноз дает возможность провести адекватное лечение, что продлевает жизнь больных и улучшает ее качество.

Для объяснения множественного опухолевого поражения предложено несколько гипотез. Во-первых, в качестве факторов риска развития второй опухоли рассматриваются лечебные воздействия на первую опухоль — лучевая терапия, полихимиотерапия и иммуносупрессия (Сельчук В.Ю., 1994). Во-вторых, предполагается, что разные раки могут иметь одинаковые этиологические факторы, а решающую роль в возникновении нескольких злокачественных опухолей играет время воздействия агента (Попова Т.Н., 2003). Наконец, в— третьих, имеются доказательства полиэтиологичности первичных множественных опухолей. Иммунодефицит, наследственность могут способствовать развитию повторных случаев заболевания раком у одного и того же больного (Соркин В.М., 2000).

Исторический аспект проблемы первичных множественных злокачественных опухолей

Первое описание случая первичных множественных злокачественных опухолей было представлено в 1793 г. лондонским хирургом Дж. Пирсоном (J. Pearson), наблюдавшим больную, у которой последовательно развились рак правой молочной железы, затем рак левой молочной железы и, наконец, рак матки. Но описания клинических случаев, подобных наблюдению Дж. Пирсона, как необычные и редкие, начали появляться в медицинской литературе уже с начала XVIII в. В то время патолого-анатомическая диагностика опухолей была макроскопической — некоторые воспалительные и паразитарные заболевания также относили к злокачественным опухолям. Примерами могут служить склерома и холестеатома, безоговорочно относившиеся к опухолевым поражениям. И в то же время базальный фиброид и десмоид относились к воспалительным, а не к опухолевым поражениям. Поэтому внедрение в патологическую анатомию микроскопических методов диагностики явилось в последующем базой для второго этапа изучения проблемы первичной множественности злокачественных новообразований — разработки клинико-морфологических критериев множественности злокачественных опухолей. В развитии проблемы полинеоплазии трудно переоценить роль Р. Вирхова. Он разработал четкие критерии макроскопической и дифференциальной гистологической диагностики злокачественных опухолей. В труде “Общее учение об опухолях” диагностика злокачественных опухолей была впервые поставлена на научную основу. Стараниями представителей двух основных отечественных школ патологоанатомов — петербургской, основателем которой был М.М. Руднев, и московской, возглавляемой А.И. Полуниным, в России совершенствовалась и внедрялась в практику гистологическая диагностика опухолей.

Однако феномен первичной множественности злокачественных новообразований, особенно в клинической практике, несмотря на точные патологоанатомические подходы в диагностике злокачественной опухоли, получал далеко не однозначную трактовку, имеющую существенное значение для лечения и прогноза жизни конкретного больного, и касался, в основном, стандартного вопроса — являются ли подобные случаи примером далеко и широко зашедших метастазов или примерами первичных, независимых новообразований. Поэтому вторым этапом в развитии учения о первичных множественных новообразованиях явилась разработка клинико-морфологических признаков этого вида патологии.

Основоположником учения о первичной множественности опухолей вполне заслуженно считается крупнейший немецкий хирург Т. Бильрот (T. Billroth). В 1889 г. он определил критерии, согласно которым устанавливался факт первичной множественности злокачественных новообразований:

1. Каждая опухоль должна иметь различное гистологическое строение.

2. Каждая опухоль должна располагаться в различных органах.

3. Каждая опухоль должна давать свои собственные метастазы.

Критерии Бильрота, несмотря на их важность и полезность для науки, были крайне ограниченными и зачастую сдерживали описание случаев первичных множественных злокачественных опухолей. Поэтому многие специалисты их игнорировали. В 1913 г. W. Goetze предложил видоизмененную классификацию Бильрота, имевшую важное значение в клинической практике. К критериям первичных множественных злокачественных опухолей он отнес следующие:

1. Макро— и микроскопическая картина опухолей должна быть типичной для органов, в которых они развились.

2. Главным должно быть исключение метастазов одной опухоли по отношению к другой.

3. Диагноз каждой опухоли может быть подтвержден строением метастазов каждой опухоли.

В 1932 г. S. Warren и O. Gates предложили свои критерии первичных множественных злокачественных опухолей, получившие наибольшее распространение среди исследователей (в ряде случаев с определенными небольшими изменениями) и не потерявшие своей актуальности до настоящего времени. Они таковы:

1. Каждая опухоль должна иметь четкую картину злокачественности.

2. Опухоли должны отличаться друг от друга по гистологическому строению.

3. Каждая опухоль не должна быть метастазом другой.

В 1947 г. Н.Н. Петров издал первое советское руководство по общей клинической онкологии, в котором были обоснованы критерии первичной множественности злокачественных опухолей, а именно: доказанная первичность, а не метастатическое происхождение каждой опухоли, является достаточным критерием полинеоплазии.

В зависимости от вариантов ответа на вопрос Джона Пирсона, является ли злокачественная опухоль в организме предрасполагающим моментом к появлению вторых первичных опухолей, исследователей можно было разделить на три группы.

Первая (самая многочисленная) давала категорически утвердительный ответ на этот вопрос, другие пришли к выводу, что первая опухоль снижает риск развития второй и последующих опухолей. Третьи ученые считали, что развитие одной злокачественной опухоли не оказывает какого-либо влияния на развитие второго и последующего новообразований. Вопрос о “тормозящей” роли первой опухоли на развитие второй и последующих положительно решен лишь очень небольшим числом исследователей. Важность выяснения роли первой опухоли на развитие второго и последующих новообразований в организме больного определяется априори следующим. Если у больного с одной злокачественной опухолью шанс развития второго новообразования уменьшается, то приходится констатировать, что первая опухоль обладает защитными факторами, которые препятствуют развитию нового рака. Изучение этих защитных факторов и механизмов их проявления является важным для поиска новых терапевтических средств в онкологии. С другой стороны — если первая злокачественная опухоль приводит организм больного к повышенному риску развития второй и последующих опухолей, то в патогенезе обоих новообразований имеют значение одинаковые механизмы или онкогенные факторы, реализующие свой потенциал в развитие каждого из них. Поиск этих факторов или раскрытие механизмов их реализации в тканях и органах-мишенях позволяет пролить свет на вопросы этиологии и патогенеза злокачественных опухолей и выработать научно-обоснованные критерии диспансеризации онкологических больных и больных с предраковыми заболеваниями. Важность решения этих вопросов очевидна, а клиническое их значение несомненно.

