2.1.2.2.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы

Адреномиметики включают средства:

1. Стимулирующие a- и b-адренорецепторы:

- эпинефрин (адреналина гидрохлорид или адреналина гидротартрат), - норэпинефрин (норадреналина гидротартрат) - более активен в отношении a-адренорецепторов.

2. Стимулирующие преимущественно a-адренорецепторы:

- фенилэфрин (мезатон);

- этафедрин (фетанол).

3. Стимулирующие b-адренорецепторы:

- изопреналин (изадрин) -b₁, b₂.

- орципреналин (алупент) -b₁, b₂

- фенотерол (беротек) - b₂,

- сальбутамол -b₂,

- тербуталин -b₂.

Действие адреномиметиков зависит от количества гидроксильных групп в ароматическом кольце. Вещества с двумя группами (катехоламины) плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и при сильном периферическом прессорном эффекте практически не влияют на центральную нервную систему. Катехоламины быстро метилируются (по ароматическому гидроксилу) метилтрансферазой (КОМТ) и поэтому действуют непродолжительно. При отсутствии гидроксилов (или уменьшении их числа) увеличивается прохождение препаратов через гематоэнцефалический барьер и появляются центральные эффекты. Периферическое действие (в первую очередь прессорное) удлиняется (хотя и ослабевает), так как дегидроксилированные препараты не разрушаются КОМТ.

Эпинефрин (адреналин) - аналог гормона мозгового вещества надпочечников, возбуждает все типы адренорецепторов.

При активации a₁-адренорецепторов сосудов брюшной полости и внесинаптических a₂ увеличивается артериальное давление. В механизме прессорного эффекта препарата существенное значение имеет также учащение ритма и повышение сократимости сердца за счет возбуждения его b₁-адренорецепторов. Однако адреналин расширяет сосуды скелетной мускулатуры, возбуждая их b₂- адренорецепторы, что может привести к небольшому снижению диастолического давления. В итоге среднее артериальное давление повышается на фоне незначительного снижения диастолического.

Адреналин (как и норадреналин) сокращает прекапиллярные сфинктеры. В результате может нарушаться микроциркуляция в периферических тканях (ишемия), но усиливается кровоснабжение областей, сосуды которых богаты b₂-адренорецепторами - сердце, мозг, скелетная мускулатура.

Стимулирующее действие адреналина на сердце обусловлено активацией b₁-адренорецепторов миокарда: возрастает сила и частота сердечных сокращений, повышается возбудимость и проводимость сердечной мышцы. Однако увеличение артериального давления иногда рефлекторно вызывает брадикардию (активацию барорецепторов дуги аорты и каротидных синусов с возбуждением центра блуждающих нервов, оказывающих на сердце тормозное влияние). Сердце, таким образом, оказывается под влиянием разнонаправленных воздействий: прямого стимулирующего (возбуждение b₁-адренорецепторов) и рефлекторного тормозного (через вагус), что может привести к аритмии. Стимулирующее действие адреналина повышает потребность сердца в кислороде и провоцирует гипоксию миокарда (стенокардия, инфаркт).

Адреналин расширяет бронхи, активируя b₂-адренорецепторы гладкомышечных клеток, и снижает выброс медиаторов аллергии (гистамина, серотонина, лейкотриена Д₄ и др.) тучными клетками. Кроме того, возбуждение b₂-адренорецепторов, находящихся в мембранах секреторных клеток, повышает продукцию муцина и улучшает дренажную функцию бронхов. Все это обеспечивает эффективность препарата при приступах бронхиальной астмы. Под влиянием адреналина в надпочечниках усиливается синтез глюкокортикоидов. Он увеличивает также содержание глюкозы в крови, активируя печеночный гликогенолиз и снижая утилизацию глюкозы тканями; стимулирует липолиз, способствуя увеличению уровня свободных жирных кислот в плазме. Глюкоза и свободные жирные кислоты являются источником энергии для тканевого обмена. В связи с этим усиливается мышечная деятельность (особенно при утомлении). Активируются мембранные насосы, повышается содержание кальция и снижается калий в миофибриллах скелетных мышц и сердца. Вводят адреналин подкожно, внутримышечно и внутривенно. При подкожном введении всасывание замедляется в связи с местным сосудосуживающим действием (стимуляции a₁-адренорецепторов сосудов кожи); при внутримышечном инъекцировании всасывание более быстрое, так как сосуды скелетной мускулатуры под влиянием адреналина расширяются (b₂-адренорецепторы); при внутривенном назначении препарат предварительно разводят и вводят капельно. Внутрь адреналин не назначают, так как он разрушается в стенке желудка МАО и КОМТ.

Адреналин применяется:

1) при анафилактическом шоке и аллергическом отеке гортани: сочетание противоаллергического, бронхолитического и прессорного влияния препарата обеспечивает быстрый и надежный эффект;

2) для устранения приступа бронхиальной астмы. Следует иметь в виду, что при частом применении адреномиметиков, возбуждающих b₂-рецепторы, чувствительность последних снижается, и это может привести к парадоксальному эффекту - к бронхоспазму, так как стимуляция адреналином a₁-адренорецепторов дистальных отделов бронхов суживает их просвет;

3) при гипотонических состояниях (редко);

4) в качестве добавки (1:50 000-1:200 000) к местноанестезирующим препаратам для пролонгации их действия (снижается скорость всасывания);

5) при передозировке инсулина, так как адреналин повышает содержание глюкозы в крови;

6) в глазной практике (капли в глаз) для расширения зрачка (зрачок расширяется без нарушения аккомодации и повышения внутриглазного давления);

7) при остановке сердца (внутрисердечно).

