н-Холинолитики (миорелаксанты)

Описание

Кураре и курареподобные препараты применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, главным образом при хирургических операциях. Действие этих препаратов связано с их специфическим влиянием на холинорецепторы в области окончаний двигательных нервов.

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния веществ на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобными средствами.

Кураре представляет собой смесь сгущенных экстрактов из южноамериканских растений видов Strychnos (S. toxifera и др.) и Chondodendron (Ch. tomentosum, Ch. Platyphyllum и др.), произрастающих в Южной Америке. В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. Ранение отравленной стрелой вызывает обездвижение животного или смерть в результате асфиксии, обусловленной прекращением сокращений дыхательной мускулатуры.

История исследования мышечных релаксантов насчитывает около 250 лет. Первая экспериментальная работа, посвященная кураре, принадлежит французскому исследователю Condimine (1745 г.). В 1781 г. итальянский исследователь Fontana отметил, что кураре не оказывает непосредственного влияния на нервы, но устраняет возбудимость поперечнополосатой мускулатуры. В середине 19 века было установлено, что вызываемое при помощи кураре обездвижение зависит от прекра­щения передачи возбуждения с двигательных нер­вов на мышцы (Клод Бернар, Е.В. Пеликан). В 1935 г. было установлено, что основное дей­ствующее вещество «трубочного» кураре и Chondodendron tomentosum — алкалоид d-тубокурарин. Кроме того, известен ряд и других курареподобных препаратов — синтетических, полусинтетических и полученных из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы. В качестве мышечных релаксантов применяют также синтетические соединения, алкалоиды и их производные. Научно обоснованное клиническое применение мышечных релаксантов в медицине в качестве средства, расслабляющего скелетную мускулатуру во время анестезии при оперативных вмешательствах, началось в 1942 г., когда H.R. Griffith и G.E. Johnson впервые использовали тубокурарин при выполнении аппендэктомии.

Значение миорелаксантов в комплексе современной анестезии обусловлено возможностью ведения наркоза на поверхностном уровне, появлением условий для применения ИВЛ, формированием прогрессивной концепции многокомпонентности анестезии. Расслабление скелетных мышц, достигаемое с помощью миорелаксантов, составляет один из основных компонентов комбинированной анестезии (F. Foldes, 1986).

По химическому строению большинство курареподобных средств относится к четвертичным аммониевым соединениям (d-тубокурарин, диплацин, суксаметоний), имеющим два катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концентрации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центрами отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4–1,5 нм. Известны препараты с иным расстоянием меду катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковыми расстояниями между анионными центрами н-холинорецепторов.

Курареподобной активностью также могут обладать третичные амины. Из растений разных видов живокости (Delphirium), сем. лютиковых (Ranunculaceae) выделены алкалоиды (кондельфин, метилликаконитин и др.), являющиеся третичными основаниями, но обладающие выраженными курареподобными свойствами.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, блокируя н-холинорецепторы концевых пластинок и лишая их возможности взаимодействовать с ацетилхолином, являющимся медиатором нервного возбуждения, образующим­ся в окончаниях двигательных нервов.

Исходя из механизма влияния на процесс синаптической передачи, миорелаксанты могут быть представлены следующими основными группами:

1. Недеполяризующие (антидеполяризующие) миорелаксанты (пахикураре): Алкуроний, Атракурий, Векурониум, Диплацин, Изоциуроний, Квалидил, Мивакуриум, Панкуроний, Пипекуроний, Рокуроний, Теркуроний, Толперизон, Цисатракуриум. Антидеполяризующие средства имеют высокое сродство к н-холинорецепторам концевой пластинки нервно-мышечного синапса и блокируют их, препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы; курареподобные средства, действующие по такому принципу, называются конкурентными. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа: в этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин); угнетая в соответствующих дозах активность холинэстеразы, они приводят к накоплению в области синапсов ацетилхолина, который с повышением концентрации ослабляет взаимодействие курареподобных веществ с н-холинорецепторами и восстанавливает нервно-мышечную проводимость.