Поэтому третьим этапом в изучении проблемы полинеоплазии явился этап проведения эпидемиологических исследовании первичных множественных злокачественных новообразований. Описания больных с первичными множественными злокачественными новообразованиями основывались на материалах отдельных хирургов, патологов или медицинских научно-исследовательских учреждений. Наряду с тем, что эти материалы в своем подавляющем большинстве содержали точное описание всех важнейших характеристик болезни и пациента, содержали информацию, значение которой трудно переоценить, они не отображали точной картины частоты первичных множественных злокачественных опухолей в определенной популяции. Подобные исследования в рамках всей страны у нас были затруднены в связи с отсутствием в статистике заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний показателя “первичные множественные новообразования”. Последние учитывались в разделе “Прочие опухоли”. За рубежом в связи с организацией канцер-регистров, где учитываются все больные с опухолями согласно Международной классификации болезней и причин смерти, проводятся исследования ожидаемой и фактической частоты первичных множественных злокачественных опухолей в популяции онкологических больных. При проведении этих исследований в Memorial Hospital for Cancer & Allied Disease в Нью-Йорке оказалось, что наряду с тремя вариантами ответа на вопрос Дж. Пирсона, о которых уже упоминалось выше, существует и четвертый вариант, сочетающий в себе попарно эти три варианта. Так, по данным Schoenberg (1989), у женщин с первичным РМЖ повышается риск развития рака толстой кишки, тела матки и яичников, у женщин с первичным раком половых органов — повышается риск развития рака толстой кишки, а у женщин с первичным раком тела или шейки матки повышается риск развития рака прямой кишки после 5-летнего периода, прошедшего с момента лечения первичной опухоли, тогда как для других органов риск развития вторых первичных опухолей остается на уровне популяционной частоты. Эти сведения были получены на материалах исследования 290 больных с первичными множественными злокачественными новообразованиями в когорте 11212 онкологических больных, находившихся на учете в канцер-регистре штата Коннектикут в 1964 г. и в течение последующего 10-летнего периода наблюдения. При сравнительном изучении лиц белой и черной рас выявлены неодинаковые закономерности в риске развития вторых опухолей у онкологических больных, страдающих лейкозами, лимфогранулематозом и миеломой. Отмечено возрастание риска развития вторых опухолей при лейкозах — как для белых, так и для негров; повышен риск развития вторых опухолей у белых лиц мужского пола с лимфогранулематозом, тогда как миелома не повышает риска развития вторых первичных опухолей. Эти результаты получены на материале исследования 54 больных с первичными множественными опухолями из когорты 1404 онкологических больных госпиталя Шарите в Новом Орлеане (Profitt J., Fenton J., Pratt G. et al., 1999). На материале этого же учреждения, включающем 198 больных белой и черной рас с первичными множественными злокачественными опухолями из популяции 1435 онкологических больных с длительностью наблюдения 10 лет, у которых первая опухоль начальной стадии локализовалась на слизистой оболочке щек или глотки, было установлено возрастание риска развития вторых первичных опухолей у белых мужчин в отношении рака нижней губы и полости рта, у мужчин негроидной расы — опухолей слюнных желез, рта и глотки. У белых женщин возрастал риск развития рака нижней губы, тогда как у женщин черной расы изучаемые локализации не выявили какого-либо повышения риска развития вторых опухолей. Исследование 277 белых и черных пациентов обоего пола с первичными множественными злокачественными опухолями, первая из которых в начальной стадии локализовалась в органах пищеварительного тракта, из когорты 6272 больных, срок наблюдения 10 лет, выявило повышение частоты развития вторых опухолей у женщин обеих рас, а также у белых мужчин, страдавших раком желудка и прямой кишки начальных стадий. У негров-мужчин риск развития вторых опухолей не отличался от популяционного. Изучение в 1975 г. 65404 мужчин и 65056 женщин, находившихся на учете в канцер-регистре штата Коннектикут (США), у которых диагноз первой злокачественной опухоли был установлен в период с 1935 по 1964 гг., выявило, что у лиц с первой злокачественной опухолью риск метахронного развития второй опухоли в 1,29 раза превышает риск развития опухоли у лиц, ранее не имевших каких-либо новообразований. Для мужчин это превышение составляет 1,2; для женщин — 1,37 раза. Наибольший риск развития вторых опухолей у мужчин наблюдается после лечения рака простаты, яичка, почки и мочеточника, языка, слизистой оболочки полости рта и глотки, щитовидной железы, меланомы кожи и лейкозов. У женщин наибольший риск развития второй злокачественной опухоли наблюдается после лечения рака слизистой оболочки полости рта и глотки, молочной железы, ободочной и прямой кишки, тела матки, яичников, мочевого пузыря, мягкотканных сарком. По данным Broet P. et al. (1996), у женщин, больных РМЖ, риск развития второй злокачественной опухоли в 5 раз выше, чем у других женщин, а кумулятивный риск развития двухстороннего РМЖ составляет 0,7–1% в год. Проведение эпидемиологических исследований выявило возможную роль ятрогенных факторов, связанных с лечением первой опухоли как возможной этиологической причины развития второй и последующих опухолей. На роли лучевой и химиотерапии в развитии первичных множественных опухолей мы остановимся ниже, здесь же следует отметить, что нынешний этап развития проблемы полинеоплазии, благодаря когортным эпидемиологическим исследованиям, выявляет повышенный риск развития вторых злокачественных новообразований в зависимости от пола, локализации первой опухоли и времени наблюдения за онкологическим больным. Однако важным аспектом этих исследований должны явиться результаты, показывающие в вышеприведенном контексте, наряду с повышенным риском и сниженный риск развития вторых и последующих опухолей у леченных онкологических больных. Это могло бы иметь основу для поиска биологических маркеров этих опухолей и разработки научных основ профилактики первичных множественных и солитарных злокачественных новообразований. Накопление достаточного материала с привлечением в анализ эпидемиологических исследований, результатов гистологического строения опухолей, а не только данные о поле, локализации и временном интервале между новообразованиями, поможет более точно определить риск развития вторых злокачественных новообразований. Включение в эти исследования более детальных сведений о терапевтических режимах лучше отразило бы канцерогенные потенции различных методов лечения онкологических больных.

