Золгенсма®

0.001 ‰

Выбор описания

Лек. форма Дозировка
2x10^13 вектор-геномов/мл
2x10^13 вектор-геномов/мл
Обобщенные научные материалы
Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Золгенсма® (раствор для инфузий, 2x10^13 вектор-геномов/мл)
Дата последней актуализации: 17.01.2022
Особые отметки:
Отпускается по рецепту

Содержание

Действующее вещество

ATX

Владелец РУ

Новартис Фарма

Условия хранения

При температуре не выше -60 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная)
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

1 год
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источники информации

rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Характеристика

Онасемногена абепарвовек — суспензия для в/в инфузии, содержащая аденовирусассоциированный векторный препарат для генной терапии. Это рекомбинантный самокомплементарный AAV9, содержащий трансген, кодирующий белок, обеспечивающий  выживание мотонейронов человека (SMN), под контролем гибридного промотора энхансера цитомегаловируса/куриного β-актина.

Фармакология

Механизм действия

Онасемноген абепарвовек — это рекомбинантная генная терапия на основе AAV9, разработанная для доставки копии гена, кодирующего человеческий белок SMN. Причиной спинальной мышечной атрофии (СМА) является биаллельная мутация гена SMN1, что приводит к недостаточной экспрессии белка SMN. В/в введение онасемногена абепарвовека, которое приводит к клеточной трансдукции и экспрессии белка SMN, наблюдалось в двух исследованиях у людей (см. Фармакокинетика).

Фармакодинамика

Клинически значимых данных о фармакодинамике онасемногена абепарвовека нет.

Фармакокинетика

Выделение вектора после инфузии онасемногена абепарвовека исследовали в нескольких временных точках в ходе завершенного клинического испытания. Образцы слюны, мочи и кала собирали на следующий день после инфузии, еженедельно до 30-го дня, а затем ежемесячно до 12-го месяца и каждые 3 мес после этого. Образцы от 5 пациентов были использованы для анализа выделения ДНК вектора онасемногена абепарвовека во время визита в 18 мес.

Векторная ДНК выделялась в слюне, моче и кале после инфузии, причем в кале обнаруживались гораздо более высокие концентрации векторной ДНК, чем в слюне или моче. Концентрация векторной ДНК в слюне была низкой в 1-й день после инфузии и снижалась до неопределяемых уровней в течение 3 нед. В моче концентрация векторной ДНК была очень низкой в 1-й день после инфузии и снижалась до неопределяемых уровней в течение 1–2 нед. В кале концентрация векторной ДНК была намного выше, чем в слюне или моче, в течение 1–2 нед после инфузии и снижалась до неопределяемых уровней через 1–2 мес после инфузии.

Биораспределение оценивалось у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 мес соответственно после инфузии онасемногена абепарвовека в дозе 1,1·1014 вектор-геномов (вг)/кг. В обоих случаях самые высокие уровни векторной ДНК были обнаружены в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нервах, почках, легких, кишечнике, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммуноокрашивание на белок SMN показало генерализованную экспрессию SMN в мотонейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других оцениваемых тканях.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, вляние на фертильность

Исследования у животных для оценки канцерогенности, мутагенности и влияния на фертильность для онасемногена абепарвовека не проводили.

Фармакология и/или токсикология у животных

В токсикологических исследованиях, проведенных у неонатальных мышей, наблюдалась дозозависимая сердечная и печеночная токсичность после в/в введения онасемногена абепарвовека. Связанные с онасемногена абепарвовеком изменения в миокарде при дозах 7,9·1013 вг/кг и выше включали воспалительные изменения небольшой или умеренной выраженности с преобладанием мононуклеарных клеток, сопровождающиеся отеком, фиброзом от легкой до средней степени выраженности, и разрозненную дегенерацию/регенерацию клеток миокарда. Дополнительные кардиологические изменения при уровнях доз 1,5·1014 вг/кг и выше включали тромбоз предсердий от легкого до умеренного и дилатацию предсердий от легкой до заметной. Результаты исследования печени включали гепатоцеллюлярную гипертрофию, активацию клеток Купфера, перинуклеарную вакуолизацию и разрозненный гепатоцеллюлярный некроз. Токсичность для органов-мишеней, сердца и печени, была ассоциирована со смертностью при уровнях доз 2,4·1014 вг/кг и выше, что примерно в 2,2 раза выше, чем рекомендованный уровень клинической дозы.