2. Деполяризующие препараты (лептокураре): Суксаметоний. Конкурирует с ацетилхолином за холинорецепторы концевой пластинки, оказывает холиномиметическое действие, сопровождающееся стойкой деполяризацией вследствие высокого аффинитета к холинэргическим рецепторам и устойчивости к ацетилхолинэстеразе. Вначале развитие деполяризации проявляется фасцикуляциями вследствие кратковременного облегчения нервно-мышечной передачи, а затем наступает миопаралитический эффект. При однократном введении оказывают кратковременное действие. Антагонистов этой группы не существует, Антагонистов деполяризующих средств не существует, антихолинэстеразные средства усиливают их эффект; действие суксаметония может быть прекраще­но введением свежей крови, содержащей холинэстеразу плазмы.

Отдельные миорелаксанты могут оказывать смешанное действие — антидеполяризующее и деполяризующее.

Основным эффектом курареподобных средств является миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний, цисатракурий > векуроний > мивакуриум тубокурарин > атракуриум > дитилин.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последо­вательности: в первую очередь блокируются нервно-мышечные синапсы лица и шеи, затем конечностей и туловища; более устой­чивы к действию веществ дыхательные мышцы; в последнюю очередь пара­лизуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является широта миопаралитического действия — диапазон между дозами, в которых вещества парализу­ют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешате­льства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на следующие группы: ультракороткого дейст­вия — суксаметоний, короткого действия — мивакурониум, средней продолжительности — атракуриум, алкурониум, векурониум, рокурониум, цисатракуриум и длительного действия — диплацин, изоциуроний, пипекуроний, панкуроний.

По времени начала действия курареподобные средства могут быть распределены следующим образом: панкуроний < суксаметоний < рокуроний < пипекуроний, векуроний, атракурий, квалидил, цисатракурий, мивакуроний; а по продолжительности эффекта — суксаметоний < мивакуроний < атракуриум, квалидил, цисатракуриум < векуроний < рокуроний < диплацин, изоциуроний < панкуроний, пипекуроний.

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются из ЖКТ, поэтому вводят их парентерально, обычно в/в.

При необходимости повторного введения антидеполяризующих средств дозу их следует уменьшить в 2–4 раза, т.к. в результате кумуляции блокирующий эффект и его продолжительность при последующих инъекциях возрастают. При появлении признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости, ее можно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.

Метаболизируются в печени панкуроний (незначительно), векуроний и рокуроний. Отдельные вещества подвергаются ферментативному рас­щеплению эстеразами плазмы (атракуриум, мивакуриум), а также неферментативному пассивному превращению в неактивную форму (элиминация Хоффмана) (атракуриум, цисатракуриум). Суксаметоний гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Метаболиты в большинстве случаев неактивны, однако лауданозин (метаболит атракурия, цисатракурия) потенциально может оказывать токсический эффект на ЦНС, метаболиты рокурония (17-деацетил-рокуроний) и пипекурония (3-деацетил-пипекуроний) обладают слабой миорелаксирующей активностью.

Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками, векуроний и рокуроний выводятся в основном с желчью.

Большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений плохо проникают через ГЭБ и не оказывают влияния на ЦНС.

Показаниями к применению являются:

Интубация трахеи (недеполяризующие миорелаксанты короткого действия или однократное введение деполяризующего миорелаксанта).

Отключение спонтанного дыхания (интратрахеальная интубация, бронхоскопия, ИВЛ).

Релаксация скелетной мускулатуры в хирургии (как дополнение к общей анестезии): последующая инфузия суксаметония при диагностических процедурах и кратковременных оперативных вмешательствах (эндоскопия, электроэнцефалография, вправление вывихов, репозиция переломов, гинекологические, торакальные, абдоминальные операции); недеполяризующие миорелаксанты в виде продолжительных инфузий — при операциях, требующих более длительной миорелаксации для облегчения управляемого дыхания.

Уменьшение интенсивности судорог, вызванных введением фармакологических средств или элекрошоковой терапией (атракуриум, панкурониум, векурониум, предпочтительно — суксаметоний).

Миастения гравис (диагнстика) — тубокурарин используется как дополнительное средство диагностики в случаях, когда теста с неостигмином или эдрофониумом недостаточно.