Таким образом, в исследовании первичных множественных злокачественных опухолей можно выделить три периода: первый связан с описанием в 1793 г. Дж. Пирсоном случая первичных множественных злокачественных опухолей; второй начинается с 1889 г., когда Бильрот предложил клинико-морфологические критерии первичных множественных злокачественных новообразований и наступил период накопления описательного клинического и секционного материала по первичным множественным злокачественным новообразованиям; третий период — с конца 60 — начала 70-х гг. ХХ в., когда появились когортные эпидемиологические исследования этой патологии с научным определением зависимости между первым и риском развития второго и последующих злокачественных новообразований у больного. На всех этих этапах и до настоящего времени по-разному определялась роль наследственных и внешнесредовых факторов в возникновении и развитии первичных множественных злокачественных опухолей. Первично-множественные опухоли представляют собой один из вариантов развития злокачественных новообразований у онкологического больного. Поэтому прогресс в понимании причин и механизмов развития солитарных и злокачественных опухолей, их диагностики и лечения вызывал соответствующую эволюцию взглядов и на проблему полинеоплазии.

Роль ионизирующего излучения в развитии первичных множественных злокачественных новообразований

Канцерогенные эффекты ионизирующего излучения наблюдались и наблюдаются у лиц, подвергающихся профессиональному внешнесредовому облучению, после атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, а также после облучения с диагностическими и терапевтическими целями (Kohn, Fry, 1984). В большинстве случаев, исключая онкологических больных, подвергшихся терапевтическому облучению, дозы радиации у этих лиц часто оказываются весьма низкими. Однако экстраполяция эффектов лучевой терапии в зависимости от дозы облучения не может быть определена точно. В случаях низких (сотни сГр) доз облучения, риск развития вторых опухолей возрастает с ростом дозы, однако вид кривой дозо-рисковой зависимости (линейная или нелинейная) в этих случаях не устанавливается с точностью. А облучение в высоких дозах, которые проводятся в онкологической клинике, при расчетах показывает снижение риска развития второй опухоли на каждый сГр повышения дозы данного режима облучения, что объясняют гибелью клеток при высоких дозах радиации (Kohn, Fry, 1984). Однако для онкологического больного, леченного облучением, определить риск развития второй опухоли в расчете на 1 сГр облучения в современных условиях с точностью не представляется возможным. Имеется много описаний отдельных случаев “радиационно-индуцированного” рака, развившегося в той же ткани больного после излечения первой опухоли. Однако уверенных доказательств того, что это — индуцированная лучевой терапией опухоль, не имеется, равно как и игнорирование ее роли в развитии подобных новообразований также не представляется полностью оправданным. Наибольшее популяционное исследование по канцерогенному действию облучения на организм человека получено при изучении лиц, переживших атомную бомбардировку в Хиросиме и Нагасаки. Когорта LSS (Life Span Study) включает приблизительно 196 тыс. лиц, находившихся во время взрыва в городе или ближайших пригородах и отобранных во время национальной переписи населения Японии в 1950 г., и около 32 тыс. лиц, которые в момент взрыва отсутствовали в городах или пригородах, подвергшихся атомной бомбардировке, и были идентифицированы во время дополнительно проведенных переписей населения между 1950 и 1953 гг. Каждые четыре года проводился анализ смертности среди отобранных лиц, с учетом расстояния от эпицентра взрыва в каждом из городов, подвергшихся атомной бомбардировке. В это исследование было включено 120132 человека когорты LSS, которые были идентифицированы по дозе полученного облучения в зависимости от расстояния, на котором они находились от эпицентра атомного взрыва. Данная когорта была обозначена как LSS-E85. За период, с 1950 по 1980 гг. из 120132 жителей умерло 39890. Среди последних 3112 умерли от злокачественных новообразований, 29546 — от доброкачественных опухолей или других болезней и 2232 погибли насильственной смертью или от неизвестных причин. Анализ смертности от злокачественных новообразований показывает, что облучение вызывает повышение относительного риска развития лейкозов, множественной миеломы, рака легкого и РМЖ у женщин, рака желудка, ободочной кишки и мочевых путей. Тенденция к повышению риска после облучения, полученного во время атомных бомбардировок, отмечена для рака яичников и рака печени. Не отмечено при этом увеличения риска ни для рака желчного пузыря, простаты, прямой кишки, поджелудочной железы и матки, ни для злокачественных лимфом. Получило подтверждение то, что риск развития лейкоза достигает своего пика в период с 5 до 10 лет после облучения, а затем снижается каждый год на 10,7%. При этом риск развития всех остальных опухолей, исключая лейкозы, с течением времени увеличивается, достигая ежегодного прироста 4,8% после 10-летнего периода, прошедшего с момента атомного взрыва (Anderson C., Bueso-Ramos C., Wallner S. et al., 1999).