Клинические исследования

Эффективность онасемногена абепарвовека у педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет со СМА с биаллельными мутациями в гене SMN1 оценивалась в открытом несравнительном клиническом испытании (продолжающемся) и открытом несравнительном клиническом испытании с возрастающей дозой (завершенном). У пациентов возникли клинические симптомы, соответствующие СМА, в возрасте до 6 мес. У всех пациентов были генетически подтвержденные биаллельные делеции гена SMN1, 2 копии гена SMN2 и отсутствие модификации c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2 (что прогнозирует менее выраженный фенотип). Все пациенты имели исходные титры анти-AAV9 антител ≤1:50, измеренные с помощью ELISE. В обоих исследованиях онасемногена абепарвовек вводили в виде однократной в/в инфузии.

Эффективность была установлена на основе выживаемости и улучшения в развитии моторики, такого как сидение без опоры. Выживаемость определялась как время от рождения до смерти или постоянной вентиляции легких. Постоянная вентиляция определялась как требующая инвазивной вентиляции (трахеостомия) или респираторной поддержки в течение 16 или более часов в день (включая неинвазивную вентиляционную поддержку) непрерывно в течение 14 или более дней при отсутствии острого обратимого заболевания, за исключением периоперационной вентиляции. Эффективность также была подтверждена по оценке использования аппарата ИВЛ, нутриционной поддержки и оценкой по Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of  Neuromuscular Disorders (тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций пациентов с нервно-мышечными заболеваниями, CHOP-INTEND). CHOP-INTEND используется для оценки двигательной функции у пациентов с манифестацией СМА с младенческого возраста.

В продолжающееся клиническое исследование был включен 21 пациент (10 мальчиков и 11 девочек) с младенческим типом СМА. До лечения онасемногена абепарвовеком ни одному из 21 пациента не требовалась неинвазивная вентиляция легких (non-invasive ventilator, NIV), и все пациенты могли питаться исключительно перорально (т.е. не нуждались в непероральном питании). Средний балл по шкале CHOP-INTEND на исходном уровне составлял 31 (диапазон от 18 до 47). Все пациенты получили онасемногена абепарвовек 1,1·1014 вг/кг. Средний возраст 21 пациента на момент лечения составлял 3,9 мес (от 0,5 до 5,9 мес).

На момент среза данных для анализа в марте 2019 г. 19 пациентов были живы без постоянной вентиляции (т.е. бессобытийная выживаемость) и продолжали участие в исследовании, в то время как один пациент умер в возрасте 7,8 мес из-за прогрессирования заболевания, а один пациент выбыл из исследования в возрасте 11,9 мес. Возраст 19 выживших пациентов, продолжавших участие в исследовании, варьировал от 9,4 до 18,5 мес. К моменту среза данных 13 из 19 пациентов, продолжавших участие в исследовании, достигли 14-месячного возраста без постоянной вентиляции, одной из первичных конечных точек эффективности исследования. Помимо выживаемости, оценка другой из первичных конечных точек эффективности исследования показала, что 10 из 21 пациента (47,6%) достигли способности сидеть без поддержки в течение ≥30 с в возрасте от 9,2 до 16,9 мес (средний возраст составлял 12,1 мес). Исходя из естественного течения болезни, от пациентов, соответствующих критериям включения в исследование, нельзя было ожидать, что они смогут сидеть без опоры, и только примерно 25% этих пациентов, как можно было ожидать, выживут (т.е. будут живы без постоянной вентиляции) после 14 мес жизни. Кроме того, 16 из 19 пациентов не нуждались в ежедневном использовании NIV.

Сравнение результатов продолжающегося клинического испытания с доступными данными анамнеза пациентов с младенческим типом СМА является основным доказательством эффективности онасемногена абепарвовека.

В завершенное клиническое испытание было включено 15 пациентов (6 мальчиков и 9 девочек) с младенческим типом СМА, 3 в когорте низких доз и 12 в когорте высоких доз. На момент лечения средний возраст пациентов в группе низких доз составлял 6,3 мес (диапазон от 5,9 до 7,2 мес) и 3,4 мес (диапазон от 0,9 до 7,9 мес) в группе пациентов с высокими дозами. Доза, полученная пациентами из когорты низких доз, составляла примерно одну треть от дозы, полученной пациентами группы высоких доз. Однако точные дозы онасемногена абепарвовека, полученные пациентами в этом завершенном клиническом исследовании, неясны из-за изменения метода измерения концентрации онасемногена абепарвовека и снижения концентрации хранившегося препарата с течением времени. Ретроспективно оцененный диапазон доз в когорте высоких доз составляет приблизительно от 1,1·1014 до 1,4·1014вг/кг.

К 24 мес после инфузии онасемногена абепарвовека у одного пациента из когорты низких доз была достигнута конечная точка постоянной вентиляции; все 12 пациентов в группе, получавшей высокие дозы, были живы без постоянной вентиляции. Ни один из пациентов из когорты низких доз не мог сидеть без опоры, стоять или ходить; в когорте с высокими дозами 9 из 12 пациентов (75%) могли сидеть без опоры в течение ≥30 с, а 2 пациента (16,7%) могли стоять и ходить без посторонней помощи. Сравнение результатов пациентов когорты низких доз с результатами пациентов когорты высоких доз показывает зависимость доза–ответ, которая обеспечивает эффективность онасемногена абепарвовека.