Отравление стрихнином, столбняк (устранение судорог).

Обездвиживание гланого яблока в офтальмохирургии (диплацин при ретробульбарном введении).

Общими противопоказаниями для данной группы средств является гиперчувствительность, миастения (кроме деполяризующих миорелаксантов). Курареподобные средства следует применять с осторожностью при забо­леваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Большинство побочных эффектов курареподобных средств обусловлено их ганглиоблокирующими, м-холиноблокирующими (ваголитическими) свойствами и способностью способствовать высвобождению гистамина.

Гемодинамические эффекты миорелаксантов обусловлены их ганглиоблокирующим действием (атракуриум, квалидил), одним из проявлений которого является снижение артериаль­ного давления; м-холиноблокирующим (ваголитическим) действием, приводящем к умеренной тахикардии и повышению АД (панкурониум, изоциурониум, рокурониум); и прямым освобождением гистамина (атракуриум, мивакурониум, рокурониум), следствием которого является снижение АД и тахикардия.

Способность панкурония блокировать пресинаптические м-холинорецепторы адрено- и дофаминергических нейронов, может приводить не только к увеличению ЧСС, но и к потенцированию гипертензивных ответов на боль; атропиновая премедикация устраняет эти эффекты. Деполяризующие средства не оказывают ганглиоблокирующего эффекта; в больших дозах стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, приводя к кратковременному увеличению ЧСС и АД. Цисатракуриум, пипекуроний, векурониум и рокурониум не вызывают значимых изменений гемодинамики, однако в сочетании с опиоидами векуроний может вызывать брадикардию или даже асистолию.

Суксаметоний, мивакуроний, атракурий и рокуроний могут стимулировать высво­бождение гистамина, что сопровождается снижением АД, незначительным увеличением ЧСС и повышением тонуса мышц бронхов (бронхоспазм). Цисатракуриум и векурониум не вызывают подобных реакций.

Деполяризующие курареподобные средства увеличивают внеклеточное содержание калия, что может приводить к нарушениям ритма сердца; возможно повышение внутриглазного давления; характерны мышечные боли в посленаркозном периоде, являющиеся результатом микротравм во время фасцикуляций. Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц, приводя к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах, что может вызывать угнетение моносинантических рефлексов. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может вызывать длительное апноэ (до 6–8 ч и более).

На активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных влияют средства для наркоза: диэтиловый эфир, галотан, гексобарбитал и теопентал натрий усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; динитрогена оксид и Циклопропан не влияют на их активность.

Поскольку курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание, они используются в медицинской практике только при интубационном наркозе и при наличии антагонистов и условий, необходимых для проведения ИВЛ. Должны вводиться только анестезиологом или специалистом, имеющим опыт применения миорелаксантов. Не влияют на сознание и порог болевой чувствительности, в связи с чем необходимы адекватная аналгезия и седация. До восстановления адекватного спонтанного дыхания необходимо поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови.

Рекомендуется проведение мониторинга нервно-мышечной проводимости с использованием периферической нейростимуляции; дополнительные дозы не должны вводиться до тех пор, пока не будет получен достоверный ответ на нейростимуляцию; если ответ не вызывается, введение должно быть приостановлено до начала восстановления нервно-мышечной проводимости.

Поскольку периферические мышцы менее чувствительны к действиям миорелаксантов, чем фарингеальные мышцы, любая мышечная слабость, обнаруженная в периферической мускулатуре, почти всегда связана с проблемами поддержания проходимости верхних дыхательных путей и затруднением глотания. Экстубация трахеи не должна производиться до полного восстановления нервно-мышечной проводимости. С позиций раннего восстановления нервно-мышечной проводимости более приемлемыми являются препараты короткого и среднего действия, однако и при их применении возможно возникновение остаточного нервно-мышечного блока (длительная мышечная слабость отмечена после применения атракуриума, векурониума, цисатракуриума и рокурониума); использование миорелаксантов длительного действия может быть сопряжено с длительным послеоперационным восстановлением нервно-мышечной проводимости.