Если полученные результаты правомочны и для случаев клинического облучения больных, то пик риска развития лейкозов как вторых опухолей должен приходиться на период 5–10 лет после облучения, а затем снижаться. В то же время для других злокачественных опухолей риск должен постоянно возрастать как минимум в течение 30 лет после облучения. Однако подобное сравнение является относительным. В клинических случаях вторые злокачественные новообразования возникают у больных, у которых уже была или имеется первая злокачественная опухоль. Облучение больной получает в значительно бóльших дозах и на ограниченных участках тела. Во многих случаях лучевая терапия сочетается в различных режимах с химиотерапией. Несмотря на очевидные различия между облучением, полученным во время взрыва атомных бомб, и облучением, применяемым в онкологии, большой интерес вызывают результаты по лечению лимфогранулематоза, которые совпадают в общих чертах с выводами, полученными Preston et аl. (1987). Так, по данным Tucker et al. (1988), наблюдавших 1507 больных со всеми стадиями лимфогранулематоза, лечившихся с 1968 по 1986 гг. в медицинском центре Стенфордского университета, у 17,6% больных наблюдались вторые злокачественные опухоли, развившиеся в течение 15 лет наблюдения. Рост числа случаев острого нелимфобластного лейкоза отмечен в первые 10 лет наблюдения, после чего отмечено снижение заболеваемости. Неуклонный рост числа вторых сóлидных опухолей, составивший 13,2%, отмечен на протяжении всего периода наблюдения, особенно рельефным этот рост является после 10 лет наблюдения за больными, леченными по поводу лимфогранулематоза. А число вторых лимфом не имеет какой-либо выраженной тенденции к росту на протяжении всего периода 15-летнего наблюдения за этими больными. Такие же результаты были получены при изучении 1329 больных лимфогранулематозом, поступивших на лечение в период с 1965 по 1982 гг. в Миланский онкологический центр (Valagussa et al., 1986). За период 12-летнего наблюдения за этими больными отмечен повышенный риск развития в течение 10 лет острого нелимфобластного лейкоза, а при дальнейшем наблюдении отмечено снижение риска его развития. Отмечен постоянный рост риска развития вторых сóлидных опухолей, начиная со второго года после лечения лимфогранулематоза, причем особенно заметен рост после седьмого года наблюдения за больными лимфогранулематозом. Появление лимфом как вторых опухолей у больных лимфогранулематозом, по данным этой группы исследователей, отмечается редко, и риск не превышает 1% в течение 12-летнего периода наблюдения. K.T. Colvett (1995) и B. Cutuli et al. (1997) отмечают множественные случаи развития первичного множественного РМЖ у молодых женщин, получавших ранее специальное лечение по поводу лимфогранулематоза. Авторы объясняют этот феномен облучением зон выше диафрагмы, применением химиотерапии, применением алкилирующих препаратов, молодым возрастом и, возможно, генетическими факторами.

В 1984 г. были подведены итоги международного исследования риска возникновения вторых первичных опухолей среди больных раком шейки матки, получавших лучевую терапию (Boice et al., 1984). В исследование было включено 181 тыс. женщин, больных раком шейки матки. 96800 женщин имели инвазивный рак, 84 тыс. — прединвазивный рак. Среди 69 тыс. женщин, получавших лучевую терапию, у 3334 (4,8%) по сравнению с 3060 ожидаемыми (p<0,001) развился второй первичный рак. Наибольшим был риск для рака легкого, отношение фактического числа случаев к ожидаемому было равно 3,7 (p<0,001), для рака мочевого пузыря — 2,6 (p<0,001), для острого нелимфобластного лейкоза — 1,4 (p<0,05). Отмечено также статистически недостоверное повышение риска развития рака полости рта, пищевода, прямой кишки, поджелудочной железы, опухолей соединительной ткани. Среди 87300 женщин, получавших лучевую терапию, дозу которой нельзя было уточнить, у 1829 из них (2,1%) развились вторичные злокачественные опухоли, по сравнению с 1671 ожидаемыми (p<0,001). Риск был повышен для рака легкого, отношение фактического числа опухолей к ожидаемому было равно 2,4 (p<0,001), рака женских половых органов — 6,2 (p<0,001), рака мочевого пузыря — 1,6 (p<0.01), острого нелимфобластного лейкоза — 1,6 (p<0,01). Ученые группы Preston (1987) отметили рост риска возникновения сóлидных злокачественных опухолей после 10 лет, прошедших с момента начала лечения рака шейки матки, который значимо возрастал (p<0,001) и снижался уже через 20 лет после лечения. В отличие от результатов, полученных при изучении отдаленных последствий атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, после лучевой терапии рака шейки матки отмечается сравнительно небольшое повышение относительного риска возникновения лейкозов, что связано, по мнению авторов, с небольшой (менее 100 рад) дозой облучения костного мозга таза. Аналогичные данные были получены С.А. Бехтеревой (Бехтерева С.А., Важенин А.В., 2003).

Много работ было посвящено развитию костных и других сарком после терапевтического облучения больных. Как для злокачественных опухолей из эпителиальной ткани, так и для сарком не выявлено каких-либо специфических злокачественных новообразований, возникающих после лучевой терапии, предпринятой по поводу первой опухоли. Большой интерес вызывает работа группы Tucker (1987), посвященная анализу отдаленных эффектов противоопухолевого лечения, в частности, риску развития костных злокачественных опухолей, у 9170 детей, проживших два года и более после специального лечения по поводу злокачественной опухоли. В течение 20-летнего периода наблюдения среди 9170 пациентов зарегистрировано 48 случаев костных сарком, что составило 2,8% для всей когорты. Особенно высоким риск для костных сарком был у больных ретинобластомой — 14,1%. Вторые костные саркомы преимущественно были остеогенными саркомами и хондросаркомами. 83% из них локализовались в области полей облучения, проведенного по поводу первой опухоли, 9% были в пределах 5 см от краев зоны облучения и 8% — на расстоянии, превышающем 5 см. Дозиметрические исследования, проведенные с учетом абсорбционных характеристик костной ткани в зависимости от вида ионизирующего излучения, показали, что статистически достоверными дозами облучения костной ткани, в которой в последующем развиваются саркомы, являются дозы, превышающие 10 Гр. Важно отметить, что, хотя кумулятивный риск развития костных сарком после лучевой терапии выше при ретинобластоме, относительный риск развития костных сарком при ретинобластоме равен относительному риску развития этих опухолей для всех остальных вторых злокачественных опухолей. Это показывает, что риск развития костных сарком при ретинобластоме выше, чем риск их развития при всех других детских опухолях. В то же время относительный риск развития костных опухолей при ретинобластоме равен относительному риску развития вторых костных опухолей для всех других злокачественных детских опухолей, взятых вместе. Сочетание ретинобластомы и костных сарком хорошо известно для семейных случаев ретинобластомы с хромосомными нарушениями и связано с плейотропным эффектом гена ретинобластомы. Здесь же отметим, что лучевая терапия ненаследственных форм ретинобластомы также является предрасполагающим фактором развития вторых злокачественных новообразований.