Показания к применению

Онасемногена абепарвовек — это генная терапия на основе вектора аденоассоциированного вируса, показанная для лечения педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет со спинальной мышечной атрофией с биаллельными мутациями в гене выживания мотонейронов 1 (SMN1).

Ограничение использования

Безопасность и эффективность повторного введения онасемногена абепарвовека не оценивали (см. «Побочные действия»).

Применение онасемногена абепарвовека у пациентов с прогрессирующей СМА (например, полный паралич конечностей, постоянная зависимость от ИВЛ) не оценивали (см.  Клинические исследования).

Противопоказания

Нет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Резюме рисков. Нет доступных данных о применении онасемногена абепарвовека у беременных женщин. Исследования токсичности для репродуктивной системы и развития у животных с онасемногеном абепарвовеком не проводили.

Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4 и от 15 до 20% соответственно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет информации о присутствии онасемногена абепарвовека в грудном молоке, воздействии его на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в ЛС и любые потенциальные неблагоприятные воздействия онасемногена абепарвовека на грудного ребенка или основное состояние матери.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥5%) было повышение уровня аминотрансфераз и рвота.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Данные по безопасности, представленные в этом разделе, отражают экспозицию онасемногена абепарвовека в четырех открытых исследованиях, проведенных в США, включая одно завершенное клиническое испытание, два продолжающихся клинических испытания и одно продолжающееся наблюдательное долгосрочное последующее исследование завершенного испытания. В общей сложности 44 пациента со СМА получили в/в инфузию онасемногена абепарвовека, 41 пациент — в рекомендованной дозе или выше и 3 пациента — в более низкой дозе. Возраст пациентов составлял от 0,3 до 7,9 мес на момент инфузии (диапазон массы тела от 3 до 8,4 кг).

Наиболее частые побочные реакции (частота ≥5%), наблюдавшиеся в 4 исследованиях, суммированы в таблице 1.

Таблица 1

Побочные реакции после лечения онасемногена абепарвовеком (n=44)

Побочные реакцииПациенты n (%)
Повышение уровня аминотрансфераз1,2 (>ВГН)12 (27,3%)
Рвота3 (6,8%)

1 Повышение уровня аминотрансфераз включают повышение АЛТ и/или АСТ.

2 В завершенном клиническом исследовании один пациент (первый пациент, которому в этом исследовании была проведена инфузия) был включен до внесения поправки в протокол, предусматривающей введение преднизолона до и после инфузии онасемногена абепарвовека.

Один пациент в продолжающемся клиническом испытании за пределами США первоначально поступил с респираторной недостаточностью через 12 дней после инфузии онасемногена абепарвовека, и был обнаружен респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус парагриппа в респираторных секретах. У пациента были эпизоды серьезной гипотензии с последующими судорогами, а также лейкоэнцефалопатия (дефекты белого вещества головного мозга) примерно через 30 дней после инфузии онасемногена абепарвовека. Пациент умер после прекращения жизнеобеспечения через 52 дня после инфузии.

Иммуногенность

В клинических испытаниях онасемногена абепарвовека пациенты должны были иметь исходные титры антител к AAV9 ≤1:50, измеренные с помощью иммуноферментного анализа (ELISA). Доказательства предшествующей экспозиции AAV9 имелись редко. Безопасность и эффективность онасемногена абепарвовека у пациентов с титрами антител к AAV9 выше 1:50 не оценивали. Необходимо перед инфузией онасемногена абепарвовека провести тестирование на наличие антител к AAV9 на исходном уровне. Повторное тестирование может быть выполнено, если титры антител к AAV9 составляют >1:50.

После инфузии онасемногена абепарвовека у всех пациентов наблюдалось увеличение титров антител к AAV9 по сравнению с исходным уровнем. В завершенном клиническом исследовании титры антител к AAV9 достигли по крайней мере 1:102400 у каждого пациента, и титры превысили 1:819200 у большинства пациентов. Повторное введение онасемногена абепарвовека в присутствии высоких титров антител к AAV9 не было оценено.

Взаимодействие

По возможности следует скорректировать график вакцинации пациента с учетом сопутствующего введения кортикостероидов до и после инфузии онасемногена абепарвовека. Некоторые вакцины, такие как комбинированная вакцина против кори, краснухи и паротита и вакцина против ветряной оспы, противопоказаны пациентам, получающим в значительной степени иммуносупрессивные дозы стероидов (т.е. ≥2 нед ежедневного приема 20 мг или 2 мг/кг преднизона или его эквивалента). Сезонная профилактика против RSV не исключается.