Норэпинефрин (норадреналин) -аналог синаптического медиатора, действует в основном на a-адренорецепторы. При клиническом применении повышает артериальное давление, суживая сосуды.

В отличие от адреналина не истощает миокард и вызывает рефлекторную брадикардию: подъем кровяного давления, повышение ударного объема возбуждает барорецепторы каротидной зоны дуги аорты и активирует вагусную импульсацию на сердце. Эффект норадреналина непродолжителен (разрушается МАО и КОМТ). Вводят его только внутривенно (капельно) - при подкожных и внутримышечных инъекциях велика опасность развития некроза (ишемия). Применяют норадреналин при острых гипотонических состояниях.

Фенилэфрин (мезатон) -возбуждает только a₁-адренорецепторы и вызывает продолжительное (около 1 ч) повышение артериального давления, так как в отличие от адреналина и норадреналина разрушается медленно (препарат не является катехоламином и слабо метилируется КОМТ). Применяют мезатон при гипотонических состояниях, для снижения воспалительных реакций (за счет сужения сосудов), для пролонгации эффекта местных анестетиков, для расширения зрачка и лечения открытоугольной формы глаукомы.

Этафедран. (фетанол) -действует подобно мезатону, но повышает артериальное давление на более длительное время. Применяется при гипотонических состояниях. Назначают препарат внутрь и парентерально.

К b-адреномиметическим веществам, возбуждающим b₁- и b₂- рецепторы относятся изопреналин (изадрин), орципреналин (алупент): последний сильнее действует на b₂-адренорецепторы бронхов. поэтому реже, чем изадрин, вызывает тахикардию. Еще более избирательно возбуждают b₂-адренорецепторы бронхов фенотерол (беротек), сальбутамол, тербуталин. Активируя b₂-адренорецепторы бронхов и тучных клеток, все препараты расширяют бронхи. улучшают их дренажную функцию и снижают выброс медиаторов аллергии (гистамин, серотонин, лейкотриен Д₄ и др.). b-Адреномиметики применяются в основном для лечения и снятия приступа бронхиальной астмы.

Изадрин, возбуждая b₁-адренорецепторы, повышает автоматизм, проводимость, возбудимость миокарда, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений (тахикардия). Поэтому иногда он применяется (по 0,005 г в таблетках, под язык), при выраженных брадикардиях и при атриовентрикулярном блоке (капельно внутривенно). Однако основное назначение изадрина - купирование и предупреждение приступов бронхиальной астмы (ингаляции 0,5% или 1% водного раствора). Осложнения - тахикардия, сердечные аритмии, тремор, беспокойство, головные боли, потливость. Значительно реже эти осложнения развиваются на фоне селективных b₂-адреномиметиков (фенотерол, сальбутамол, тербуталин); применяются в основном в виде ингаляций.

Фенотерол, сальбутамол используются, кроме того, для снижения тонуса и сократительной активности миометрия (профилактика привычного выкидыша, преждевременных родов).

Добутамин -стимулирует в основном b₁-адренорецепторы сердца, усиливая сокращение миокарда, и применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.

Эфедрин - алкалоид различных видов растений эфедры, по химическому строению отличается от адреналина и норадреналина отсутствием ароматических гидроксилов.

Фармакодинамика его определяется увеличением эндогенного норадреналина в синаптической щели, поскольку эфедрин способствует выходу медиатора и тормозит его обратный захват. Препарат действует в основном пресинаптически (симпатомиметик или адреномиметик непрямого действия), хотя и оказывает слабое влияние на адренорецепторы. При повторных введениях эффект быстро снижается и исчезает - истощаются запасы норадреналина в нервных окончаниях (тахифилаксия).

Эфедрин повышает артериальное давление (возбуждение a₁- адренорецепторов сосудов), увеличивает частоту сердечных сокращений (возбуждение b₁-адренорецепторов сердца), расслабляет мускулатуру бронхов (возбуждение b₂-адренорецепторов бронхов), расширяет зрачок (возбуждение a₁-адренорецепторов радиальной мышцы) без повышения внутриглазного давления и нарушений аккомодации. Препарат усиливает тонус скелетной мускулатуры, увеличивает уровень глюкозы. Все эффекты эфедрина, хотя и сохраняются дольше, выражены значительно слабее, чем у адреналина.

В отличие от катехоламинов препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает (опосредованное через медиаторы) возбуждение центральной нервной системы с активацией дыхательного и сосудодвигательного центров. Применяют эфедрин при бронхиальной астме, аллергических состояниях (крапивнице, сенной лихорадке и др.), иногда при гипотониях, коллапсе, шоке (для повышения артериального давления), местно при ринитах (для сужения сосудов и снижения воспаления), в глазной практике (для расширения зрачка). Иногда вводят при состояниях угнетения центральной нервной системы (нарколепсия, отравления или передозировка снотворных и наркотиков). Эфедрин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, кислотоустойчив, не разрушается МАО и КОМТ, поэтому может применяться внутрь, а не только в виде ингаляций и инъекций (под кожу, внутримышечно и внутривенно).

Побочные эффекты: возбуждение, бессонница, тремор, потеря аппетита, сердцебиение, повышение артериального давления.