Риск развития костных сарком после лучевой терапий у взрослых пациентов значительно ниже, чем у детей. По данным Tucker et al. (1998), среди больных лимфогранулематозом зарегистрировано развитие костных сарком только у двух лиц , у которых лучевая терапия по поводу первого заболевания была проведена в возрасте, приближающемуся к 20 годам. А среди больных раком шейки матки, получавших лучевую терапию, риск развития костных сарком составлял 1,9 при 95% и доверительном интервале 1,0–3,5. Причины наблюдаемых различий в риске развития вторых злокачественных новообразований после лучевой терапии, предпринятой по поводу первой злокачественной опухоли, неизвестны. Однако, определенную роль в этой дифференциации играет возраст, в котором проведена лучевая терапия и химиотерапия, иммунологическое состояние организма больного, которое определяется соотносительным влиянием наследственных и внешнесредовых факторов.

Облучение, проводимое в связи с диагностическими мероприятиями, имеет меньшее значение в развитии злокачественных новообразований. Linos et аl. (1980) не нашли повышения риска развития лейкозов у лиц, подвергавшихся в течение длительного периода облучению в дозе от 0,1 до 3 Гр в целях рутинного медицинского обследования. Evans et аl. (1986) пришли к заключению, что около 1% всех случаев лейкозов и менее 1% всех случаев РМЖ может быть связано с методами диагностической рентгенографии.

Таким образом, роль ионизирующего излучения в развитии первичных множественных злокачественных новообразований неоднозначна. Развитие опухолей после облучения зависит от дозы проведенного облучения и митотической активности клеток, которая в свою очередь зависит от облучаемой ткани и возраста больного. Наибольший риск развития нелимфобластных лейкозов наблюдается в течение 5–10 лет после облучения, тогда как риск развития сóлидных злокачественных новообразований повышается спустя 10 лет после проведенной лучевой терапии и нарастает в течение 30 и более лет. Лучевая терапия, проведенная в детском возрасте, предрасполагает к развитию сарком, тогда как у взрослых больных саркомы наблюдаются значительно реже по сравнению с эпидермоидными злокачественными новообразованиями. Лучевая терапия ретинобластомы является предрасполагающим фактором для развития костных сарком. Радиационно индуцированные злокачественные опухоли не имеют тенденции развиваться раньше, чем опухоли, не связанные с радиацией. Возрастная кривая радиационного рака соответствует таковой в общей популяции.

Роль химиотерапии в развитии первичных множественных злокачественных новообразований

Важнейшим отдаленным осложнением химиотерапии является канцерогенный эффект. Все химиотерапевтические препараты по своей канцерогенности, согласно классификации Международного агентства по изучению рака делятся на следующие группы:

1. Химические соединения, канцерогенные для человека и животных (хлорамбуцил, производные нитрозомочевины, мелфалан, циклофосфамид).

2. Химические соединения, канцерогенные для лабораторных животных и, возможно, канцерогенные для человека. Соединения данной группы разделены на два класса — 2А и 2Б. К соединениям 2А относятся следующие препараты: доксорубицин, цисплатин, эмбихин. Группу 2Б составляют прокарбазин, дакарбазин, блеомицин, тиотепа.

3. Противоопухолевые препараты, для которых не доказана канцерогенность ни в эксперименте, ни в клинике (меркаптопурин, метотрексат, винбластин, винкристин).