Передозировка

Информация не предоставлена.

Способ применения и дозы

В/в. Только для однократной в/в инфузии.

Меры предосторожности

Острое серьезное поражение печени и повышение уровня аминотрансфераз

При применении онасемногена абепарвовека может возникнуть острое серьезное повреждение печени. До инфузии онасемногена абепарвовека у пациента с  ранней манифестацией СМА были повышены уровни АСТ и АЛТ неустановленной этиологии (ГГТ, общий билирубин и ПВ были в пределах нормы). Пациент проходил лечение по программе расширенного доступа в США. Пациент получал кортикостероиды, эквивалентно пероральному преднизолону, в дозе 1 мг/кг/сут в течение примерно 30 дней с последующим 14-дневным снижением дозы. Примерно через 7 нед после применения онасемногена абепарвовека у пациента появилась желтуха. Лабораторные тесты соответствовали острому серьезному поражению печени с уровнем AСT приблизительно 80×ВГН и уровнем AЛT приблизительно 45×ВГН, общим билирубином приблизительно 4×ВГН и ПВ в плазме приблизительно 4×ВГН. Биопсия печени показала острую массивную дегенерацию гепатоцитов и массивный смешанный воспалительный инфильтрат (в основном CD8-положительные Т-лимфоциты). Состояние пациента восстановилось до исходного после лечения кортикостероидами.

Применение онасемногена абепарвовека может привести к повышению уровня трансаминаз. У двух (2/44) пациентов в клинических исследованиях после инфузии онасемногена абепарвовека уровень АСТ и АЛТ увеличился до 48×ВГН. Этих пациентов, у которых в других отношениях все было бессимптомным с нормальным уровнем общего билирубина, лечили системными кортикостероидами, и патологии разрешались без клинических последствий.

Перед инфузией онасемногена абепарвовека необходимо оценить функцию печени с помощью клинического обследования и лабораторных исследований (аминотрансферазы печени (АСТ и АЛТ), уровень общего билирубина и ПВ). Следует продолжать мониторинг функции печени в течение как минимум 3 мес после инфузии (еженедельно в течение первого месяца, а затем каждые две недели в течение второго и третьего месяцев, пока результаты не достигнут нормальных показателей).

Тромбоцитопения

Преходящее снижение количества тромбоцитов, в некоторых случаях соответствовавшее критериям тромбоцитопении, наблюдалось в разные моменты времени после инфузии онасемногена абепарвовека. Необходим мониторинг количества тромбоцитов перед инфузией и регулярно после нее (еженедельно в течение первого месяца; каждые две недели в течение второго и третьего месяцев, пока количество тромбоцитов не вернется к исходному уровню).

Повышение тропонина-I

В клинических испытаниях после инфузии онасемногена абепарвовека наблюдалось временное повышение уровня сердечного тропонина-I (до 0,176 мкг/л). Клиническая важность этих результатов неизвестна. Однако сердечная токсичность наблюдалась в исследованиях на животных (см. Фармакология и/или токсикология у животных). Необходим мониторинг тропонина-I перед инфузией онасемногена абепарвовека и на регулярной основе в течение не менее 3 мес после этого (еженедельно в течение первого месяца, а затем ежемесячно в течение второго и третьего месяцев, пока уровень тропонина-I не вернется к исходному уровню).

Применение в педиатрии

Применение онасемногена абепарвовека у недоношенных новорожденных до достижения ими возраста, соответствующего гестационному возрасту доношенного ребенка, не рекомендуется, поскольку сопутствующее лечение кортикостероидами может отрицательно повлиять на развитие нервной системы. Следует отложить инфузию до достижения соответствующего гестационному возраста.

Нет информации о том, следует ли ограничивать грудное вскармливание женщинам, которые могут быть серопозитивными на антитела к AAV9.

Безопасность онасемногена абепарвовека изучали у педиатрических пациентов, получавших инфузию в возрасте от 0,3 до 7,9 мес (диапазон массы тела от 3 до 8,4 кг) (см. «Побочные действия»).

Эффективность онасемногена абепарвовека изучали у педиатрических пациентов, которые получали инфузию в возрасте от 0,5 до 7,9 мес (диапазон массы тела от 3,6 до 8,4 кг) (см. Клинические исследования).

Нарушение функции печени

У одного пациента, получившего инфузию онасемногена абепарвовека, развилось острое серьезное поражение печени, у этого пациента были повышенные уровни аминотрансфераз до инфузии. В клинических испытаниях у пациентов после инфузии онасемногена абепарвовека наблюдалось повышение уровня аминотрансфераз (см. «Меры предосторожности»).  

Отзывы

События

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь на использование файлов cookie. Подробнее