К опухолям, которые могут быть вызваны предшествовавшей химиотерапией, относятся рак мочевого пузыря и нелимфобластные лейкозы. Для развития рака мочевого пузыря доказана роль алкилирующих агентов, в частности, циклофосфамида, являющегося высококанцерогенным в отношении развития данной опухоли у человека. Однако наиболее частыми опухолями, развитие которых связано с противоопухолевым лекарственным лечением, являются острые нелимфобластные лейкозы. Они наблюдались при применении алкилирующих препаратов или соединений нитрозомочевины у больных, длительно живущих после лечения лимфогранулематоза, рака яичников, плазмоцитомы, истинной полицитемии, рака органов ЖКТ, мелкоклеточного рака легкого, герминогенных опухолей. Однако не во всех случаях химиотерапия с применением алкилирующих препаратов вызывает повышение числа случаев лейкозов как вторых болезней. Исключением является РМЖ, при котором применение алкилирующих препаратов с адъювантной целью не вызывает статистически значимого повышения числа последующих острых лейкозов. Таким образом, зависимость между использованием алкилирующих препаратов в клинической практике и развитием вторых лейкозов у онкологических больных требует дальнейшего углубленного изучения. Влияние на их развитие оказывают, по-видимому, химическая структура и доза алкилирующего препарата, влияющие на состояние иммунитета, а также дополнение химиотерапии облучением. К сожалению, как показывает клиническая практика, данные о канцерогенности химиопрепаратов, получаемые в экспериментальных условиях на животных, нельзя переносить целиком на организм человека. Экспериментальные данные показывают высокий лейкозогенный эффект многих противоопухолевых препаратов. Примером может служить прокарбазин, который является высоко лейкозогенным препаратом у обезьян, тогда как при терапии лимфогранулематоза PAV (прокарбазин, мелфалан, винбластин), применявшейся с лечебной целью или для консолидации ремиссии лимфогранулематоза, у больных такие свойства его не отмечены. Однако алкилирующие агенты и соединения нитрозомочевины представляют наибольшую опасность в развитии индуцированных лейкозов у онкологических больных. Относительная лейкозогенность различных препаратов не установлена, но риск развития второй опухоли, в том числе и лейкоза, для различных противоопухолевых препаратов — разный. Наиболее важной в риске развития бластомогенного эффекта является суммарная доза полученного больным препарата, которая коррелирует с возрастанием продолжительности лекарственной экспозиции. Эта зависимость подтверждена для многих алкилирующих препаратов и соединений нитрозомочевины для различных локализаций новообразований — яичники, молочная железа, ЖКТ, злокачественные лимфомы и лимфогранулематоз. Время, необходимое для развития лейкоза с момента окончания противоопухолевого лекарственного лечения, изучено достаточно полно. Наибольший риск для развития лейкоза представляют первые несколько лет после окончания химиотерапии. Вторичный лейкоз, развившийся после применения химиопрепаратов у онкологических больных, представлен различными вариантами острого нелимфоклеточного лейкоза. Наиболее частыми являются острые миеломоноцитарный лейкоз и острый эритролейкоз. Лейкозу часто предшествует период панцитопении, которая проявляется как часть спектра миелодиспластических синдромов. При цитогенетическом исследовании лейкозных клеток отмечены неслучайные изменения кариотипа, заключавшихся в делении 5 и 7 пар хромосом. Интересной представляется гипотеза о локализации в этих хромосомах критических генов, вовлекающихся в патогенез вторых злокачественных новообразований. Применение методов молекулярной биологии должно более точно охарактеризовать специфику наблюдаемых хромосомных изменений при вторичных лейкозах у онкологических больных, что помогло бы в дальнейшем проводить скрининг этих больных в целях прогнозирования риска развития второго лейкоза после применения лейкозогенных химиопрепаратов.

Прогноз у больных при развитии вторичного лейкоза плохой, хотя, по данным некоторых авторов, кратковременные лечебные эффекты у подобных больных удалось зарегистрировать.

Таким образом, некоторые противоопухолевые препараты, применяемые в клинической практике, могут вызывать развитие вторых злокачественных опухолей. Подавляющее большинство этих новообразований составляют острые нелимфоклеточные лейкозы. Наибольшим канцерогенным эффектом обладают алкилирующие препараты и соединения нитрозомочевины. Среди алкилирующих препаратов наибольшее значение имеют хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид. Наряду с лейкозами циклофосфамид вызывает рак мочевого пузыря. Среди индуцированных лейкозов наиболее частыми являются миеломоноцитарный лейкоз и эритремия. Как уже говорилось выше, при этих лейкозах выявлены неслучайные изменения кариотипа опухолевых клеток в 5 и 7 парах хромосом. Развитию индуцированных лейкозов в клинической картине предшествует один из вариантов миелодиспластического синдрома. Прогноз вторых лейкозов, развившихся у онкологических больных после химиотерапии, плохой из-за их резистентности к современным видам лечения.

Роль генетических факторов в развитии первичных множественных злокачественных новообразований

Ведущую роль в возникновении 80–90% всех злокачественных новообразований эпидемиологи отводят внешнесредовым, канцерогенным химическим, вирусным и лучевым факторам. По отношению к развитию злокачественных новообразований человеческая популяция является гетерогенной — злокачественные опухоли развиваются не у каждого человека, хотя каждый из нас в течение жизни постоянно подвергается воздействию канцерогенных факторов. Влияние канцерогенных факторов на органные и тканевые мишени человека зависит и контролируется генетическими факторами, которые могут проявляться на уровне организма, геномном и генном уровнях. Генетические факторы определяют уровень метаболических изменений канцерогена при его попадании в организм до воздействия на ткань-"мишень" или могут регулировать непосредственный ответ “мишени” на действие активного канцерогена. Роль экспозиции основных канцерогенных воздействий в развитии опухолей мы обсуждали выше — в разделах, посвященных лучевому лечению и химиотерапии как факторам, предрасполагающим к развитию первичных множественных злокачественных новообразований. Однако анализ родословных некоторых больных раком легких и лейкозами в сопоставлении с канцерогенными внешнесредовыми влияниями показывает такое значительное накопление случаев этих новообразований в некоторых семьях, что приводит к заключению о повышенной специфической чувствительности организма членов данных семей к воздействию канцерогенного агента. Так, описана семья, в которой частота рака легкого в четыре раза превышала популяционную у некурящих членов и в 14 раз — у курильщиков табака. Также описана семья, в которой у 4 сибсов — курильщиков табака, диагностировано пять злокачественных опухолей: 4 плоскоклеточных рака и 1 овсяноклеточный рак легкого. Повышенный риск развития острых лейкозов при работе в условиях постоянного воздействия бензола отмечен у работников обувной промышленности. При этом исследование 36 пробандов с острыми лейкозами, имевших в анамнезе постоянный контакт с бензолом, выявило 3 семьи, в которых родственники первой или второй степени родства также имели острый лейкоз после хронического воздействия бензола. Описана также семья, в которой отмечалась повышенная чувствительность к воздействию ионизирующего излучения. Причина повышенной тканевой чувствительности к внешнесредовым химическим и лучевым воздействиям остается неясной, однако семейно-популяционный анализ наблюдаемого феномена позволил предположить его генетическую детерминированность.

На возможную связь между возникновением злокачественных опухолей и нарушением кариотипа клеток указывал Boveri еще в 1914 г. После этого появились исследования, направленные на поиск связи между генными, полигенными и хромосомными нарушениями и развитием злокачественных опухолей. В медицинской генетике существует ряд хромосомных болезней, сопровождающихся повышенной частотой развития злокачественных, в т.ч. первичных множественных опухолей. У детей с болезнью Дауна (трисомия по 21 паре хромосом) лейкозы развиваются в 20 раз чаще, чем у здоровых детей. У больных с синдромом Кляйнфельтера (полисомия по половым хромосомам у лиц с мужским фенотипом) РМЖ встречается с той же частотой, что и у женщин, тогда как у мужчин с нормальным кариотипом обычно один случай РМЖ приходится на 100 случаев РМЖ у женщин. У больных с синдромом повышенной “ломкости хромосом”, классическими представителями которого являются атаксия-телангиэктазия (синдром Луи-Бар), синдром Блюма и анемия Фанкони, с повышенной частотой развиваются гемобластозы, злокачественные опухоли мозга, желудка, яичников, печени. Наряду с заболеваниями, сопровождающимися повышенной “ломкостью” хромосом, к болезням с хромосомной нестабильностью относятся также пигментная ксеродерма, порокератоз Мибелли, синдром невоидно-базальноклеточного рака, сопровождающиеся развитием мультифокального рака кожи. Ведущая роль генетическим факторам в развитии солитарных и первичных множественных злокачественных новообразований отводится при некоторых менделирующих заболеваниях, которые суммированы в таблице.

Таблица

Моногенно детерминированные первично-множественные злокачественные новообразования

№ п/п	Опухоль, синдром или заболевание	Тип наследования	Сочетанные опухоли
1.	Болезнь Реклингхаузена	Аутосомно-доминантный	Фибросаркома, феохромоцитома, оптическая глиома
2.	Туберозный склероз	Аутосомно-доминантный	Глиальные опухоли, рак почки
3.	Синдром Гиппель-Ландау	Аутосомно-доминантный Аутосомно-рецессивный (?)	Гемангиобластома мозжечка, феохромоцитома, почечно-клеточный рак
4.	Двусторонняя ретинобластома	Аутосомно-доминантный	Костные и мягкотканные саркомы
5.	Синдром Вермера (МЭН-1)	Аутосомно-доминантный	Злокачественная шваннома, неаппендикулярный карциноид
6.	Синдром Сипла (МЭН-2)	Аутосомно-доминантный	Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома
7.	Синдром множественных нейрофибром слизистых оболочек и эндокринного аденоматоза (МЭН-3)	Аутосомно-доминантный	Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома
8.	Синдром множественных экзостозов	Аутосомно-доминантный	Остеогенная саркома, хондросаркома
9.	Синдром Ли-Фраумени	Аутосомно-доминантный	Остеогенная саркома, опухоли мозга, лейкозы, рак коры надпочечников
10.	Синдром множественного невоидного базальноклеточного рака	Аутосомно-доминантный	Множественные базалиомы, рак яичников, медуллобластома
11.	Синдром множественных гамартом	Аутосомно-доминантный	РМЖ, рак щитовидной железы
12.	Множественный липоматоз	Аутосомно-доминантный	Мультицентрический рак кожи
13.	Семейный полипоз толстой кишки	Аутосомно-доминантный	Первично-множественный рак толстой кишки
14.	Синдром Гарднера	Аутосомно-доминантный	Рак толстой кишки, поджелудочной железы и фатерова соска, рак надпочечников, рак щитовидной железы
15.	Синдром Линча	Аутосомно-доминантный	Аденокарциномы толстой кишки, матки, яичников
16.	Истинная красная полицитемия	Аутосомно-рецессивный (?)	Острый миелолейкоз
17.	Множественная миелома	Аутосомно-рецессивный (?)	Острый моноцитарный миелолейкоз
18.	Агаммаглобулинемия Брутона	Сцепленный с X-хромосомой рецессивный тип наследования	Лейкозы, лимфоретикулярные саркомы
19.	Синдром Бар	Аутосомно-рецессивный	Лимфоретикулярные саркомы, лейкозы, рак желудка, опухоли мозга
20.	Синдром Блюма	Аутосомно-рецессивный	Лейкозы, рак кишечника
21.	Анемия Фанкони	Аутосомно-рецессивный	Первичный рак печени, острый моноцитарный миелолейкоз, рак желудка, плоскоклеточный рак области кожно-слизистых переходов
22.	Пигментная ксеродерма (включая синдром DeSantis-Cacchione)	Аутосомно-рецессивный Аутосомно-доминантный (?)	Первично-множественный рак кожи
23.	Синдром Бэквиг-Виедеманна	Аутосомно-рецессивный (?)	Опухоль Вильмса, гепатома, рак коры надпочечников

? — предположительный тип наследования

Учет семейных случаев злокачественных опухолей, мультицентричность и двухсторонний характер проявления опухоли, а также ранний возраст, в котором наблюдается ее развитие, послужили основой для гипотезы двух мутаций в развитии наследственно обусловленных злокачественных опухолей различных локализаций, включая ретинобластому, опухоль Вильмса, феохромоцитому и нейробластому, первая из которых — гаметическая мутация, а вторая — соматическая. Первичная множественность злокачественных новообразований как один из симптомов случаев семейных злокачественных опухолей была отмечена Линчем при описании синдрома наследственного аденокарциноматоза. Гипотеза двух мутаций в развитии наследственно обусловленных злокачественных опухолей получила распространение также и на другие, не перечисленные выше опухоли, если последние развиваются у больного в необычно раннем возрасте и/или при этом выявляются случаи первичных множественных злокачественных новообразований. Полигенный механизм в развитии злокачественных опухолей чаще всего предполагается при сочетании злокачественной опухоли с врожденными дефектами развития и наблюдается в случаях детских опухолей. Исследование, проведенное в Токио, выявило, что у 40% детей со злокачественными новообразованиями выявляются врожденные пороки развития, тогда как у детей без злокачественных опухолей, нарушения эмбрионального развития наблюдались только в 13% случаев. Наибольшее число дефектов развития наблюдалось при опухоли Вильмса (58%), второе место занимали злокачественные лимфомы (48%), далее следовали гепатобластома (45%), лейкозы (44%), нейробластома и ретинобластома (по 35%), опухоли мозга (28%), опухоли яичка и яичников (17%). Интересно отметить, что в одном из руководств по врожденным порокам к ним относят и детские опухоли (Rubin A. (ed.) “Handbook of Congenital Malformations”, Philadelphia, 1991). Однако по мнению большинства исследователей, тератогенез и онкогенез являются различными внутриутробными реакциями на какой-то специфический тип поражения. Эффект инициирующего агента или фактора на ранних стадиях беременности является тератогенным, затем постепенно происходит сдвиг в сторону комбинированных онкогенно-тератогенных форм на более поздних сроках беременности. Наконец, при действии этих факторов в конце беременности или постнатального периода превалирует онкогенный эффект.

Рядом исследователей проведены попытки выделения общих механизмов, формирующих онкотератологический комплекс у ребенка. При этом обсуждаются чаще всего две гипотезы. Первая: действие экзогенных и эндогенных факторов вызывает одновременно тератогенный и канцерогенный эффекты. Согласно второй гипотезе, порок и опухоли, в т.ч. и первичные множественные, являются результатом плейотропного действия одного гена. Наиболее частыми врожденными пороками, наблюдаемыми у детей, являются гемигипертрофия, аниридия и пороки развития органов мочеполовой системы — при опухоли Вильмса; микроцефалия, гипертелоризм, коарктация аорты и болезнь Гиршпрунга — при забрюшинной нейробластоме; олигофрения в стадии имбецильности, низко посаженные уши, широкая переносица и щелевидный рот — при ретинобластоме с делецией длинного плеча 13 хромосомы; крипторхизм, ретрокавальный мочеточник, дивертикул заднебоковой стенки мочевого пузыря, врожденная паховая грыжа и болезнь Дауна — при опухолях яичка; первичная атрезия яичников — при их опухолях; гемигипертрофия при гепатобластомах; шестипалость, сердечные пороки и нарушения развития костей — при тератобластомах. Частота пороков всех типов новообразований детского возраста, статистически достоверно превышает популяционные частоты, а с точки зрения этиопатогенеза выделено три группы пороков, сопровождающих развитие нефробластомы:

1. Обусловленные делецией хромосомы 11 участка 11р13 и реализуемые в аниридию или синдром WAIR (сочетание спорадической аниридии с аномалиями мочеполового тракта и умственной отсталостью), в зависимости от размера делеции.

2. Обусловленные плейотропным эффектом отсутствия активности супрессорного гена, что приводит к образованию симптомокомплекса “нефробластома — пороки развития мочеполовой системы”.

3. Не связанное с делецией хромосомы 11 развитие нефробластомы на фоне синдромальных состояний, приводящих к нарушению дифференцировки на других уровнях морфогенеза.

Данные по сопоставлению дисэмбриоплазий с развитием злокачественных опухолей показывают, что эти процессы идут если не параллельно, то с определенным избытком развития новообразований у детей с аномалиями развития при сравнении с популяционной заболеваемостью детскими опухолями. С другой стороны, частота нарушений эмбрионального развития у онкопедиатрических больных достоверно превышает популяционную частоту дисэмбриоплазий.

Таким образом, при анализе данных, посвященных роли генетических факторов в развитии первичных множественных злокачественных опухолей, установлено: первичные множественные злокачественные новообразования генетически являются все еще малоизученным разделом онкопатологии. Наряду с повышенной их частотой в синдромах семейного аденокарциноматоза Линча, Ли-Фрумени, синдрома множественных эндокринных неоплазий I, II и III типов (МЭН–1, МЭН–2 и МЭН–3) и др., первичные множественные злокачественные новообразования встречаются как один из симптомов генетически детерминированных по типу моногенных опухолевых и неопухолевых заболеваний. В отдельных наблюдениях показана связь между развитием злокачественных детских опухолей и нарушением эмбрионального развития. Вместе с тем, отсутствуют данные о генетическом анализе первичных множественных злокачественных новообразований в рамках существующих формально-генетических и фенотипических моделей.

Резюмируя вышеизложенное, следует сделать вывод о том, что проблема первичных множественных злокачественных новообразований, несмотря на достигнутые со времени ее обозначения успехи, продолжает оставаться сложной и до конца не разрешенной. Многочисленные, порой диаметрально противоположные, воззрения на причины возникновения полинеоплазии, механизмы ее развития, отсутствие единой классификации, различные подходы к лечению этого вида онкологической патологии оставляют широкий простор для научной и практической деятельности онкологов, радиологов, генетиков и биохимиков.

Литература

Бехтерева С.А. и др. ...Вопр. онкологии.— 2003.— Т. 49.— № 1.— С. 101–108.

Попова Т.Н. ...Вопр. онкологии.— 2003.— Т. 49.— № 3.— С. 363–366.

Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли (клиника, лечение и закономерности развития): Автореф. ...дис. докт. мед. наук.— М., 1994.

Соркин В.М. Первично-множественные злокачественные опухоли у больных раком молочной железы/Клиническая хирургия.— 2000.— С. 41–43.

Anderson C. et al. ...Leuk. Lymphoma.— 1999.— V. 32 (3–4).— P. 385–390.

Broet P. et al. ...Bull. Cancer.— 1996.— V. 83 (10).— P. 870–876.

Colvett K.T. ...Southern medical Journal.— 1995.— V. 88 (2).— P. 239–242.

Cutuli B. et al. ...Cancer Radiotherapie.— 1997.— V. 1 (4).— P. 300–306.

Profitt J. et al. ...Leukemia.— 1999.— V. 13 (7).— P. 1100–1107.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет